Tubulointerstisyel nefrit ve üveit sendromu (TINU), akut tubulointerstisyel nefrit (TIN) ve bilateral üveitin birlikte görüldüğü nadir bir sistemik inflamatuar hastalıktır. İlk kez 1975 yılında Dobrin ve arkadaşları tarafından bildirilmiştir1). 21. yüzyılın başında dünyada sadece yaklaşık 133 vaka rapor edilmişken, daha sonra vaka sayısı artarak yaklaşık 600’e ulaşmıştır1).
Böbrek ve gözde ortak otoantijenlerin rol oynadığı immün aracılı bir hastalık olduğu düşünülmektedir ve adölesan kızlarda sık görülür. Böbrek ve göz semptomları genellikle zaman farkıyla ortaya çıkar ve tanı sıklıkla gecikir.
Yıllık insidansın milyonda 1-2 vaka olduğu tahmin edilmektedir1). Üveit hastaları içindeki oranı %0.1-2’dir ve TIN biyopsi vakalarının yaklaşık %5’inde bu sendrom görülür2). Çocuklarda, oküler sarkoidoz ve juvenil kronik iridosiklit ile birlikte üveitin başlıca nedenlerinden biridir.
Epidemiyolojik olarak genç kadınlarda sık görülür. 2022’deki sistematik bir derlemede başlangıç yaşı ortancası 17, kadın/erkek oranı 1.8:1 olarak bildirilmiştir1). Bununla birlikte, son raporlar tanısal farkındalığın artmasıyla yetişkin ve yaşlılarda da tanı konulan vakaların arttığını göstermektedir1)3). Kuzey İrlanda’da yapılan bir çalışmada ortalama tanı yaşının 43 olduğu bildirilmiştir3). Belirli bir etnik grup, ırk veya coğrafi faktörle ilişki kurulmamıştır.
Yıllık insidansın milyonda 1-2 vaka olduğu tahmin edilmektedir. Tüm üveitlerin yalnızca %0.1-2’sini oluşturur ve aslında idiyopatik olarak teşhis edilen önemli sayıda tanı konmamış vaka olduğu düşünülmektedir1).
TINU sendromunun kesin mekanizması bilinmemekle birlikte, hem hümoral hem de hücresel bağışıklığın rol oynadığı otoimmün bir hastalık olduğu düşünülmektedir1)4).
Böbrek biyopsisinin histolojik bulguları, infiltrasyon yapan hücrelerin çoğunluğunun yardımcı/indükleyici T hücre alt grubu olduğunu göstermektedir3). Bu, hücresel bağışıklığın patogenezde merkezi bir rol oynadığını düşündürmektedir.
Hümoral bağışıklığın katılımı da rapor edilmiştir. Tan ve ark., TINU sendromlu 9 hastanın yüksek bir oranında serum anti-modifiye CRP (mCRP) antikorları tespit etmiş ve mCRP’nin böbrek ve göz dokusunda ortak bir otoantijen olabileceğini göstermiştir4).
Böbrek tübül epiteli ve göz siliyer cisim epiteli embriyolojik olarak benzer yapılara sahiptir. Her iki dokuda ortak enzimlerin işlev bozukluğu veya bağışıklık yanıtının hedef tahribatı, böbrek ve gözün eş zamanlı hasarının mekanizması olarak varsayılmaktadır.
Belirli HLA genotipleriyle güçlü bir ilişki rapor edilmiştir. Levinson ve ark., 18 hastanın 13’ünde HLA-DQA1*01/DQB1*05/DRB1*01 haplotipini tanımlamıştır1). Japonlarda HLA-A2, HLA-A24, HLA-A31 ve HLA-DR4 ile ilişki belirtilmiştir4). Bu HLA sınıf II moleküllerinin otoantijen sunumunda rol oynadığı ve oto-reaktif T hücrelerini aktive ettiği düşünülmektedir.
İlaca bağlı tübülointerstisyel nefrit, TINU gelişimini tetikleyebilir. Mandeville ve ark.‘nın derlemesinde, bildirilen vakaların yaklaşık %24’ünde antibiyotik kullanımı ve %18’inde NSAID kullanımı öyküsü vardı4). Nedensel ilaçlar olarak bildirilenler şunlardır:
EB virüsü, varicella zoster virüsü, klamidya gibi öncül enfeksiyonlarla ilişkili olabileceği düşünülmektedir1). SARS-CoV-2 enfeksiyonu ile ilişkili olduğu düşünülen ve böbrek dokusunda virüsün spike proteininin saptandığı vakalar da bildirilmiştir5). Hipertiroidi ve romatoid artrit gibi otoimmün hastalıklarla birliktelik de rapor edilmiştir1)4).
