Cogan sendromu, sifilitik olmayan parankimal keratit ve vestibüler-işitsel semptomlarla karakterize nadir bir otoimmün hastalıktır. İlk kez 1945 yılında Massachusetts Göz ve Kulak Kliniği’nden David G. Cogan tarafından tanımlanmıştır. Bugüne kadar literatürde yalnızca birkaç yüz vaka bildirilmiştir1).
Bu hastalık en sık 20-30 yaş arası beyaz genç erişkinlerde görülmekle birlikte her yaşta ortaya çıkabilir4). Etiyolojisi bilinmemekle birlikte, üst solunum yolu enfeksiyonu, ishal, diş enfeksiyonu ve aşılama gibi enfeksiyöz tetikleyiciler bildirilmiştir.
Tekrarlayan göz iltihabı ve tedavi edilmezse sağırlığa yol açan ilerleyici işitme kaybı ile karakterizedir. Hastaların %80’inde sistemik semptomlar ve %15’inde vaskülit görülür3). Mortalite oranı %10 olup, başlıca ölüm nedeni vaskülittir. İnme, gastrointestinal kanama, kardiyak komplikasyonlar ve sistemik vaskülite bağlı ölümler bildirilmiştir1).
Vestibüler-işitsel semptomlar olarak ani bulantı, kusma, kulak çınlaması, baş dönmesi ve genellikle 1-3 ay içinde sağırlığa ilerleyen işitme kaybı ortaya çıkar.
Cogan sendromu tipik ve atipik olarak sınıflandırılır1).
| Sınıflandırma | Göz Bulguları | Vestibüler-İşitsel Semptomlar |
|---|---|---|
| Tipik | Parankimal keratit | 2 yıl içinde ortaya çıkar |
| Atipik | Çeşitli inflamatuar lezyonlar | 2 yıldan uzun aralık |
Klasik Cogan sendromu
Parankimal keratit: En sık görülen göz bulgusudur ve vakaların %77’sinde saptanır1). Periferik subepitelyal keratitten hızla ilerler.
Halkasal korneal opasite: 360 derece periferik korneal opasite, derin stromal neovaskülarizasyon ve kristal birikintileri ile birliktedir1).
İritis: Ön kamarada inflamasyon eşlik edebilir.
Subkonjonktival kanama: Klasik tipin bir özelliği olabilir.
Atipik Cogan sendromu
Sklerit ve episklerit: Parankimal keratit eşlik edebilir veya etmeyebilir.
Üveit: Ön veya arka üveit görülebilir.
Retinal vaskülit: Arka segment bulgularından biridir.
Optik sinir lezyonları: Optik disk ödemi, papillit, vaskülitik optik nöropati bildirilmiştir.
Pamuk yünü lekeleri: Optik sinir çevresinde görülebilir7).
Ön segment optik koherens tomografide (AS-OCT), korneal stromanın ön üçte ikisinde yüksek yansıtıcılık ve stromal incelme alanlarına uyan kompansatuvar fokal epitelyal kalınlaşma gözlenir. Bu bulgu, korneal ektaziden ayırt etmede yararlıdır; ektazide çıkıntı bölgesinde epitel incelirken, Cogan sendromunda epitel kompansatuvar olarak kalınlaşır2).
Tipik form, non-sifilitik parankimal keratit ve Meniere hastalığı benzeri vestibüler-işitsel semptomlarla karakterizedir ve vestibüler-işitsel semptomlar göz semptomlarından sonraki 2 yıl içinde ortaya çıkar. Atipik formda, parankimal keratit dışında inflamatuar göz lezyonları (sklerit, koroidit, üveit, retinal vaskülit vb.) görülür ve göz semptomları ile vestibüler-işitsel semptomlar arasında 2 yıldan fazla süre vardır. Atipik formda daha fazla sistemik semptom görülme eğilimi vardır.
Cogan sendromunun etiyolojisi tam olarak aydınlatılamamıştır. Kornea, iç kulak ve endotel antijenlerini hedef alan otoantikorların rol oynadığı bir otoimmün hastalık olduğu düşünülmektedir. Hastaların kornea dokusu ve kokleasında lenfosit ve plazma hücre infiltrasyonu gözlenmiştir.
