متلازمة التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي والتهاب القزحية (TINU) هي مرض التهابي جهازي نادر يجمع بين التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي الحاد (TIN) والتهاب القزحية ثنائي العينين. تم الإبلاغ عنها لأول مرة من قبل دوبرين وآخرين في عام 1975 1). في بداية القرن الحادي والعشرين، كان هناك حوالي 133 حالة فقط في جميع أنحاء العالم، لكن عدد الحالات المبلغ عنها زاد منذ ذلك الحين ليصل إلى حوالي 600 حالة 1).
يُعتقد أنه مرض مناعي بوساطة يشتمل على مستضدات ذاتية مشتركة بين الكلى والعين، ويحدث بشكل شائع لدى المراهقات. غالبًا ما تظهر الأعراض الكلوية والعينية بفارق زمني، مما يؤدي إلى تأخر التشخيص.
يقدر معدل الإصابة بـ 1-2 حالة لكل مليون شخص سنويًا 1). تتراوح نسبة متلازمة TINU بين مرضى التهاب القزحية من 0.1% إلى 2%، وتوجد في حوالي 5% من حالات خزعة TIN 2). عند الأطفال، هي أحد الأسباب الرئيسية لالتهاب القزحية إلى جانب الساركويد العيني والتهاب القزحية والجسم الهدبي المزمن اليافع.
وبائيًا، تحدث بشكل شائع لدى الشابات. في مراجعة منهجية عام 2022، كان متوسط عمر البداية 17 عامًا، ونسبة الإناث إلى الذكور 1.8:1 1). ومع ذلك، تشير التقارير الحديثة إلى زيادة في التشخيص لدى البالغين وكبار السن بسبب زيادة الوعي التشخيصي 1)3). أفادت دراسة في أيرلندا الشمالية أن متوسط عمر التشخيص كان 43 عامًا 3). لم يتم إثبات وجود ارتباط بعوامل عرقية أو جغرافية محددة.
يقدر معدل الإصابة السنوي بحالة إلى حالتين لكل مليون شخص. لا تشكل سوى 0.1% إلى 2% من جميع حالات التهاب العنبية، ويُعتقد أن هناك عددًا كبيرًا من الحالات غير المشخصة التي تُشخص على أنها مجهولة السبب 1).
لم يتم توضيح الآلية الدقيقة لمتلازمة TINU، ولكن يُعتقد أنها مرض مناعي ذاتي يشمل كلاً من المناعة الخلطية والخلوية 1)4).
في الفحص النسيجي لخزعة الكلى، تكون الخلايا المتسللة السائدة هي الخلايا التائية المساعدة/المحفزة 3). يشير هذا إلى أن المناعة الخلوية تلعب دورًا مركزيًا في المرض.
كما تم الإبلاغ عن مشاركة المناعة الخلطية. اكتشف Tan وزملاؤه أجسامًا مضادة لمصل CRP المعدل (mCRP) بنسبة عالية في 9 مرضى بمتلازمة TINU، مما يشير إلى أن mCRP قد يكون مستضدًا ذاتيًا مستهدفًا مشتركًا بين أنسجة الكلى والعين 4).
الظهارة الأنبوبية الكلوية والظهارة الهدبية للعين لهما بنية مماثلة من الناحية التطورية. يُفترض أن الخلل الوظيفي للإنزيمات المشتركة بين النسيجين أو التدمير المستهدف للاستجابة المناعية هو الآلية الكامنة وراء الضرر المتزامن للكلى والعين.
تم الإبلاغ عن ارتباط قوي بأنماط جينية محددة لـ HLA. حدد Levinson وزملاؤه النمط الفرداني HLA-DQA1*01/DQB1*05/DRB1*01 في 13 من 18 مريضًا 1). في اليابانيين، تم الإشارة إلى الارتباط بـ HLA-A2 وHLA-A24 وHLA-A31 وHLA-DR4 4). يُفترض أن جزيئات HLA class II هذه تشارك في تقديم المستضدات الذاتية وتنشيط الخلايا التائية ذاتية التفاعل.
