Relapsing polikondrit (RP), tüm vücutta kıkırdak dokusunda tekrarlayan inflamasyonla seyreden nispeten nadir bir otoimmün hastalıktır. Trakea kıkırdağı dahil tüm kıkırdak dokularının yanı sıra göz, kardiyovasküler sistem, iç kulak gibi proteoglikan açısından zengin dokular da hedef alınır. En sık 40-50 yaşlarında görülür, cinsiyet farkı yoktur ancak kadınlarda biraz daha sık olduğu bildirilmiştir. Miyelodisplastik sendrom (MDS), sistemik vaskülit ve kollajen doku hastalıklarına eşlik edebilir.
Göz tutulumu hastaların %50-65’inde görülür ve sklerit ile episklerit en tipik bulgulardır3). Bazı olgularda göz semptomları ilk bulgu olabilir ve tanıya yol açabilir8). Relapsing polikondrit, Japonya’da 384 numaralı özel hastalık olarak belirlenmiştir.
Göz tutulumu olan olgularda Behçet hastalığı ve HLA-B27 ilişkili üveit ile ayırıcı tanı önemlidir. Özellikle hipopiyonlu şiddetli inflamasyon bulgularında, semer burun, kulak kıkırdağında hassasiyet gibi hafif sistemik semptomlar için aktif olarak sorgulama yapılmalıdır. Üveit tedavi kılavuzu (2019), bu hastalığı kollajen doku hastalığına bağlı üveit olarak sınıflandırmış ve göz taramasının önemini vurgulamıştır1).
Tüm vücutta kıkırdak dokusunda tekrarlayan inflamasyonla seyreden nadir bir otoimmün hastalıktır ve 384 numaralı özel hastalık olarak belirlenmiştir. Kulak, burun, solunum yolu ve eklem kıkırdaklarının yanı sıra göz, kardiyovasküler sistem ve iç kulak da etkilenir. En sık 40-50 yaşlarında görülür ve remisyon ve alevlenmelerle seyreder. Göz tutulumu hastaların %50-65’inde görülür ve sklerit ile episklerit en sık lezyonlardır3).
Gözle ilgili subjektif belirtiler şunlardır:
En sık görülen sistemik başlangıç belirtisi kulak kepçesinde ağrı, kızarıklık ve şekil bozukluğudur. Ayrıca burun kökünde şekil bozukluğu (semer burun), ses kısıklığı, nefes darlığı, işitme kaybı, baş dönmesi ve eklem ağrısı göz belirtilerinden önce veya onlarla birlikte ortaya çıkabilir.
Sklerit ve episklerit
Episklerit: Kızarıklık ve hafif ağrı ile seyreder. Tek veya çift taraflı olabilir.
Diffüz sklerit: Skleranın tüm çevresinde kızarıklık ve hassasiyet. Derin damarlarda belirgin genişleme.
Nodüler sklerit: Sklera üzerinde kırmızı nodüller oluşur. Hassasiyet şiddetlidir.
Nekrotizan sklerit: En şiddetli tip. Sklera incelmesi ve perforasyon riski ile birliktedir. Periferik kornea ülseri (kornea erimesi) ile ilişkilidir.
Ön Segment ve Kornea
Anterior üveit: Başlıca ön kamarada flare ve hücre infiltrasyonu ile karakterizedir. Hipopyon (irin birikimi) ile birlikte şiddetli inflamasyon görülür ve Behçet hastalığından ayırt edilmesi gerekir.
Periferik keratit ve ülser: Limbus çevresinde stromal infiltrasyon ve ülser oluşumu. Sıklıkla nekrotizan skleriti takip eder.
Kornea erimesi (periferik ülseratif keratit): Şiddetli vakalarda kornea perforasyonu riski vardır. Acil müdahale gerektirir.
Arka Segment ve Optik Sinir
Retinopati: Pamuk yünü lekeleri, retina kanamaları, retina damar tıkanıklığı ve seröz retina dekolmanı görülür.
Optik nörit: Enflamatuar veya vasküler oklüzif iskemiye bağlı olduğu düşünülmektedir.