Cogan peptidi, iç kulak ve korneanın duyusal epitelinde eksprese edilen CD148 ve konneksin 26 ile homoloji gösterir. Bu peptide karşı otoantikorlar bazı vakalarda tespit edilmiştir ve kornea ile iç kulağın eş zamanlı hasar görmesini açıklayabilir1).
Enfeksiyöz tetikleyiciler olarak üst solunum yolu enfeksiyonları, gastroenterit, dental enfeksiyonlar ve aşılama bildirilmiştir. Moleküler taklit (molecular mimicry) mekanizması varsayılmaktadır1). IL-6’nın hastalık başlangıcında merkezi bir rol oynayabileceği öne sürülmüştür7).
Cogan sendromu tanısını doğrulayan tek bir test yoktur. Dışlama tanısıdır ve parankimal keratit saptandığında sifiliz, herpes, klamidya, tüberküloz, kızamık, kabakulak ve Lyme hastalığı dışlanarak tanı konur.
| Ayırıcı tanılar | Ayırıcı noktalar |
|---|---|
| Sifilitik keratit | Serolojik testlerle ayırt edilir |
| Vogt-Koyanagi-Harada hastalığı | Üveit baskındır |
| Susac sendromu | Korpus kallozum lezyonları karakteristiktir |
Kesin bir test yoktur. Tanı, klinik olarak parankimal keratit ve vestibüler-işitsel semptomların birlikteliği ile, sifiliz ve herpes gibi enfeksiyöz nedenler dışlandıktan sonra konur. İnflamatuar belirteçlerin (CRP, ESR) yükselmesi hastalık aktivitesinin göstergesidir. Isı şoku proteinine karşı antikorlar hastaların %50’sinde pozitif olabilir.
Cogan sendromunun tedavisi, hastalığın şiddetine ve sistemik tutulumun derecesine bağlıdır. Göz doktoru, kulak burun boğaz uzmanı ve romatoloji uzmanından oluşan multidisipliner yönetim gereklidir4).
Birinci Basamak İlaç
Steroidler: Prednizolon 1 mg/kg/gün dozunda başlanır ve 2-4 hafta sonra azaltılır4). İşitme kaybı başlangıcından sonraki 2 hafta içinde verildiğinde %55 oranında işitme düzelmesi sağlanır, ancak 2 haftayı geçerse düzelme oranı %8’e düşer7).
Metotreksat: Nükseden vakalarda veya steroid azaltma zorluğunda kullanılır, ancak randomize çalışmalar etkinliğini desteklememiştir4).
Siklofosfamid: Otoimmün iç kulak hastalığında işitmeyi koruduğu bildirilmiştir, ancak toksisite (enfeksiyon, malignite riski) açısından dikkatli olunmalıdır4).
Biyolojik Ajanlar
İnfliksimab: Steroid ve DMARD’lara yanıtsız vakalarda önerilir. %86 oranında steroid dozunun azaltılması mümkündür4).
Tosilizumab: IL-6 reseptör antikoru. Sklerit ve sensörinöral işitme kaybında düzelme bildirilmiştir. Erken uygulama ile geri dönüşümsüz duyu organı hasarının önlenebileceği düşünülmektedir7).
Rituksimab: Şiddetli işitme kaybında etkinliği bildirilmiştir4)
Etanersept: İşitme düzeltici etkisi sınırlıdır, ancak konuşmayı ayırt etme yeteneğinde iyileşme gözlenmiştir4)
Steroid tek başına üç haftadan uzun süre kullanılmamalıdır; toksisite riski ve hastalık kontrolünü sürdürmede zorluk vardır1).
Koklear implant, şiddetli sensörinöral işitme kaybında etkilidir. Ancak Cogan sendromunda, enflamatuar iç kulak ossifikasyonu ve fibrozisi nedeniyle cerrahi zorlaşabilir. Ossifikasyon, işitme kaybı başlangıcından sonra 8 hafta içinde gelişebileceğinden, cerrahi zamanlamasında görüntüleme ile ossifikasyon değerlendirmesi ve immünosupresif ilaç kullanım durumu dikkate alınmalıdır6).
