La sindrome da nefrite tubulointerstiziale e uveite (TINU) è una rara malattia infiammatoria sistemica che associa nefrite tubulointerstiziale acuta (TIN) e uveite bilaterale. È stata riportata per la prima volta da Dobrin et al. nel 19751). All’inizio del XXI secolo erano stati segnalati solo circa 133 casi in tutto il mondo, ma da allora il numero è aumentato fino a circa 6001).
Si ritiene che sia una malattia immuno-mediata che coinvolge un autoantigene comune a rene e occhio, e colpisce prevalentemente le adolescenti. I sintomi renali e oculari spesso compaiono in tempi diversi, ritardando la diagnosi.
L’incidenza è stimata in 1-2 casi per milione di persone all’anno1). La proporzione tra i pazienti con uveite è dello 0,1-2% e circa il 5% delle biopsie renali per TIN mostra questa sindrome2). Nei bambini, è una delle principali cause di uveite, insieme alla sarcoidosi oculare e all’iridociclite cronica giovanile.
Dal punto di vista epidemiologico, colpisce prevalentemente le giovani donne. Una revisione sistematica del 2022 riporta un’età mediana di insorgenza di 17 anni e un rapporto femmine/maschi di 1,8:11). Tuttavia, recenti segnalazioni indicano un aumento delle diagnosi negli adulti e negli anziani grazie a una maggiore consapevolezza diagnostica1)3). Uno studio in Irlanda del Nord ha riportato un’età media alla diagnosi di 43 anni3). Non è stata stabilita alcuna associazione specifica con etnia, razza o fattori geografici.
L’incidenza annuale è stimata in 1-2 casi per milione di abitanti. Rappresenta solo lo 0,1-2% di tutte le uveiti, e si ritiene che esista un numero considerevole di casi non diagnosticati classificati come idiopatici1).
Il meccanismo esatto della sindrome TINU non è chiarito, ma si ritiene che sia una malattia autoimmune che coinvolge sia l’immunità umorale che quella cellulare1)4).
I reperti istologici della biopsia renale mostrano che le cellule infiltranti sono principalmente sottopopolazioni di linfociti T helper/induttori3). Ciò suggerisce che l’immunità cellulare svolge un ruolo centrale nella patogenesi.
È stato riportato anche il coinvolgimento dell’immunità umorale. Tan e colleghi hanno rilevato anticorpi sierici anti-CRP modificata (mCRP) in alta percentuale in 9 pazienti con sindrome TINU, suggerendo che mCRP potrebbe essere un autoantigene bersaglio comune al tessuto renale e oculare4).
L’epitelio tubulare renale e l’epitelio ciliare dell’occhio hanno strutture embriologicamente simili. Si ipotizza che una disfunzione enzimatica comune a entrambi i tessuti o una distruzione mirata dalla risposta immunitaria sia il meccanismo del danno simultaneo a rene e occhio.
È stata riportata una forte associazione con specifici genotipi HLA. Levinson e colleghi hanno identificato l’aplotipo HLA-DQA101/DQB105/DRB1*01 in 13 dei 18 pazienti1). Nei giapponesi sono state segnalate associazioni con HLA-A2, HLA-A24, HLA-A31 e HLA-DR44). Si ipotizza che queste molecole HLA di classe II partecipino alla presentazione di autoantigeni e attivino linfociti T autoreattivi.
La nefrite tubulointerstiziale indotta da farmaci può scatenare l’insorgenza di TINU. Nella revisione di Mandeville e colleghi, circa il 24% dei casi riportati aveva una storia di uso di antibiotici e il 18% di uso di FANS4). I farmaci riportati come causa sono i seguenti:
È stata suggerita un’associazione con infezioni pregresse come virus di Epstein-Barr, virus varicella-zoster e clamidia1). Sono stati riportati anche casi che suggeriscono un’associazione con l’infezione da SARS-CoV-2, con rilevamento della proteina spike del virus nel tessuto renale5). Sono state riportate anche comorbidità con malattie autoimmuni come ipertiroidismo e artrite reumatoide1)4).
