Uveíte associada à Artrite Idiopática Juvenil

Pontos-chave sobre esta doença

• A artrite idiopática juvenil (AIJ) é uma artrite crônica que afeta crianças com menos de 16 anos, e a uveíte é a complicação ocular mais importante.
• Frequentemente assintomática no início, sendo descrita como “uveíte branca”.
• Representa 41-47% de todas as uveítes pediátricas, e o atraso no diagnóstico leva a comprometimento visual grave. ¹⁾
• A maior incidência ocorre na AIJ oligoarticular (cerca de 20%), com maior risco em pacientes FAN-positivos, de início precoce e com curta duração da doença. ³⁾
• O estudo SYCAMORE (Ramanan 2017) demonstrou que a combinação de adalimumabe + MTX reduziu a taxa de falha terapêutica para 27% vs 60%. ⁶⁾
• O rastreamento permite o diagnóstico precoce, e o prognóstico visual melhorou com a introdução dos inibidores monoclonais do TNF. ²⁾
• Complicações oculares (degeneração corneana em faixa, sinéquias posteriores, catarata, glaucoma) podem ocorrer em mais de 67% dos casos, e o tratamento adequado com acompanhamento regular é a chave para preservar a visão.

1. O que é uveíte associada à artrite idiopática juvenil

A artrite idiopática juvenil (AIJ) é um termo abrangente para artrite crônica de causa desconhecida em crianças com menos de 16 anos. Anteriormente chamada de artrite reumatoide juvenil. De acordo com os critérios da ILAR, é classificada em 7 subtipos (sistêmico, oligoarticular, poliarticular FR-negativo, poliarticular FR-positivo, psoriásico, relacionado à entesite e não classificado). Destes, quatro subtipos: sistêmico, oligoarticular, poliarticular FR-negativo e poliarticular FR-positivo correspondem à antiga artrite reumatoide juvenil (ARJ) e representam 94% dos casos de AIJ.

A uveíte crônica é a complicação ocular mais importante da AIJ e a causa mais frequente de uveíte em crianças. Representa 41-47% de todas as uveítes pediátricas. ¹⁾ A uveíte geralmente surge após o início da artrite, mas em 3-7% dos casos ocorre antes. O tempo mediano até o início é de 5,5 meses, e frequentemente ocorre dentro de 5-7 anos após o início da artrite, especialmente 82-90% nos primeiros 4 anos. ³⁾

A taxa de incidência de uveíte varia amplamente de acordo com o subtipo de AIJ.

Subtipo de AIJ	Taxa de incidência de uveíte	Risco
Oligoartrite persistente	41-46%	Alto
Poliartrite FR-negativo	5-23%	Médio a alto
Artrite psoriásica	10-36%	Médio
Artrite relacionada a entesite	7-25%	Médio
Tipo sistêmico	0%	Baixo

³⁾

Cerca de 20% no tipo oligoarticular e cerca de 5% no tipo poliarticular, e não ocorre no tipo sistêmico. Na coorte nórdica, confirmou-se que a uveíte ocorre em 10-22% de todos os pacientes com AIJ. ³⁾

Q Por que a uveíte associada à artrite idiopática juvenil é facilmente negligenciada?

A

Nos estágios iniciais, quase não há sintomas subjetivos como vermelhidão, dor ou fotofobia, e progride silenciosamente, sendo descrita como “uveíte branca”. Especialmente em crianças pequenas, as queixas subjetivas são raras e o exame pode ser difícil. É muito difícil de detectar sem triagem regular com lâmpada de fenda.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Achados oculares da uveíte associada à artrite idiopática juvenil. Mostra sinéquias posteriores, precipitados ceráticos e edema macular no olho direito.

Mahendradas P, et al. Reactivation of juvenile idiopathic arthritis associated uveitis with posterior segment manifestations following anti-SARS-CoV-2 vaccination. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2022. Figure 1. PMCID: PMC9043884. License: CC BY.