Ekstraoküler kas felci: Orbita içine inflamasyon yayılımına bağlı çift görme oluşur.
Eksoftalmi: Orbital kıkırdak ve dokuların inflamasyonuna bağlı göz küresinin öne doğru yer değiştirmesi.
Tekrarlayan sklerit ve episklerit, tekrarlayan polikondrit dahil sistemik otoimmün hastalıkların önemli bir işaretidir. Özellikle kulak kepçesinde ağrı, kızarıklık, şekil bozukluğu veya burun şekil bozukluğu (semer burun) eşlik ediyorsa bu hastalıktan şüphelenilmeli ve hasta kulak burun boğaz ve immünoloji-alerji uzmanına yönlendirilmelidir. Semptomlar belirgin olmasa bile, öyküde kulak kepçesi ve burun kökünde hassasiyet sorgulanması tanı için ipucu olabilir. Üveit tedavi kılavuzları da sistematik taramayı önermektedir1).
Sklera ve kıkırdak dokusunda bol miktarda bulunan Tip II kollajene karşı otoantikorların hastalığın patogenezinde merkezi rol oynadığı düşünülmektedir. Hastaların yaklaşık %20-50’sinde Tip II kollajen otoantikorları pozitiftir ve romatoid artritte görülen aynı antikordan daha yüksek olduğu bildirilmiştir4). Ayrıca bazı hastalarda hava yolu kıkırdağına spesifik matrilin-1 otoantikorları da tespit edilir.
Histopatolojik olarak lenfosit, plazma hücresi, makrofaj ve nötrofil infiltrasyonu görülür. Tahrip olan kıkırdak matriksi fibröz bağ dokusu ile yer değiştirir. Sklera lezyonlarında inflamatuar hücre infiltrasyonu ve vaskülit gözlenirken, episkleritte elastik liflerde bazofilik azalma ve yırtılma karakteristiktir. Sklera, episklera ve kornea çevresi proteoglikan açısından zengin dokulardır ve kıkırdak ile benzer antijeniteye sahip oldukları için oküler lezyonların hedefi olurlar.
HLA-DR4 ile ilişki bildirilmiştir. MDS, sistemik vaskülit, romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus (SLE) gibi sistemik otoimmün hastalıklarla birlikte görülebilir.
2020 yılında tanımlanan VEXAS sendromu, X kromozomundaki UBA1 genindeki somatik mutasyon nedeniyle ortaya çıkan otoinflamatuvar bir hastalıktır ve tekrarlayan polikondrit benzeri semptomlara yol açtığı bulunmuştur5). 60 yaş üstü erkeklerde sık görülür ve sitopeni, MDS, tekrarlayan kulak kepçesi kondriti, deri lezyonları ve oküler inflamasyon ile seyreder. Daha önce “tekrarlayan polikondrit” tanısı almış yaşlı erkek hastaların bir kısmı aslında VEXAS sendromu olabilir ve tedavi yaklaşımı farklı olduğu için ileri tetkik önemlidir.
Bu hastalığa özgü bir kan testi bulgusu yoktur; tanı, klinik semptomlar, kan testleri ve doku biyopsisinin birlikte değerlendirilmesine dayanır. Aşağıdaki iki tanı kriteri kullanılır2)9).
Tekrarlayan polikondrit tanısında kullanılan McAdam 1976 kriterleri (6 madde):
| Madde | İçerik |
|---|---|
| 1 | Bilateral kulak kepçesi kondriti |
| 2 | Eroziv olmayan poliartrit |
| 3 | Burun kondriti |
| 4 | Göz iltihabı (konjonktivit, keratit, sklerit, episklerit, üveit) |
| 5 | Solunum yolu kondriti (larinks, trakea kıkırdağı) |
| 6 | Koklear-vestibüler fonksiyon bozukluğu (işitme kaybı, kulak çınlaması, baş dönmesi) |
McAdam kriterleri (1976)2): Yukarıdaki 6 maddeden en az 3’ünü karşılamak.
Damiani-Levine revize kriterleri (1979)9): Aşağıdakilerden birini karşılamak.
