Granülomatozis ile Polianjiit (Granulomatosis with Polyangiitis; GPA), ANCA (anti-nötrofil sitoplazmik antikor) ilişkili vaskülitlerden biridir. Hava yollarında nekrotizan granülom, tüm vücutta küçük damarların nekrotizan vasküliti ve fokal nekrotizan glomerülonefrit üçlüsü ile karakterizedir. Eski adı Wegener Granülomatozisidir. İlk olarak 1931’de Klinger tarafından rapor edilmiş ve 1936’da Wegener tarafından resmen tanımlanmıştır.
ANCA ilişkili vaskülitler; granülomatozis ile polianjiit, mikroskobik polianjiit (MPA) ve eozinofilik granülomatozis ile polianjiit (EGPA) olmak üzere üç hastalığı içerir ve GPA en yaygın olanıdır. GPA ayrıca böbrek tutulumu olmayan sınırlı tip ve böbrek tutulumu olan sistemik tip olarak sınıflandırılır. Kadınlarda sınırlı tip daha sık görülür.
Epidemiyolojik olarak yıllık insidans milyonda yaklaşık 8-10 vaka, prevalans ise 100.000’de yaklaşık 3 vakadır. En sık 30-50 yaşlarında görülür, cinsiyet farkı yoktur ve beyaz ırkta daha sıktır. Göz tutulumu hastaların %50’sinden fazlasında görülür ve %15’inde göz semptomları ilk bulgudur.
PR3-ANCA (c-ANCA) hastalık aktivitesi ile ilişkilidir ve hastaların %80’inden fazlasında pozitiftir. Üveit tanı ve tedavi kılavuzunda GPA, kollajen doku hastalığı ve vaskülite bağlı üveit olarak sınıflandırılmış ve oftalmik taramanın önemi vurgulanmıştır3).
İmmünsüpresif tedavi öncesinde medyan sağkalım 5 ay ve 1 yıllık mortalite %80’in üzerindeydi. Mevcut standart tedavinin başlatılmasından sonra 5 yıllık sağkalım %95’e, 10 yıllık sağkalım ise %80’e yükselmiştir1). Başlıca ölüm nedenleri solunum yolu enfeksiyonları ve sepsistir.
QGranülomatozis polianjiitis (GPA) ne kadar sık görülen bir hastalıktır?
A
Granülomatozis polianjiitis prevalansı 100.000 kişide yaklaşık 3 vaka ve yıllık insidansı milyon kişide yaklaşık 8-10 vakadır ve nadir bir hastalık olarak sınıflandırılır. En sık 30-50 yaşları arasında görülür ve beyaz ırkta daha yaygındır.
Sistemik ilk belirtiler sıklıkla ateş, halsizlik, kilo kaybı ve kas ağrısını içerir. Göz belirtileri arasında göz ağrısı, çift görme, görme azalması, görme alanı defekti ve kızarıklık yer alır. Bunlara sıklıkla rinit, burun kanaması, semer burun deformitesi, işitme kaybı, kanlı balgam, nefes darlığı, eklem ağrısı ve nörolojik bozukluklar gibi sistemik belirtiler eşlik eder.
Sklerit: En sık görülen göz belirtilerinden biridir ve hastaların yaklaşık %50’sinde ortaya çıkar. Derin şiddetli ağrı, kızarıklık ve hassasiyet ile karakterizedir. Nekrotizan sklerit ciddi görme kaybına yol açabilir.
Episklerit: Nispeten yaygındır ancak seyri hafif ve kendi kendini sınırlayıcıdır.
Periferik ülseratif keratit (PUK): Kornea stromal infiltrasyonu ve limbal damar invazyonu ile birliktedir. Marjinal kornea ülseri ciddi görme kaybına neden olabilir.
Orbital lezyonlar: Proptozis en sık görülen belirtidir. Çift görme, şişlik ve göz yaşarması eşlik eder. Proptozis vakalarının %20-50’sinde ciddi görme kaybı meydana gelir. Optik sinir tutulumu arteritik anterior iskemik optik nöropatiye (AION) yol açabilir.
Optik nöropati: Kompresif optik nöropati (orbital granülom nedeniyle) veya iskemik optik nöropati olarak ortaya çıkar.
Retina ve koroid lezyonları: %5-12 oranında görülür. Pamuk yünü lekeleri, retina içi kanama, retina damar tıkanıklığı, vitreus kanaması ve neovasküler glokom gelişebilir.
Üveit: Nadir (yaklaşık %3). Çoğunlukla ön üveit şeklindedir. Sıklıkla nekrotizan sklerite sekonder olarak ortaya çıkar.
Göz kapağı lezyonları: “Sarı göz kapağı belirtisi” (ksantelazm benzeri renk değişikliği) polianjiitli granülomatoz için karakteristik bir bulgudur.