A foto do segmento anterior mostra pupila irregular devido a sinéquias posteriores e precipitados ceráticos. A foto de fundo e a OCT mostram opacidade e edema macular cistóide no olho direito, representando os achados clínicos da uveíte associada à artrite idiopática juvenil.

Sintomas subjetivos

A maior característica da uveíte associada à AIJ é a ausência de sintomas no estágio inicial.

• Assintomático (grande maioria): Frequentemente sem vermelhidão, dor ocular ou fotofobia. Isso leva a um atraso prolongado no diagnóstico.
• Visão turva e diminuição da acuidade visual: Frequentemente notado apenas quando a inflamação progride e ocorrem complicações (catarata, edema macular).
• Postura anormal da cabeça e diminuição da concentração: Pode aparecer como sintomas peculiares em crianças pequenas.
• Exceção: Em meninos HLA-B27 positivos, manifesta-se como uveíte anterior aguda recorrente com vermelhidão, dor e fotofobia.

Perigo da ausência de sintomas

A inflamação intraocular pode persistir por meses a anos sem sintomas. Durante esse período, complicações irreversíveis como degeneração corneana em faixa e catarata podem se formar. Consultas oftalmológicas regulares são essenciais mesmo na ausência de sintomas.

Achados Clínicos e Complicações

97,8% das uveítes associadas à AIJ assumem a forma de uveíte anterior (iridociclite), sendo típica a apresentação bilateral e não granulomatosa. ²⁾ Na consulta oftalmológica, já é comum a presença de muitas complicações.

Degeneração Corneana em Faixa

Frequência de Ocorrência: cerca de 32% dos casos

Deposição de cálcio na região central da córnea devido à inflamação crônica. Causa deficiência visual. Tratada com quelação por EDTA ou laser excimer.

Sinéquia Posterior

Frequência de Ocorrência: cerca de 28% dos casos

Aderência entre a íris e o cristalino. Frequentemente já presente no momento da descoberta, causando bloqueio pupilar. A prevenção com midriáticos é importante.

Catarata Complicada

Incidência Acumulada: 0,05/olho-ano

Ocorre devido à inflamação crônica e uso de esteroides (cerca de 22%). Necessita de cirurgia de catarata sob controle da inflamação ativa.

Glaucoma Secundário

Incidência Acumulada: 0,03/olho-ano

Presente em 15% dos casos. Mais frequente na uveíte associada à AIJ do que na uveíte idiopática. Principal fator de mau prognóstico visual. ²⁾

Além disso, foram relatadas células inflamatórias no vítreo anterior, edema macular cistóide (3%), hipotonia (9%), neurite óptica e vasculite retiniana. Em um grande estudo de coorte, foi relatado que um terço dos pacientes já apresentava deficiência visual na primeira consulta. As complicações de degeneração corneana em faixa, catarata secundária e glaucoma foram relatadas em cerca de 67% dos casos acumulativamente.

Q Meu filho não sente dor, mas me disseram que ele tem uveíte, posso deixar sem tratamento?

A

Deixar sem tratamento pode levar à perda de visão. A uveíte associada à AIJ é a doença representativa da “uveíte indolor” (White uveitis), onde a inflamação continua sem sintomas e progride para degeneração corneana em faixa, catarata e glaucoma. Mesmo sem sintomas, continuar as consultas oftalmológicas regulares é a única maneira de proteger a visão.

3. Causas e Fatores de Risco

A uveíte associada à AIJ é uma doença inflamatória crônica de mecanismo autoimune, envolvendo interações entre fatores ambientais e múltiplos genes. A produção excessiva de citocinas inflamatórias (IL-1, IL-6, TNF-α) desempenha um papel central na patogênese. Na membrana sinovial articular, forma-se tecido de granulação chamado pannus, e na úvea, uma cascata inflamatória semelhante é continuamente ativada.

