A síndrome de nefrite tubulointersticial e uveíte (TINU) é uma doença inflamatória sistêmica rara que combina nefrite tubulointersticial aguda (TIN) e uveíte bilateral. Foi relatada pela primeira vez por Dobrin et al. em 1975 1). No início do século XXI, havia apenas cerca de 133 casos relatados em todo o mundo, mas o número de casos relatados aumentou para aproximadamente 600 1).
Acredita-se ser uma doença imunomediada envolvendo autoantígenos comuns ao rim e ao olho, e ocorre predominantemente em adolescentes do sexo feminino. Os sintomas renais e oculares frequentemente aparecem com diferença de tempo, caracterizando atraso no diagnóstico.
A incidência é estimada em 1-2 casos por milhão de pessoas por ano 1). A proporção da síndrome TINU entre pacientes com uveíte varia de 0,1% a 2%, e é encontrada em cerca de 5% dos casos de biópsia de TIN 2). Em crianças, é uma das principais causas de uveíte, juntamente com sarcoidose ocular e iridociclite crônica juvenil.
Epidemiologicamente, ocorre predominantemente em mulheres jovens. Em uma revisão sistemática de 2022, a idade mediana de início foi de 17 anos, e a razão feminino:masculino foi de 1,8:1 1). No entanto, relatos recentes mostram aumento no diagnóstico em adultos e idosos devido à maior conscientização diagnóstica 1)3). Um estudo na Irlanda do Norte relatou idade média de diagnóstico de 43 anos 3). Nenhuma associação com fatores étnicos, raciais ou geográficos específicos foi estabelecida.
A incidência anual é estimada em 1 a 2 casos por milhão de pessoas. Representa apenas 0,1% a 2% de todas as uveítes, e acredita-se que exista um número considerável de casos não diagnosticados que são diagnosticados como idiopáticos 1).
O mecanismo exato da síndrome TINU não foi elucidado, mas acredita-se ser uma doença autoimune envolvendo tanto a imunidade humoral quanto a celular 1)4).
No exame histológico da biópsia renal, as células infiltrantes predominantes são o subconjunto de células T auxiliares/indutoras 3). Isso sugere que a imunidade celular desempenha um papel central na patogênese.
O envolvimento da imunidade humoral também foi relatado. Tan e colaboradores detectaram anticorpos séricos anti-PCR modificada (mCRP) em alta proporção de 9 pacientes com síndrome TINU, sugerindo que a mCRP pode ser um autoantígeno alvo comum entre o tecido renal e ocular 4).
O epitélio tubular renal e o epitélio ciliar do olho possuem estrutura embriologicamente semelhante. A disfunção de enzimas comuns a ambos os tecidos ou a destruição alvo da resposta imune são hipotetizadas como o mecanismo de dano simultâneo ao rim e ao olho.
Uma forte associação com genótipos HLA específicos foi relatada. Levinson e colaboradores identificaram o haplótipo HLA-DQA1*01/DQB1*05/DRB1*01 em 13 de 18 pacientes 1). Em japoneses, associações com HLA-A2, HLA-A24, HLA-A31 e HLA-DR4 foram apontadas 4). Essas moléculas HLA de classe II estão implicadas na apresentação de autoantígenos e ativação de células T autorreativas.
A nefrite túbulo-intersticial induzida por medicamentos pode ser um gatilho para o desenvolvimento de TINU. Na revisão de Mandeville e colaboradores, aproximadamente 24% dos casos relatados tinham histórico de uso de antibióticos e 18% tinham histórico de uso de AINEs 4). Os medicamentos causadores relatados incluem:
Há evidências sugerindo associação com infecções prévias como vírus Epstein-Barr, vírus varicela-zoster e clamídia 1). Casos sugerindo associação com infecção por SARS-CoV-2 também foram relatados, com detecção da proteína spike viral em tecido renal 5). Comorbidades com doenças autoimunes como hipertireoidismo e artrite reumatoide também foram relatadas 1)4).