Üst solunum yolu: En fazla %85’inde görülür ve %81’inde kulak burun boğaz bulguları ilk belirtidir. Tedaviye dirençli kronik sinüzit ve semer burun deformitesi (nazal septum ve kıkırdak yıkımı) karakteristiktir.
Akciğer: Çoğu hasta sonunda akciğer tutulumu geliştirir. Nodül, kavite ve infiltrasyon görülür.
Böbrek: %75’inde glomerülonefrit gelişir. %77’si 2 yıl içinde glomerüler hastalık geliştirir.
Kas-iskelet sistemi: Yaklaşık %60’ında eklem ağrısı ve yorgunluk görülür.
Merkezi sinir sistemi: Nörolojik semptomlar %20-50’sinde ortaya çıkar ve doğrudan SSS tutulumu yaklaşık %10’unda görülür2).
QPolianjiitli granülomatozda en sık görülen göz bulgusu nedir?
A
Sklerit en sık görülen göz bulgusudur ve hastaların yaklaşık %50’sinde görülür. Orbital tutulumda en sık proptozis görülür. Proptozisli vakaların %20-50’sinde ciddi görme kaybı gelişebilir.
QGPA'da üveit ne sıklıkta görülür?
A
Üveit, GPA göz bulguları arasında nadirdir ve yaklaşık %3’ünde görülür. Çoğunlukla nekrotizan sklerit veya orbital inflamasyona sekonder ön üveit olarak ortaya çıkar. Üveit tanı ve tedavi kılavuzunda GPA, kollajen doku hastalığı ve vaskülite bağlı üveit olarak sınıflandırılır3).
Granülomatozis ile polianjiitin nedeni bilinmemektedir ve otoimmün bir hastalık olduğu düşünülmektedir. PR3-ANCA (c-ANCA) ve MPO-ANCA (p-ANCA)‘ya karşı otoantikor üretimi, hastalığın başlangıcında merkezi bir rol oynar.
Staphylococcus aureus tarafından moleküler taklitin PR3-ANCA oluşumuna yol açtığı düşünülmektedir ve nazal stafilokok taşıyıcılığı nüks riskini artırır. Çevresel faktörler olarak toz, silika maruziyeti, sigara içimi ve kimyasallara maruziyet ilişkilendirilmiştir ve soğuk iklimlerde daha yaygındır. İlaçlarla (hidralazin, propiltiourasil, levamizol, fenitoin, sülfasalazin, antitiroit ilaçlar, allopurinol vb.) ilişki de bildirilmiştir.
Granülomatozis ile polianjiit tanısında ANCA testi merkezi bir rol oynar. ANCA ilişkili vaskülit klinik kılavuzunda (2017), hastalık aktivitesinin değerlendirilmesi ve nüksün tahmini için PR3-ANCA kantitatif ölçümü önerilmektedir5).
Test
Özellik
c-ANCA (PR3-ANCA)
Aktif granülomatozis ile polianjiitli hastaların %90’ında pozitif. Sınırlı tipte %40’ı negatif olabilir.
PR3-ANCA kantitatif
Hastalık aktivitesi ile korelasyon gösterir. %80’inde pozitif. Nüks tahmininde faydalıdır5).
c-ANCA meta-analizi
Birleşik duyarlılık %66, özgüllük %98 (başka bir meta-analizde duyarlılık %91, özgüllük %99)1).
Referans laboratuvar bulguları arasında lökositoz, CRP yüksekliği, BUN yüksekliği ve serum kreatinin yüksekliği yer alır.
Başlıca sınıflandırma kriterleri aşağıda verilmiştir.
ACR 1990 Sınıflandırma Kriterleri: Burun/ağız inflamasyonu, göğüs röntgen anormalliği, idrar sediment anormalliği ve biyopside granülomatöz inflamasyon olmak üzere 4 kriterden en az 2’sinin varlığı, duyarlılık %88 ve özgüllük %92.
ACR/EULAR 2022 Sınıflandırma Kriterleri: 9 maddelik bir ölçek kullanılır ve 5 puan veya üzeri, granülomatozis ile polianjiit olarak sınıflandırılır 8).
Japonya Tanı Kriterleri (Sağlık Bakanlığı Araştırma Grubu 2017): Başlıca semptomlar (üst solunum yolu, akciğer, böbrek ve vaskülit semptomları), başlıca doku bulguları ve başlıca laboratuvar bulguları (PR3-ANCA pozitifliği) kombinasyonu ile tanı konur 5).
Sarkoidoz, diğer vaskülit sendromları, IgG4 ilişkili hastalık, malign lenfoma ve enfeksiyonlarla ayırıcı tanı önemlidir.