قد يكون التهاب الكلية الخلالي الأنبوبي الناجم عن الأدوية محفزًا لتطور TINU. في مراجعة Mandeville وزملائه، كان لدى حوالي 24% من الحالات المبلغ عنها تاريخ استخدام مضادات حيوية، و18% تاريخ استخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية 4). الأدوية المسببة المبلغ عنها تشمل ما يلي:
هناك أدلة تشير إلى ارتباط بعدوى سابقة مثل فيروس إبشتاين-بار، وفيروس الحماق النطاقي، والمتدثرة 1). كما تم الإبلاغ عن حالات تشير إلى ارتباط بعدوى SARS-CoV-2، حيث تم اكتشاف بروتين سبايك الفيروسي في أنسجة الكلى 5). كما تم الإبلاغ عن ارتباطه بأمراض المناعة الذاتية مثل فرط نشاط الغدة الدرقية والتهاب المفاصل الروماتويدي 1)4).
نشر Cunha وآخرون (2026) سلسلة من 4 حالات، حيث كانت إحداها مرتبطة بسابقة التهاب المفاصل الروماتويدي واستخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، وأخرى سبقها التهاب معدي معوي فيروسي. أظهر التقرير تنوع العوامل البيئية 1).
في متلازمة TINU، تظهر أعراض جهازية وأعراض كلوية وأعراض عينية. غالبًا ما يكون هناك فارق زمني بين ظهور هذه الأعراض الثلاثة، مما يجعل التشخيص صعبًا.
الأعراض الجهازية غير محددة، وتظهر قبل أو بالتزامن مع التهاب الكلية.
تعكس التهاب الكلية الخلالي الأنبوبي الحاد، وقد يكون مسارها بدون أعراض. غالبًا ما يتم اكتشافها من خلال فحوصات غير طبيعية مثل ارتفاع الكرياتينين في الدم، البيلة البروتينية، البيلة القيحية العقيمة، والبيلة السكرية. في الحالات الشديدة، قد يحدث فشل كلوي حاد يتطلب غسيل الكلى، لكن بشكل عام يكون تشخيص الكلى جيدًا.
تظهر الأعراض العينية كالتهاب عنبية أمامي نموذجي.
حوالي 80% تظهر كالتهاب عنبية أمامي غير حبيبي حاد ثنائي الجانب1). يصاحب التهاب العنبية خلايا ووهج في الغرفة الأمامية، و65% تكون ثنائية الجانب، و88% هي التهاب عنبية أمامي1). في الحالات المتكررة أو المزمنة، قد تظهر ترسبات قرنية دهنية، ترسب الفيبرين، التصاقات قزحية خلفية، وتقيح في الغرفة الأمامية.
النتائج النموذجية
خلايا ووهج الغرفة الأمامية: علامات التهاب داخل الغرفة الأمامية. غالبًا ما تكون خفيفة إلى متوسطة.
الترسبات خلف القرنية (KP): غالبًا ما تكون نقطية دقيقة، ولكن قد تظهر ترسبات دهنية في بعض الحالات.
التصاقات القزحية الخلفية: تظهر في الحالات المزمنة.
نتائج الجزء الخلفي للعين
تورم القرص البصري: يُلاحظ في حوالي 33% من الحالات، ويشير إلى تطور التهاب العنبية الخلفي 6).
عتامة الجسم الزجاجي: توجد خلايا في الجسم الزجاجي في حوالي 22% من الحالات 6).
بقع نضحية في الشبكية: تظهر في حوالي 11% من الحالات 6).
هناك فارق زمني بين ظهور الأعراض العينية والكلوية. في 65% من الحالات، تظهر الأعراض العينية بعد الأعراض الكلوية، وفي 21% تسبقها، وفي 15% تظهر في نفس الوقت. قد تظهر الأعراض العينية بعد 14 شهرًا من تشخيص الكلى 1)، وهذا الفارق الزمني هو السبب الرئيسي لصعوبة التشخيص.