Cunha et al. (2026) relataram uma série de 4 casos, um com histórico de artrite reumatoide e uso de AINEs, outro precedido por gastroenterite viral. O relato demonstrou a diversidade de fatores ambientais 1).
Na síndrome TINU, surgem sintomas sistêmicos, renais e oculares. Frequentemente há um intervalo de tempo entre o aparecimento dos três, dificultando o diagnóstico.
Os sintomas sistêmicos são inespecíficos e aparecem antes ou concomitantemente à nefrite.
Reflete nefrite tubulointersticial aguda, podendo ser assintomática. Frequentemente é descoberta por anormalidades em exames como aumento da creatinina sérica, proteinúria, piúria estéril e glicosúria. Em casos graves, pode ocorrer lesão renal aguda necessitando de diálise, mas o prognóstico renal geralmente é bom.
Os sintomas oculares aparecem como uveíte anterior típica.
Cerca de 80% se apresentam como uveíte anterior não granulomatosa bilateral aguda1). A uveíte é acompanhada de células e flare na câmara anterior, 65% são bilaterais, 88% são uveítes anteriores1). Em casos recorrentes ou persistentes, podem ocorrer precipitados ceráticos (PC) gordurosos, exsudação de fibrina, sinéquias posteriores e hipópio.
Achados Típicos
Células e flare na câmara anterior: Sinais inflamatórios na câmara anterior. Geralmente de grau leve a moderado.
Precipitados ceráticos (PC): Frequentemente são PC puntiformes finos, mas alguns casos apresentam PC gordurosos.
Sinéquias posteriores: Aparecem em casos crônicos.
Achados do Segmento Posterior
Edema do disco óptico: Observado em cerca de 33% dos casos, sugerindo progressão para uveíte posterior 6).
Opacidade vítrea: Células vítreas presentes em cerca de 22% dos casos 6).
Exsudatos retinianos: Aparecem em cerca de 11% dos casos 6).
Há uma diferença temporal entre o aparecimento dos sintomas oculares e renais. Em 65% dos casos, os sintomas oculares surgem após os renais, em 21% precedem, e em 15% são simultâneos. Os sintomas oculares podem aparecer até 14 meses após o diagnóstico renal 1), e essa diferença temporal é o principal fator que dificulta o diagnóstico.
Cerca de 20% dos casos apresentam uveíte intermediária, posterior ou panuveíte. Foram relatados edema de disco óptico, opacidade vítrea, neovascularização coroidal e neurorretinite 6)7)2). Embora raro, pode levar a comprometimento visual grave, portanto, recomenda-se exame minucioso do segmento posterior.
A síndrome TINU é um diagnóstico de exclusão, e outras doenças sistêmicas que afetam rim e olho devem ser excluídas 1).
Os critérios diagnósticos de Mandeville (2001) são amplamente utilizados 4).
| Classificação | Requisitos |
|---|---|
| Caso confirmado | Biópsia renal confirma NIT + uveíte |
| Caso presumido | Achados clínicos típicos + beta-2 microglobulina urinária elevada |
Em ambos os casos, é necessário excluir outras doenças como sarcoidose, LES, síndrome de Sjögren e tuberculose 1).
Os achados laboratoriais importantes para avaliação da nefrite são os seguintes:
O diagnóstico definitivo de NIT só é possível por biópsia renal4). Os achados histológicos típicos são os seguintes:
Embora a biópsia renal seja necessária para o diagnóstico definitivo, em casos de doença renal leve, os riscos podem superar os benefícios. Um diagnóstico de “caso provável” pode ser feito se houver β2-microglobulina urinária elevada e uveíte anterior bilateral típica7). A decisão é tomada em consulta com o nefrologista.
Existem muitas doenças que apresentam sintomas renais e uveíte, sendo importante o diagnóstico diferencial.