Fatores de risco para desenvolvimento de uveíte (Diretriz Nórdica 2023) ³⁾:

• Início precoce: Risco especialmente alto quando o início da AIJ ocorre antes dos 6 anos.
• Anticorpo antinuclear (ANA) positivo: Cerca de 80% dos casos de uveíte associada são positivos. O risco aumenta para até 45%.
• Subtipos específicos: Oligoartrite persistente, poliartrite RF-negativa, artrite psoriásica.
• Curta duração da doença: 82-90% ocorrem nos primeiros 4 anos do início.
• Predisposição genética relacionada a HLA-DR5, HLA-DR11.

Fatores protetores (reduzem significativamente o risco de uveíte) ³⁾:

• Metotrexato (MTX): Razão de risco (HR) 0,14-0,63.
• Inibidores de TNF monoclonais (adalimumabe): HR 0,09 (isolado ou combinado com MTX).
• Etanercepte (inibidor do receptor de TNF) não tem efeito protetor: Não é eficaz devido ao mecanismo diferente dos anticorpos monoclonais anti-TNF.

Para pais que têm filhos

Crianças diagnosticadas com artrite idiopática juvenil devem visitar o oftalmologista regularmente, mesmo sem sintomas oculares. Os intervalos de triagem são definidos individualmente com base nos fatores de risco (subtipo de AIJ, anticorpo antinuclear, idade de início, medicamentos). A continuação adequada do tratamento com metotrexato ou inibidores de TNF monoclonais também ajuda a prevenir a uveíte.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

O diagnóstico de uveíte em pacientes com AIJ é frequentemente realizado durante exames de triagem. A detecção em estágio assintomático está diretamente ligada à melhora do prognóstico visual.

Exames Oftalmológicos

• Exame com lâmpada de fenda: Avaliar inflamação da câmara anterior, precipitados corneanos posteriores e sinéquias posteriores.
• Medição da pressão intraocular: Verificar hipertensão ou hipotensão ocular.
• Teste de acuidade visual: Realizado por método adequado à idade. Em crianças pequenas, pode ser necessário exame sob anestesia.
• Exame de fundo de olho com dilatação pupilar: Avaliar edema macular e alterações do nervo óptico.
• OCT (Tomografia de Coerência Óptica): Detectar edema macular cístico.

Exames Sorológicos

• Anticorpo antinuclear (ANA): Positivo (≥1:40) aumenta significativamente o risco de uveíte. No subtipo oligoarticular, a taxa de positividade do ANA é alta, e cerca de 80% dos casos de uveíte associada são positivos.
• Fator reumatoide (FR): Útil para estratificação de risco no subtipo poliarticular FR-negativo. No subtipo oligoarticular, a taxa de positividade é baixa.
• HLA-B27: Frequentemente positivo na artrite relacionada à entesite, e associado à uveíte anterior aguda recorrente.
• VHS e PCR: Aumentam no subtipo sistêmico, mas geralmente normais no subtipo oligoarticular.

Intervalos de Triagem (por Risco)

A estratificação de risco combina subtipos de AIJ, ANA positivo, idade de início e duração da doença. ^{3, 4)}

Estrato de Risco	Critérios Principais	Frequência de Rastreio
Alto Risco	Oligoartrite + ANA positivo + início ≤6 anos + duração da doença <4 anos	A cada 3 meses
Risco Moderado	Atende a alguns dos critérios acima	A cada 6 meses
Baixo Risco	Tipo sistêmico, poliartrite FR positivo, ERA, início >6 anos	A cada 12 meses (apenas por 2 anos)

• A frequência de rastreio pode ser reduzida durante o uso de MTX ou inibidores de TNF monoclonais. ³⁾
• Após os 16 anos, faz-se a transição para automonitoramento, mas na coorte nórdica, 12 de 434 casos foram relatados com início aos 23 anos. ³⁾

Diagnóstico Diferencial

As doenças que cursam com artrite e uveíte incluem: espondilite anquilosante, síndrome de Reiter, artrite psoriásica, sarcoidose, doença inflamatória intestinal, sarcoidose juvenil (EOS), síndrome de Blau, síndrome TINU.