حوالي 20% من الحالات تظهر التهاب العنبية المتوسط أو الخلفي أو الشامل. تم الإبلاغ عن تورم القرص البصري، عتامة الجسم الزجاجي، أوعية دموية جديدة في المشيمية، والتهاب الشبكية العصبي 6)7)2). على الرغم من ندرته، إلا أنه قد يؤدي إلى ضعف بصري شديد، لذلك يُوصى بإجراء فحص شامل للجزء الخلفي للعين.
متلازمة TINU هي تشخيص بالاستبعاد، ويجب استبعاد الأمراض الجهازية الأخرى التي تصيب الكلى والعين 1).
تُستخدم معايير Mandeville التشخيصية (2001) على نطاق واسع 4).
| التصنيف | المتطلبات |
|---|---|
| حالة مؤكدة | خزعة الكلى تؤكد التهاب الكلية الخلالي الأنبوبي + التهاب القزحية |
| حالة محتملة | نتائج سريرية نموذجية + ارتفاع بيتا-2 ميكروغلوبولين في البول |
في كلتا الحالتين، من الضروري استبعاد الأمراض الأخرى مثل الساركويد والذئبة الحمامية الجهازية ومتلازمة شوغرن والسل 1).
النتائج المخبرية الهامة لتقييم التهاب الكلية هي كما يلي:
لا يمكن تأكيد تشخيص التهاب الكلية الخلالي الأنبوبي الحاد (TIN) إلا عن طريق خزعة الكلى4). النتائج النسيجية النموذجية هي كما يلي:
على الرغم من أن خزعة الكلى ضرورية للتشخيص النهائي، إلا أنه في حالات مرض الكلى الخفيف، قد تفوق المخاطر الفوائد. يمكن تشخيص “حالة محتملة” إذا كان هناك ارتفاع في β2-microglobulin البولي والتهاب القزحية الأمامي الثنائي النموذجي7). يتم اتخاذ القرار بالتشاور مع أخصائي أمراض الكلى.
هناك العديد من الأمراض التي تظهر مع أعراض كلوية والتهاب القزحية، والتشخيص التفريقي مهم.
يتم علاج متلازمة TINU لكل من التهاب العين والتهاب الكلى. التعاون بين طب العيون وطب الكلى مهم. توصي إرشادات علاج التهاب العنبية أيضًا بالتعاون مع طب الكلى لتشخيص متلازمة TINU كتشخيص تفريقي لالتهاب العنبية لدى الأطفال8).
بالنسبة لالتهاب العنبية الأمامي، يتم إجراء العلاج الموضعي التالي:
إذا لم تتحسن وظائف الكلى بسرعة، يتم إعطاء الستيرويدات القشرية بشكل جهازي.
إذا كانت هناك أدوية قد تكون محفزة مثل ريفامبيسين أو السلفوناميدات، يتم إيقافها.
إذا كانت الآثار الجانبية للستيرويدات غير مقبولة أو في حالات المقاومة للعلاج، يتم النظر في استخدام مثبطات المناعة1).
بالنسبة لالتهاب العنبية، تم الإبلاغ عن استخدام مثبطات عامل نخر الورم ألفا (أداليموماب) في الحالات التي لا تستجيب لقطرات الستيرويد أو يصعب فيها تقليل الستيرويد 1)7). في الحالات الشديدة المصحوبة بالتهاب الأوعية الدموية الشبكية أو عند الانتكاس، يكون العلاج بالستيرويد الفموي أو الأدوية المثبطة للمناعة ضروريًا.
تعد الاختلافات في الاستجابة للعلاج والتشخيص بين التهاب الكلية والتهاب العين سمة مهمة في إدارة هذا المرض.