İşitme düzelmesi, tedavinin başlama zamanına güçlü şekilde bağlıdır. İşitme kaybı başlangıcından sonraki 2 hafta içinde steroid verildiğinde, %55 oranında işitme iyileşmesi sağlanır, ancak 2 haftayı aşarsa iyileşme oranı %8’e düşer7). Hastaların %43-52’sinde geri dönüşümsüz tam sağırlık gelişir4). Koklear implant, şiddetli işitme kaybı için etkili bir yöntemdir ve uzun vadede stabil konuşma algısı beklenebilir6).
Cogan sendromu otoimmün bir hastalık olarak kabul edilir, ancak detaylı patogenezi henüz aydınlatılamamıştır.
Kornea dokusu ve kokleada lenfosit ve plazma hücre infiltrasyonu doğrulanmıştır. Cogan peptidi, iç kulak ve korneanın duyu epitelinde eksprese edilen CD148 (reseptör tirozin fosfataz) ve konneksin 26 (gap junction proteini) ile homoloji gösterir. Bu peptide karşı otoantikorlar bazı vakalarda tespit edilmiştir ve kornea ile iç kulağın eş zamanlı hasar görmesi için moleküler bir temel sağlar1).
2012 revize Uluslararası Chapel Hill Konsensus Konferansı’nda Cogan sendromu, değişken damar çapı vasküliti (variable vessel vasculitis) olarak sınıflandırılmıştır7). Küçük, orta ve büyük damarların tümünü etkileyebilir. Hastaların yaklaşık %10’unda aortit gelişir ve aort kapak yetmezliği, koroner arter stenozu, ekstremite iskemisi gibi komplikasyonlara yol açar3).
Vestibüler-işitsel bozukluğun mekanizması olarak daha önce Meniere benzeri endolenfatik hidrops varsayılıyordu. Ancak son yıllarda MRI (HYDROPS yöntemi) ile, endolenfatik hidrops olmaksızın koklea ve vestibülde kontrast artışı gösteren vakalar bildirilmiştir; bu da labirentitin işitsel-vestibüler bozukluğun nedeni olabileceğini düşündürmektedir6).
IL-6, hastalığın patogenezinde merkezi bir rol oynayabilir. Cogan sendromlu hastaların serumunda IL-6 belirgin şekilde yükselmiştir ve bir IL-6 inhibitörü olan tosilizumabın etkinliği bu hipotezi desteklemektedir 7).
Cogan peptidi, kornea ve iç kulağın duyusal epitelinde ortak olarak eksprese edilen CD148 ve konneksin 26 ile homoloji gösterir; bu moleküler temeli oluşturur 1). Bu peptide karşı otoantikorlar üretildiğinde, hem kornea hem de iç kulak hedef alınır. Enfeksiyöz bir tetikleyici tarafından moleküler taklit mekanizmasının otoantikor üretimini başlattığı düşünülmektedir.
Cogan sendromu tedavisinde biyolojik ajanların rolü dikkat çekmektedir. Özellikle, bir IL-6 reseptör antikoru olan tosilizumabın erken uygulanmasının, geri dönüşümsüz duyu organı hasarını önlemede etkili olabileceği öne sürülmektedir 7).
Bir JAK inhibitörü olan tofasitinibin etkinliği de rapor edilmiştir. JAK1/JAK3’ü seçici olarak inhibe eder ve orta-büyük damar vaskülitinde doku yerleşimli hafıza T hücrelerini ve anjiyogenez yollarını baskılar 4).
İç kulak görüntülemesinde, HYDROPS yöntemiyle MRI, endolenfatik hidrops varlığını ve koklea ile vestibüler inflamasyonu doğrudan değerlendirmeyi mümkün kılmıştır. Bu, vestibüler-işitsel bozuklukların patolojik mekanizmalarının anlaşılmasını ilerletmiştir 6).
Gelecekte, IL-6 dahil inflamatuar sitokinlerin rolünün daha fazla aydınlatılması ve erken tedavi müdahalesi ile duyu organı hasarının önlenmesinin sağlanması beklenmektedir.