Q Com que frequência preciso consultar o oftalmologista?

A

A frequência varia conforme o risco. Em alto risco (oligoarticular, ANA positivo, início <6 anos, duração da doença <4 anos) recomenda-se triagem a cada 3 meses. ^{3, 4)} Risco moderado a cada 6 meses, baixo risco (tipo sistêmico, poliartrite FR positivo) a cada 12 meses por 2 anos. É importante coordenar com o reumatologista pediátrico e oftalmologista para definir intervalos individualizados.

5. Tratamento Padrão

O manejo da uveíte associada à AIJ geralmente requer colaboração entre reumatologista pediátrico e oftalmologista. O controle da inflamação a longo prazo é fundamental para prevenir complicações e proteger a visão. As diretrizes de tratamento da uveíte recomendam iniciar com terapia tópica e, em casos refratários, introduzir gradualmente terapia imunomoduladora e agentes biológicos. ⁸⁾

Terapia Tópica Ocular (Primeira Etapa)

• Colírio de betametasona (Rinderon) 0,1%: 4-6 vezes ao dia (fase ativa). Usado para controle agudo da inflamação.
• Colírio de dexametasona: Efeito equivalente.
• Colírio midriático (Mydrin P): 1-3 vezes ao dia. Para prevenir sinéquias posteriores e manejo da pupila. Durante períodos de inflamação controlada, pode-se manter apenas com colírio midriático.

Atenção ao uso prolongado de corticoides tópicos

O risco de catarata é considerado baixo com uso inferior a 3 vezes ao dia, mas o aumento da pressão intraocular e a catarata são efeitos colaterais comuns dos corticoides tópicos. A monitorização regular da pressão ocular e do cristalino é essencial durante o uso contínuo.

Terapia Imunomoduladora Sistêmica

Medicamento	Dose e Via de Administração	Classificação
Metotrexato (MTX)	10-15 mg/m²/semana (subcutâneo ou oral)	Primeira escolha. Risco de uveíte HR 0,14-0,63
Adalimumabe	Peso <30 kg: 20 mg/2 semanas, ≥30 kg: 40 mg/2 semanas (subcutâneo)	Segunda escolha para casos refratários ao MTX. Eficácia estabelecida no estudo SYCAMORE
Infliximabe	5 mg/kg, semanas 0/2/6, depois a cada 8 semanas (infusão)	Opção para casos refratários
Tocilizumabe (inibidor de IL-6)	Aprovado para artrite na AIJ	Evidências para uveíte ainda em acumulação
Etanercepte	—	Ineficaz para uveíte (por ser inibidor do receptor de TNF)

Metotrexato (MTX) é a primeira escolha para terapia imunomoduladora na uveíte associada à artrite idiopática juvenil. ⁵⁾ O efeito leva de 4 a 12 semanas para aparecer. Em 27–48% dos casos, o MTX isolado não controla adequadamente a inflamação, e 20% apresentam efeitos colaterais (vômitos, disfunção hepática). ²⁾

Adalimumabe é a segunda opção para casos refratários ao MTX. O estudo SYCAMORE (Ramanan 2017) é um ECR duplo-cego que mostrou redução significativa da taxa de falha terapêutica de 60% no grupo MTX isolado para 27% no grupo MTX+adalimumabe (P<0,0001). ⁶⁾ Possui aprovação para uveíte não infecciosa em crianças. Por ser um anticorpo monoclonal anti-TNF, oferece efeito protetor contra uveíte, diferentemente do etanercepte (inibidor do receptor de TNF). ³⁾

O estudo ADJUVITE (Quartier 2018) é um ECR duplo-cego de adalimumabe para uveíte anterior crônica precoce associada à AIJ. ⁷⁾ É considerado um estudo que demonstra os benefícios da introdução precoce.