Cunha et al. (2026) hanno riportato una serie di 4 casi, di cui uno con anamnesi di artrite reumatoide e uso di FANS, e un altro preceduto da gastroenterite virale. Questo rapporto illustrava la diversità dei fattori ambientali1).
Nella sindrome TINU compaiono sintomi sistemici, renali e oculari. I tempi di comparsa dei tre sono spesso diversi, rendendo difficile la diagnosi.
I sintomi sistemici sono aspecifici e compaiono prima o contemporaneamente alla nefrite.
Riflettendo una nefrite tubulointerstiziale acuta, il decorso può essere asintomatico. Spesso viene scoperta attraverso anomalie di laboratorio come aumento della creatinina sierica, proteinuria, piuria sterile e glicosuria. Nei casi gravi può verificarsi insufficienza renale acuta che richiede dialisi, ma la prognosi renale è generalmente buona.
I sintomi oculari si presentano come una tipica uveite anteriore.
Circa l’80% dei casi si presenta come uveite anteriore non granulomatosa bilaterale ad esordio acuto1). L’uveite è accompagnata da cellule e flare nella camera anteriore; il 65% è bilaterale, l’88% è uveite anteriore1). Nei casi ricorrenti o persistenti, si possono osservare precipitati cheratici (KP) grassi, depositi di fibrina, sinechie posteriori dell’iride e ipopion.
Reperti tipici
Cellule e flare nella camera anteriore: Segni infiammatori nella camera anteriore. Il grado è spesso lieve o moderato.
Precipitati cheratici (KP): Spesso KP fini e punteggiati, ma in alcuni casi si presentano KP grassi.
Sinechie posteriori dell’iride: Compaiono nei casi cronici.
Reperti del segmento posteriore
Edema della papilla ottica: osservato in circa il 33% dei casi, suggerisce una progressione verso un’uveite posteriore6).
Opacità vitreali: circa il 22% dei casi presenta cellule nel vitreo6).
Essudati retinici: compaiono in circa l’11% dei casi6).
Esiste uno sfasamento temporale tra la comparsa dei sintomi oculari e renali. Nel 65% dei casi i sintomi oculari compaiono dopo quelli renali, nel 21% li precedono e nel 15% sono simultanei. I sintomi oculari possono manifestarsi fino a 14 mesi dopo la diagnosi renale1); questo sfasamento è il principale fattore che rende difficile la diagnosi.
Circa il 20% dei casi presenta uveite intermedia, posteriore o panuveite. Sono stati riportati casi di edema della papilla ottica, opacità vitreali, neovascolarizzazione coroidale e neurite retinica6)7)2). Sebbene rari, possono portare a gravi deficit visivi, pertanto si raccomanda un esame approfondito del segmento posteriore.
La sindrome TINU è una diagnosi di esclusione; è necessario escludere altre malattie sistemiche che colpiscono sia il rene che l’occhio1).
I criteri diagnostici di Mandeville et al. (2001) sono ampiamente utilizzati4).
| Classificazione | Requisiti |
|---|---|
| Caso confermato | Biopsia renale che mostra NIT + uveite |
| Caso probabile | Reperti clinici tipici + beta-2 microglobulina urinaria elevata |
In entrambi i casi, è essenziale escludere altre malattie come sarcoidosi, LES, sindrome di Sjögren e tubercolosi 1).
Gli esami importanti per la valutazione della nefrite sono i seguenti:
La diagnosi definitiva di TIN è possibile solo mediante biopsia renale4). I reperti istologici tipici sono:
La biopsia renale è necessaria per una diagnosi definitiva, ma in caso di malattia renale lieve i rischi possono superare i benefici. In presenza di β2-microglobulina urinaria elevata e tipica uveite anteriore bilaterale, si può diagnosticare un caso ‘probabile’7). La decisione viene presa in consultazione con un nefrologo.
Molte malattie presentano sia sintomi renali che uveite, pertanto la diagnosi differenziale è importante.
Il trattamento della sindrome TINU è rivolto sia all’infiammazione oculare che renale. La collaborazione tra oculistica e nefrologia è fondamentale. Le linee guida per la gestione dell’uveite raccomandano anche la collaborazione con la nefrologia per la diagnosi differenziale dell’uveite pediatrica nella sindrome TINU8).