O tratamento da síndrome TINU é realizado tanto para a inflamação ocular quanto para a renal. A colaboração entre oftalmologia e nefrologia é importante. As diretrizes de tratamento da uveíte também recomendam a colaboração com a nefrologia para o diagnóstico diferencial da síndrome TINU na uveíte infantil8).
Para uveíte anterior, o seguinte tratamento tópico é realizado:
Se a função renal não normalizar rapidamente, corticosteroides sistêmicos são administrados.
Se houver medicamentos que possam ser desencadeantes, como rifampicina ou sulfonamidas, interrompê-los.
Se os efeitos colaterais dos esteroides forem intoleráveis ou em casos refratários, considera-se o uso de imunossupressores1).
Para uveíte, o uso de inibidor de TNFα (adalimumabe) foi relatado em casos que não respondem a colírios de esteroides ou com dificuldade de redução de esteroides 1)7). Em casos graves com vasculite retiniana ou na recidiva, é necessário tratamento com esteroides orais ou imunossupressores.
As diferenças na resposta ao tratamento e prognóstico entre nefrite e inflamação ocular são características importantes no manejo desta doença.
A nefrite geralmente tem boa evolução. O tratamento com esteroides para nefrite pode ser interrompido após mediana de cerca de 8 meses 7). A função renal se recupera completamente na maioria dos casos, mas alguns casos progridem para doença renal crônica.
O tratamento da uveíte requer mediana de 18 meses, mais longo que o da nefrite 7). Até 40% dos casos recidivam e tendem a se tornar crônicos. Na recidiva, podem ocorrer complicações como reativação da inflamação da câmara anterior, sinéquia posterior, glaucoma secundário e catarata. Recomenda-se acompanhamento de longo prazo para antecipar recidivas.
No curso de longo prazo, as seguintes complicações foram relatadas.
O tratamento com esteroides para nefrite pode ser interrompido após uma mediana de cerca de 8 meses. Por outro lado, o tratamento da uveíte leva mais tempo que o da nefrite, com mediana de 18 meses7). Recomenda-se acompanhamento de longo prazo para se preparar para recidivas.
García-Fernández et al. (2023) detectaram a proteína spike do SARS-CoV-2 em biópsia renal de um caso de TINU em uma menina de 12 anos por imunofluorescência5). A proteína viral foi detectada persistentemente em duas biópsias renais realizadas 3 e 10 meses após o início dos sintomas. Foi sugerido que o tropismo renal do SARS-CoV-2 pode estar envolvido no início e agravamento da TINU.
Arita et al. (2023) relataram um caso de TINU em um menino de 12 anos no qual a coroidite latente, de difícil detecção no exame de fundo de olho de rotina, foi detectada por imagem multimodal (angiografia fluoresceínica com ICG, OCT, laser speckle flowgraphy) 6). Isso sugere a possibilidade de inflamação posterior latente na síndrome TINU, e exames de imagem detalhados são recomendados do ponto de vista da prevenção de neovascularização coroidal (CNV).
Vazquez et al. (2024) relataram uma menina de 12 anos que desenvolveu neurorretinite 21 meses após o diagnóstico de TINU, apesar do uso de metotrexato e adalimumabe 7). A acuidade visual melhorou para 20/20 após corticosteroides em altas doses e troca para infliximabe. Este caso demonstra que novas complicações oculares podem ocorrer mesmo sob imunossupressão.
A proteína quimiotática de monócitos-1 (MCP-1) apresenta níveis elevados na urina de pacientes com TIN e se correlaciona com a atividade da doença 4). Espera-se sua aplicação futura no monitoramento e avaliação de gravidade da síndrome TINU.
Zhang et al. (2025) relataram o caso de uma mulher de 74 anos com síndrome TINU e gamopatia monoclonal (MGUS) 3). A biópsia renal confirmou nefrite intersticial aguda, e foi observado depósito de cadeia leve kappa nas paredes vasculares, mas sem depósito de MIg nos glomérulos ou túbulos. A lesão renal atribuída à TINU melhorou com tratamento com glicocorticoides.