Antes de iniciar inibidores de TNF, é obrigatório realizar triagem para tuberculose, HBV e avaliação de infecções. O manejo da administração deve ser coordenado com um oftalmologista membro da Sociedade de Inflamação Ocular. ⁹⁾

Tratamento de Complicações

• Degeneração em banda da córnea: Quelação com EDTA ou ablação com laser excimer.
• Catarata complicada: Facoemulsificação + implante de lente intraocular (realizado após controle da inflamação). Em crianças pequenas, a lente intraocular pode não ser implantada, optando-se por correção com lentes de contato. Para prevenir ambliopia, realiza-se capsulotomia posterior e vitrectomia anterior no pós-operatório.
• Glaucoma secundário: Colírios inibidores da produção de humor aquoso. Em casos refratários, considerar trabeculectomia ou implante de Baerveldt.

Q É obrigatório usar adalimumabe?

A

Não necessariamente, mas há evidência forte do estudo SYCAMORE (Ramanan 2017) que mostrou redução significativa da taxa de falha terapêutica de 60% com MTX isolado para 27% com a adição de adalimumabe. ⁶⁾ A abordagem padrão atual é iniciar com MTX e considerar adalimumabe se o controle inflamatório for insuficiente. Para proteger a visão futura da criança, recomenda-se terapia agressiva quando necessário.

6. Fisiopatologia e Mecanismos Detalhados

A fisiopatologia da uveíte associada à artrite idiopática juvenil não é completamente compreendida, mas acredita-se que mecanismos imunológicos sejam os principais.

Imunidade Celular: Células T CD4+ (predominantemente Th17) infiltram o tecido uveal e produzem IL-17, IL-6 e TNF-α. A produção excessiva de citocinas inflamatórias aumenta a permeabilidade endotelial vascular, causando edema da íris e corpo ciliar e infiltração persistente de células inflamatórias. Na sinóvia articular, ocorre formação de pannus → destruição de cartilagem e osso, além de sintomas sistêmicos como febre, fadiga, anemia e distúrbios de crescimento.

Associação com Autoanticorpos: A positividade para anticorpos antinucleares (ANA) é observada em cerca de 80% dos casos de uveíte associada. A associação com HLA-DR5 (DRB1*1101) e HLA-DR11 foi relatada na forma oligoarticular. A reação de células T específicas para autoantígenos e a ativação da via clássica do complemento também estão envolvidas.

Dissociação Patológica da Artrite: A uveíte pode persistir independentemente mesmo após a remissão dos sintomas articulares. Como continua por vias inflamatórias diferentes, o monitoramento oftalmológico contínuo é necessário mesmo que a artrite esteja controlada.

Principais alterações teciduais resultantes da inflamação crônica:

• Degeneração corneana em faixa (32%): Deposição de cálcio na camada de Bowman abaixo do epitélio corneano.
• Sinéquia posterior (28%): Aderência fibrosa entre a íris e o cristalino causando bloqueio pupilar.
• Catarata secundária (22%): Tanto a inflamação quanto os esteroides causam opacidade do cristalino.
• Glaucoma secundário (15%): Obstrução do fluxo do humor aquoso devido à sinéquia posterior circunferencial, glaucoma esteroidal.
• Edema macular cistóide (3%): Complicação grave que afeta o prognóstico visual.

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7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)

Para Pacientes: Leia Obrigatoriamente

O conteúdo a seguir está atualmente em fase de pesquisa ou ensaios clínicos, e não é um tratamento padrão disponível em hospitais gerais. São informações de referência para especialistas sobre desenvolvimentos médicos futuros.