Per l’uveite anteriore vengono eseguiti i seguenti trattamenti locali:
Se la funzione renale non si normalizza rapidamente, si somministrano corticosteroidi sistemici.
Se sono presenti farmaci scatenanti come rifampicina o sulfamidici, questi devono essere sospesi.
In caso di effetti collaterali intollerabili o resistenza al trattamento, si prendono in considerazione farmaci immunosoppressori1).
Per l’uveite, in caso di mancata risposta ai colliri steroidei o di difficoltà a ridurre la dose di steroidi, è stato riportato anche l’uso di inibitori del TNFα (adalimumab)1)7). In caso di gravità con vasculite retinica o recidiva, è necessaria una terapia steroidea orale o farmaci immunosoppressori.
Il fatto che la risposta al trattamento e la prognosi differiscano tra nefrite e infiammazione oculare è una caratteristica importante nella gestione di questa malattia.
La nefrite generalmente ha un decorso favorevole. Il trattamento steroideo per la nefrite può essere sospeso dopo una durata mediana di circa 8 mesi7). Nella maggior parte dei casi la funzione renale si ripristina completamente, ma in alcuni casi è stata riportata una progressione verso un danno renale cronico.
Il trattamento dell’uveite richiede una durata mediana di 18 mesi, più lunga di quella della nefrite7). Fino al 40% dei casi presenta recidive e tende a cronicizzare. In caso di recidiva, possono verificarsi complicanze come riaccensione dell’infiammazione della camera anteriore, sinechie posteriori dell’iride, glaucoma secondario e cataratta. Si raccomanda un follow-up a lungo termine in previsione di una recidiva.
Nel lungo termine sono state riportate le seguenti complicanze.
La terapia steroidea per la nefrite può essere sospesa in media dopo circa 8 mesi. D’altra parte, il trattamento dell’uveite richiede una durata media di 18 mesi, più lunga rispetto alla nefrite7). Si raccomanda un follow-up a lungo termine per prepararsi alle recidive.
García-Fernández et al. (2023) hanno rilevato la proteina spike di SARS-CoV-2 mediante immunofluorescenza nel tessuto di biopsia renale di un caso di TINU in una bambina di 12 anni5). La proteina virale è stata rilevata in modo persistente in due biopsie renali eseguite a 3 e 10 mesi dall’insorgenza dei sintomi. È stato suggerito che il tropismo renale di SARS-CoV-2 potrebbe essere coinvolto nello sviluppo e nell’aggravamento del TINU.
Arita et al. (2023) hanno rilevato una coroidite occulta difficile da identificare con l’esame del fondo oculare convenzionale in un ragazzo di 12 anni con TINU, utilizzando l’imaging multimodale (angiografia con fluoresceina ICG, OCT, laser speckle flowgraphy)6). Ciò suggerisce che nel sindrome TINU possa esistere un’infiammazione occulta del segmento posteriore, e si raccomanda un esame di imaging dettagliato per prevenire la neovascolarizzazione coroidale (CNV).
Vazquez et al. (2024) hanno riportato il caso di una bambina di 12 anni che ha sviluppato neurite ottica 21 mesi dopo la diagnosi di TINU, nonostante il trattamento con metotrexato e adalimumab7). La vista è tornata a 20/20 dopo steroidi ad alto dosaggio e passaggio a infliximab. Questo caso dimostra che nuove complicanze oculari possono verificarsi anche sotto immunosoppressione.
La proteina chemiotattica dei monociti 1 (MCP-1) è elevata nelle urine dei pazienti con TIN e correla con l’attività di malattia4). In futuro, potrebbe essere utilizzata per il monitoraggio e la valutazione della gravità del sindrome TINU.
Zhang et al. (2025) hanno riportato un caso di coesistenza di sindrome TINU e gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS) in una donna di 74 anni3). La biopsia renale ha confermato una nefrite interstiziale acuta con depositi di catene leggere κ nelle pareti vascolari, ma senza depositi di MIg nei glomeruli o nei tubuli. Il trattamento con glucocorticoidi ha migliorato il danno renale correlato a TINU.