Sadece göz bulgularıyla tanı koymak zordur. Tekrarlayan episklerit/sklerite kulak kepçesinde ağrı, kızarıklık ve deformite eşlik ediyorsa bu hastalıktan şüphelenilmeli ve kulak burun boğaz veya immünoloji-alerji bölümüne sevk edilmelidir.
Spesifik bir doğrulama testi yoktur; tanı, McAdam kriterleri (6 kriterden en az 3’ü) veya Damiani-Levine revize kriterlerine dayalı klinik tanı ile konur2)9). Göz hastalıkları alanında yarık lamba, fundus muayenesi, OCT, FA ve B-mod ultrason yapılır. Sistemik testler olarak CRP, ESR, Tip II kollajen antikoru, ANCA ve BT yapılır. Sonuçta, kulak burun boğaz ve romatoloji ile multidisipliner iş birliği ile kapsamlı değerlendirme gereklidir.
Tedavi stratejisi, lezyonun şiddeti ve yerine göre belirlenir. Göz lezyonlarına lokal tedavi ve sistemik inflamasyon kontrolü eş zamanlı olarak yapılır.
| Şiddet | Hedef lezyon | Tedavi ilacı ve dozu |
|---|---|---|
| Hafif | Episklerit, hafif artrit | NSAİİ (Loksoprofen, Diklofenak vb.) |
| Orta | Sklerit, ön üveit | Prednizolon 0.5-1 mg/kg/gün, kademeli azaltma |
| Şiddetli | Nekrotizan sklerit, laringotrakeal kondrit, kardiyovasküler lezyonlar | Metilprednizolon 1 g/gün × 3 gün (pulse tedavisi) |
| Tedaviye dirençli | Steroid bağımlılığı, doz azaltmada zorluk | İmmünsüpresif ilaçlar + biyolojik ajanlar |
Steroid dozu azaltılırken nüks veya steroid bağımlılığı durumlarında immünsüpresif ilaçlar eklenir.
Birden fazla olgu sunumu ve olgu serisi çalışmasında etkinlik bildirilmiştir6).
Moulis ve ark. (2018) tarafından yapılan Fransa çok merkezli çalışmada, infliksimab, adalimumab ve tosilizumab dahil biyolojik ajanların tedaviye dirençli tekrarlayan polikondrit yönetiminde faydalı olduğu bildirilmiştir6). Randomize kontrollü çalışma yapılmamıştır ve tümü endikasyon dışı kullanımdır.
Episklerit ve hafif sklerit
Diffüz ve nodüler sklerit
Şiddetli ve çevresel sklerit
Üveit
Periferik korneal erime (acil)
Göz lezyonu hafifse (episklerit, hafif ön üveit) sadece oftalmik lokal tedavi ile yönetilebilir. Ancak şiddetli sklerit, nekrotizan sklerit ve dirençli üveitte sistemik steroid ve immünsüpresif ilaçlar gerekir. Ayrıca hayatı tehdit eden sistemik lezyonların (laringotrakeal, kardiyovasküler) gözden kaçırılmaması için dahiliye ile işbirliği şarttır.
Tekrarlayan polikondritin nedeni bilinmemekle birlikte, Tip II kollajene karşı otoimmün mekanizma düşünülmektedir. Sklera, episklera ve kornea çevresi proteoglikan açısından zengin dokulardır ve kıkırdak ile benzer antijenik özellikler taşıdıkları için göz lezyonlarının ana hedefidir.
T hücreleri (CD4+) ve B hücrelerinin koordineli otoimmün yanıtı, kıkırdak spesifik antijenlere (Tip II kollajen, matrilin-1 vb.) karşı immün yanıtı tetikler. Aktive lenfositler ve makrofajlar dokuya infiltre olur ve inflamatuar sitokinler (TNF-α, IL-6, IL-1β) üreterek doku yıkımına yol açar. Yıkılan kıkırdak matriksi sonunda fibröz bağ dokusu ile yer değiştirir.