Resultados do Estudo SYCAMORE

O ensaio clínico randomizado duplo-cego de Ramanan et al. (2017) mostrou que o grupo MTX+adalimumabe reduziu a taxa de falha do tratamento para 27% contra 60% no grupo apenas com MTX (P<0,0001). ⁶⁾ Este estudo foi a base para a aprovação do adalimumabe para uveíte não infecciosa pediátrica. Critérios de interrupção do estudo foram estabelecidos e dados de acompanhamento de longo prazo foram acumulados.

Prognóstico visual na era dos agentes biológicos

Em um estudo retrospectivo da região de Bristol por Cann et al. (2018) com 166 pacientes pediátricos com uveíte não infecciosa, a taxa de uso de agentes biológicos atingiu 35%, a incidência de perda visual (logMAR>0,3) foi de 0,05 por olho-ano, e a perda visual grave (logMAR≥1,0) foi de 0,01 por olho-ano. ²⁾ Isso é melhor do que 0,10 por olho-ano antes da introdução dos agentes biológicos, demonstrando o progresso do tratamento.

Recomendações revisadas do MIWGUC 2023

As recomendações mais recentes do grupo de trabalho multinacional (MIWGUC) por Foeldvari et al. (2023) recomendam claramente a introdução precoce de adalimumabe na uveíte associada à AIJ refratária ao MTX, e não selecionar etanercepte como terapia para uveíte. ¹⁰⁾

Inibidores de JAK e novos agentes

A eficácia de inibidores de JAK como ruxolitinibe e tofacitinibe na uveíte associada à AIJ refratária foi relatada em relatos de casos e pequenas séries, mas não há evidências definitivas no momento.

Desafios da transição para a idade adulta

Na coorte nórdica, novos casos foram confirmados após a transição para a idade adulta após os 16 anos (12 de 434 casos novos aos 23 anos), sendo a coordenação contínua da infância para a idade adulta um desafio. ³⁾ Como MTX e MMF são teratogênicos, o adalimumabe é considerado uma opção relativamente segura para mulheres em idade fértil.

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8. Referências

1. Clarke SLN, Sen ES, Ramanan AV. Juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis. Pediatr Rheumatol. 2016;14:27.
2. Cann M, Ramanan AV, Crawford A, et al. Outcomes of non-infectious Paediatric uveitis in the era of biologic therapy. Pediatr Rheumatol Online J. 2018;16(1):51. doi:10.1186/s12969-018-0266-5. PMID:30081917; PMCID:PMC6080499.
3. Leinonen S. A Nordic screening guideline for juvenile idiopathic arthritis-related uveitis. Acta Ophthalmologica. 2023;101:465-468.
4. Angeles-Han ST, Ringold S, Beukelman T, et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Screening, Monitoring, and Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis-Associated Uveitis. Arthritis Care Res. 2019;71(6):703-716.
5. Heiligenhaus A, Michels H, Schumacher C, et al. Evidence-based, interdisciplinary guidelines for anti-inflammatory treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Rheumatol Int. 2012;32(5):1121-1133.
6. Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, et al. Adalimumab plus Methotrexate for Uveitis in Juvenile Idiopathic Arthritis (SYCAMORE). N Engl J Med. 2017;376(17):1637-1646.
7. Quartier P, Baptiste A, Despert V, et al. ADJUVITE: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial of adalimumab in early onset, chronic, juvenile idiopathic arthritis-associated anterior uveitis. Ann Rheum Dis. 2018;77(7):1003-1011.
8. 日本眼炎症学会. ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
9. 日本眼炎症学会 TNF阻害薬使用検討委員会. 非感染性ぶどう膜炎に対するTNF阻害薬使用指針および安全対策マニュアル（改訂第2版、2019年版）. 日眼会誌. 2019.
10. Foeldvari I, Maccora I, Petrushkin H, et al. New and updated recommendations for the treatment of JIA associated uveitis (MIWGUC). Arthritis Care Res. 2023;75(5):975-982.