عادة ما يكون مسار التهاب الكلية جيدًا. يمكن إيقاف العلاج بالستيرويد لالتهاب الكلية بعد متوسط حوالي 8 أشهر 7). تتعافى وظائف الكلى تمامًا في معظم الحالات، ولكن تم الإبلاغ عن تقدم بعض الحالات إلى مرض الكلى المزمن.
يستغرق علاج التهاب العنبية متوسط 18 شهرًا، وهو أطول من التهاب الكلية 7). ينتكس ما يصل إلى 40% من الحالات ويميل إلى أن يصبح مزمنًا. عند الانتكاس، قد تحدث مضاعفات مثل إعادة التهاب الغرفة الأمامية، والتصاق القزحية الخلفي، والزرق الثانوي، وإعتام عدسة العين. يوصى بالمتابعة طويلة الأمد تحسبًا للانتكاس.
على المدى الطويل، تم الإبلاغ عن المضاعفات التالية.
يمكن إيقاف العلاج بالستيرويد لالتهاب الكلية بعد حوالي 8 أشهر في المتوسط. من ناحية أخرى، يستغرق علاج التهاب القزحية والجسم الهدبي وقتًا أطول من التهاب الكلية، بمتوسط 18 شهرًا7). يُوصى بالمتابعة طويلة الأمد للاستعداد للانتكاسات.
García-Fernández وآخرون (2023) اكتشفوا بروتين سبايك SARS-CoV-2 في خزعة الكلى لحالة TINU لفتاة تبلغ من العمر 12 عامًا باستخدام التألق المناعي5). تم الكشف عن البروتين الفيروسي باستمرار في خزعتين كلويتين بعد 3 و 10 أشهر من ظهور الأعراض. تم اقتراح أن الانتحاء الكلوي لـ SARS-CoV-2 قد يشارك في ظهور وتفاقم TINU.
أبلغ Arita وآخرون (2023) عن حالة TINU لصبي يبلغ من العمر 12 عامًا، حيث تم اكتشاف التهاب المشيمية الكامن الذي يصعب اكتشافه بالفحص العيني الروتيني باستخدام التصوير متعدد الوسائط (تصوير الأوعية بالفلوريسئين الأخضر الإندوسيانين، التصوير المقطعي التوافقي البصري، تصوير تدفق الدم بالليزر) 6). يشير ذلك إلى احتمال وجود التهاب كامن في الجزء الخلفي من العين في متلازمة TINU، ويوصى بإجراء فحوصات تصويرية مفصلة من منظور الوقاية من الأوعية الدموية المشيمية الجديدة (CNV).
أبلغ Vazquez وآخرون (2024) عن فتاة تبلغ من العمر 12 عامًا أصيبت بالتهاب الشبكية العصبي بعد 21 شهرًا من تشخيص TINU، على الرغم من علاجها بالميثوتريكسيت والأداليموماب 7). تحسنت حدة البصر إلى 20/20 بعد العلاج بالستيرويدات بجرعات عالية والتحول إلى إنفليكسيماب. هذه الحالة توضح أن مضاعفات عينية جديدة يمكن أن تحدث حتى تحت العلاج المثبط للمناعة.
يظهر بروتين كيميائي جاذب للخلايا الوحيدة-1 (MCP-1) بمستويات مرتفعة في بول مرضى TIN، ويرتبط بنشاط المرض 4). من المتوقع استخدامه في مراقبة متلازمة TINU وتقييم شدتها في المستقبل.
أبلغ Zhang وآخرون (2025) عن حالة لامرأة تبلغ من العمر 74 عامًا تعاني من متلازمة TINU واعتلال غاما وحيد النسيلة (MGUS) 3). أكدت خزعة الكلى وجود التهاب كلوي خلالي حاد، ولوحظ ترسب سلسلة خفيفة كابا في جدران الأوعية الدموية، ولكن لم يكن هناك ترسب للجلوبيولين المناعي وحيد النسيلة في الكبيبات أو الأنابيب. تحسن الضرر الكلوي الناجم عن TINU بعد العلاج بالجلوكوكورتيكويد.