Episkleritte elastik liflerde bazofilide azalma ve yırtılma, lenfosit ve plazma hücresi infiltrasyonu görülür. Skleritte inflamatuar hücre infiltrasyonu ve vaskülit gözlenir. Kıkırdakta nötrofil, plazma hücresi ve makrofaj infiltrasyonu kıkırdak matriks yıkımına neden olur ve sonuçta fibrozis ve kalsifikasyona yol açar.
VEXAS sendromu, X kromozomundaki UBA1 geninde (ubikitin aktive edici enzim E1) somatik mutasyon sonucu ubikitin-proteazom yolu ve otofaji fonksiyonunda bozulma ile güçlü bir doğal bağışıklık aktivasyonuna neden olan bir hastalıktır5). Patofizyolojik olarak tekrarlayan polikondrit, MDS ve dirençli deri lezyonlarının bir arada görülmesiyle karakterizedir. 60 yaş üstü erkeklerde yeni tanı alan vakalarda genetik test ile ayırıcı tanı önerilir.
Solunum yolu enfeksiyonları, kardiyovasküler lezyonlar, sistemik vaskülit ve santral sinir sistemi lezyonları kötü prognoz faktörleridir. Göz lezyonlarına bağlı görme kaybının başlıca nedenleri nekrotizan sklerite sekonder kornea perforasyonu, optik nörit ve retinal vasküler tıkanıklıktır.
Beck ve arkadaşlarının 2020’de VEXAS sendromunu keşfetmesiyle, daha önce “tekrarlayan polikondrit” tanısı konan yaşlı erkek vakalarının bir kısmının farklı bir hastalık olduğu ortaya çıktı5). Geriye dönük çalışmalar, JAK inhibitörlerinin (ruksolitinib ve tofasitinib) tedavi edici etkisini göstermiştir ve ruksolitinib diğer JAK inhibitörlerine göre daha yüksek etkinlik gösterebilir7). Kemik iliği nakli ile kür vakaları da bildirilmiştir, ancak endikasyon ve etkinlikle ilgili kanıtlar sınırlıdır.
Petitdemange ve arkadaşlarının (2022) sistematik derlemesinde, tosilizumabın göz inflamasyonunu (sklerit ve üveit) kontrol etmede etkili olabileceğini gösteren çok sayıda vaka ve küçük ölçekli çalışma birikmiştir3). Randomize kontrollü çalışma yapılmamıştır ve ileriye dönük kanıtların birikmesi gelecekteki bir zorluktur.
Hava yolu kondritine bağlı trakeal stenoz akut solunum yetmezliğine yol açabilir. Oftalmik yönetime paralel olarak solunum ve kardiyak fonksiyonların düzenli izlenmesi önemlidir ve kulak burun boğaz, göğüs hastalıkları, romatoloji ve oftalmoloji iş birliği ile multidisipliner bir tedavi yaklaşımı gereklidir10).
日本眼炎症学会 ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
McAdam LP, O’Hanlan MA, Bluestone R, Pearson CM. Relapsing polychondritis: prospective study of 23 patients and a review of the literature. Medicine (Baltimore). 1976;55:193-215.
Petitdemange A, et al. Treatment of relapsing polychondritis: a systematic review. Clin Exp Rheumatol. 2022;40(Suppl 134):81-85.
Foidart JM, et al. Antibodies to type II collagen in relapsing polychondritis. N Engl J Med. 1978;299:1203-1207.
Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Somatic mutations in UBA1 and severe adult-onset autoinflammatory disease (VEXAS syndrome). N Engl J Med. 2020;383:2628-2638.
Moulis G, et al. Efficacy and safety of biologics in relapsing polychondritis: a French national multicentre study. Ann Rheum Dis. 2018;77:1172-1178.
Heiblig M, et al. Ruxolitinib is more effective than other JAK inhibitors to treat VEXAS syndrome: a retrospective multicenter study. Blood. 2022;140:927-931.
Lahmer T, et al. Relapsing polychondritis: ocular manifestations and treatment. Autoimmun Rev. 2010;9:540-546.
Damiani JM, Levine HL. Relapsing polychondritis—report of ten cases. Laryngoscope. 1979;89:929-946.
Borgia F, et al. Relapsing polychondritis: an updated review. Biomedicines. 2018;6:84.