Cunha ve ark. (2026) dört vakalık bir seri bildirmiş olup, bir vakada romatoid artrit öyküsü ve NSAİİ kullanımı, diğer bir vakada ise viral gastroenterit öncesinde görülmüştür. Bu rapor, çevresel faktörlerin çeşitliliğini göstermektedir1).
TINU sendromunda sistemik, renal ve oküler semptomlar ortaya çıkar. Bu üçünün ortaya çıkış zamanı genellikle farklılık gösterir ve bu durum tanıyı zorlaştırır.
Sistemik semptomlar nonspesifiktir ve nefritten önce veya onunla birlikte ortaya çıkar.
Akut tubulointerstisyel nefriti yansıtır ve asemptomatik seyredebilir. Genellikle serum kreatinin yükselmesi, proteinüri, steril piyüri ve glikozüri gibi laboratuvar anormallikleri ile saptanır. Ağır vakalarda akut böbrek hasarı gelişebilir ve diyaliz gerekebilir, ancak genel olarak böbrek prognozu iyidir.
Göz semptomları klasik ön üveit olarak ortaya çıkar.
Yaklaşık %80’i akut başlangıçlı, iki taraflı, non-granülomatöz ön üveit olarak ortaya çıkar1). Üveite ön kamara hücre ve flare eşlik eder; %65’i iki taraflı, %88’i ön üveittir1). Tekrarlayan veya kronik vakalarda yağlı keratik presipitatlar, fibrin, arka sineşi ve hipopiyon görülebilir.
Tipik bulgular
Ön kamara hücre ve flare: Ön kamarada enflamatuar bulgu. Şiddeti genellikle hafif ila orta derecededir.
Keratik presipitatlar (KP): Çoğunlukla ince noktasal KP, ancak bazen yağlı KP görülebilir.
Arka sineşi: Kronik vakalarda ortaya çıkar.
Arka segment bulguları
Optik disk ödemi: Yaklaşık %33’ünde görülür ve arka üveite ilerlemeyi düşündürür6).
Vitreus bulanıklığı: Yaklaşık %22’sinde vitreus hücreleri saptanır6).
Retinal eksüda lekeleri: Yaklaşık %11’inde ortaya çıkar6).
Göz ve böbrek semptomlarının ortaya çıkış zamanı arasında fark vardır. Olguların %65’inde göz semptomları böbrek semptomlarından sonra, %21’inde önce ve %15’inde eş zamanlı ortaya çıkar. Göz semptomları böbrek tanısından en geç 14 ay sonra ortaya çıkabilir1) ve bu zaman farkı tanıyı zorlaştıran ana faktördür.
Olguların yaklaşık %20’sinde intermediate, posterior veya panüveit görülür. Optik disk ödemi, vitreus bulanıklığı, koroidal neovaskülarizasyon ve nöroretinit bildirilmiştir6)7)2). Nadir olmakla birlikte ciddi görme kaybına yol açabileceğinden arka segmentin ayrıntılı incelenmesi önerilir.
TINU sendromu dışlama tanısıdır ve hem böbreği hem de gözü tutan diğer sistemik hastalıkların ekarte edilmesi gerekir1).
Mandeville ve arkadaşlarının tanı kriterleri (2001) yaygın olarak kullanılmaktadır4).
| Sınıflandırma | Gereklilikler |
|---|---|
| Kesin vaka | Böbrek biyopsisinde TIN doğrulanması + üveit |
| Olası vaka | Tipik klinik bulgular + idrarda yüksek beta-2 mikroglobulin |
Her iki durumda da sarkoidoz, SLE, Sjögren sendromu, tüberküloz gibi diğer hastalıkların dışlanması ön koşuldur1).
Nefrit değerlendirmesinde önemli laboratuvar bulguları şunlardır:
TIN’in kesin tanısı yalnızca böbrek biyopsisi ile mümkündür4). Tipik histolojik bulgular şunlardır:
Kesin tanı için böbrek biyopsisi gereklidir, ancak böbrek hastalığı hafifse riskler faydadan fazla olabilir. İdrarda β2-mikroglobulin yüksekliği ve tipik bilateral anterior üveit varlığında «olası vaka» olarak tanı konulabilir7). Nefroloji ile konsülte edilerek karar verilir.
Hem böbrek semptomları hem de üveit gösteren birçok hastalık vardır ve ayırıcı tanı önemlidir.
TINU sendromunun tedavisi hem göz iltihabına hem de böbrek iltihabına yöneliktir. Göz hastalıkları ve nefroloji bölümlerinin iş birliği önemlidir. Üveit tanı kılavuzunda da, TINU sendromu çocukluk çağı üveitinin ayırıcı tanısında nefroloji ile iş birliği önerilmektedir 8).
Ön üveit için aşağıdaki lokal tedaviler uygulanır:
Böbrek fonksiyonu hızla normale dönmezse, sistemik kortikosteroidler uygulanır.
Rifampisin veya sülfonamidler gibi tetikleyici olabilecek ilaçlar varsa kesilir.
Steroid yan etkileri tolere edilemezse veya tedaviye direnç varsa, immünosupresif ilaçlar düşünülür 1).
Üveit için, steroid damlalara yanıt alınamadığında veya steroid dozunun azaltılmasının zor olduğu durumlarda TNFα inhibitörlerinin (adalimumab) kullanımı da bildirilmiştir1)7). Retinal vaskülit ile birlikte şiddetli seyreden veya tekrarlayan vakalarda oral steroidler veya immünosupresif ilaçlar gerekli olur.
Nefrit ve göz inflamasyonunun tedaviye yanıt ve prognoz açısından farklılık göstermesi, bu hastalığın yönetiminde önemli bir özelliktir.
Nefrit genellikle iyi seyreder. Nefrit için steroid tedavisi ortalama 8 ay civarında kesilebilir7). Çoğu vakada böbrek fonksiyonu tamamen düzelir, ancak bazı vakalarda kronik böbrek hasarına ilerleme bildirilmiştir.
Üveit tedavisi ortalama 18 ay sürer ve nefritten daha uzun sürelidir7). Vakaların %40’a kadarında nüks görülür ve kronikleşme eğilimi vardır. Nüks sırasında ön kamara inflamasyonunun tekrarlaması, iris arka yapışıklıkları, sekonder glokom ve katarakt gibi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Nükse karşı hazırlıklı olmak için uzun süreli takip önerilir.
Uzun dönemde aşağıdaki komplikasyonlar bildirilmiştir.
Nefrit için steroid tedavisi ortalama yaklaşık 8 ayda kesilebilir. Öte yandan, üveit tedavisi ortalama 18 ay sürer ve nefritten daha uzun bir süre gerektirir 7). Nükslere karşı hazırlıklı olmak için uzun süreli takip önerilir.
García-Fernández ve ark. (2023), 12 yaşındaki bir kız çocuğundaki TINU olgusunda böbrek biyopsi dokusunda immünfloresan yöntemiyle SARS-CoV-2 spike proteinini tespit etmiştir 5). Semptom başlangıcından 3 ay ve 10 ay sonra yapılan iki böbrek biyopsisinde viral protein sürekli olarak saptanmıştır. SARS-CoV-2’nin böbrek tropizminin TINU’nun gelişimi ve alevlenmesinde rol oynayabileceği düşünülmektedir.
Arita ve ark. (2023), 12 yaşında bir erkek TINU olgusunda, normal fundus muayenesiyle tespit edilmesi zor olan gizli koroiditi multimodal görüntüleme (ICG anjiyografi, OCT, lazer speckle flowgrafi) ile saptamıştır 6). TINU sendromunda da arka segmentte gizli inflamasyon olabileceği gösterilmiş olup, koroidal neovaskülarizasyonu (CNV) önleme açısından ayrıntılı görüntüleme önerilmektedir.
Vazquez ve ark. (2024), TINU tanısından 21 ay sonra metotreksat ve adalimumab tedavisine rağmen nöroretinit gelişen 12 yaşında bir kız olgu bildirmiştir 7). Yüksek doz steroid ve infliksimaba geçişle görme 20/20’ye düzelmiştir. Bu olgu, immünosupresyon altında bile yeni oküler komplikasyonların ortaya çıkabileceğini göstermektedir.
Monosit kemotaktik protein-1 (MCP-1), TIN hastalarının idrarında yüksek seyreder ve hastalık aktivitesi ile korelasyon gösterdiği bildirilmiştir 4). Gelecekte TINU sendromunun izlenmesi ve şiddet değerlendirmesinde kullanılması beklenmektedir.
Zhang ve ark. (2025), 74 yaşında bir kadında TINU sendromu ve monoklonal gamopati (MGUS) birlikteliğini bildirmiştir 3). Böbrek biyopsisi akut interstisyel nefriti doğrulamış ve damar duvarında κ hafif zincir birikimi saptanmış, ancak glomerül veya tübüllerde MIg birikimi yoktur. Glukokortikoid tedavisi ile TINU’ya bağlı böbrek hasarı düzelmiştir.