QANCA negatif olsa bile granülomatoz polianjiit olasılığı var mıdır?
A
Negatif olsa bile granülomatoz polianjiit dışlanamaz. Sınırlı granülomatoz polianjiitte c-ANCA negatifliği oranı yaklaşık %40’a ulaşır. ANCA negatif olsa bile klinik semptomlar, görüntüleme bulguları ve biyopsi bulguları birlikte değerlendirilerek tanı konulmalıdır.
Anti-CD20 monoklonal antikor rituksimab, CYC ile benzer tedavi etkinliği gösterir. RAVE çalışmasında (Stone 2010), 375 mg/m² haftada bir × 4 doz, CYC ile benzer remisyon indüksiyon etkinliği göstermiştir 4). Japonya’da ilk atak, yüksek hastalık aktivitesi olan hastalar ve mevcut tedaviye yanıtsız vakalarda sigorta kapsamındadır 5).
Şiddetli ağrı veya proptozis ile seyreden orbital lezyonlarda orbital dekompresyon cerrahisi düşünülür.
QGranülomatozis ile polianjiit tedavisi ile remisyona girdikten sonra nüks olasılığı var mı?
A
Granülomatozis ile polianjiit tipik olarak remisyon ve nükslerle seyreder. Sistemik semptomlar düzelse bile, oküler sekeller (optik nöropati, nekrotizan sklerit, korneal marjinal ülser) kalabilir. PR3-ANKA’nın yeniden yükselmesi nüksü öngören bir işarettir, bu nedenle düzenli testler önemlidir.
Granülomatozis ile polianjiit gelişiminde nötrofillerin anormal aktivasyonu ve otoantikor üretimi merkezi rol oynar. PR3-ANKA ve MPO-ANKA’ya karşı otoantikor üretimi anahtardır ve CD4+ T hücreleri tarafından IL-17 ve IL-23 üretimi organ hasarına (özellikle böbrek) katkıda bulunur. Staphylococcus aureus’un moleküler taklidi PR3-ANKA üretimini tetikler ve B ve T hücrelerinin süperantijen stimülasyonunun da rol oynadığı düşünülmektedir.
Patolojik olarak, vaskülit, granülomatöz inflamasyon (dev hücreler ±) ve doku nekrozu üçlüsü karakteristiktir. Nötrofilik mikroapselerden granülomlar oluşur ve sonunda nekroza ilerler. Granülomlar, tüberküloz ve sarkoidozdan farklı olarak sınırları belirsizdir ve lenfositler, plazma hücreleri ve dendritik hücrelerle çevrili dev hücreler görülür. Böbrek tutulumu, immünoglobulin birikimi olmayan nekrotizan kresentik glomerülonefrit (pauci-immün tip) olarak ortaya çıkar.
Histolojik özellikler olarak, nötrofil infiltrasyonu eşliğinde nekrotizan granülomatöz lezyonlar görülür ve granülomatöz lezyonlar, nekrotik lezyonlar ve vaskülit lezyonları bir arada bulunur. Orbital biyopside yağ nekrozu, lipid yüklü makrofajlar ve dev hücreler görülür, ancak oftalmolojik alanda doku incelemesi ile uygun patolojik bulguları saptamak genellikle zordur.
Sklera ve orbital doku bağ dokusu açısından zengin olduğu için granülomatöz vaskülit için hedef olmaya yatkındır. PR3-ANCA ayrıca vasküler endotel hücrelerine doğrudan hasar vererek sklera ve korneal limbus damarlarında nekroza yol açar.
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
Avakopan (Tavneos®), ANCA ilişkili vaskülitte steroid azaltma tedavisi olarak 2022 yılında Japonya’da onaylanmıştır. ADVOCATE çalışmasında, avakopan grubu, prednizolon grubuna kıyasla daha düşük olmayan bir remisyon indüksiyon oranı gösterirken, steroidle ilişkili yan etkileri azaltmıştır7). Oküler komplikasyonlar üzerindeki spesifik etki verileri gelecekteki araştırmaların konusudur.
Wei ve ark. (2021), steroid + CYC tedavisine dirençli bir göz kapağı granülomatozisli polianjiit vakasında, 9MeV elektron ışını ile 30Gy/15 fraksiyon radyoterapi uygulayarak tam yanıt elde edildiğini bildirmiştir1). Radyoterapi standart tedavi değildir, ancak az sayıda vakada etkinlik gösterilmiştir.
Tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α) inhibitörü olan infliksimab hakkında, nekrotizan sklerit ile birlikte granülomatozisli polianjiit vakalarında iyileşme bildirimleri vardır, ancak şu anda klinik araştırma aşamasındadır.
COVID-19 enfeksiyonu sonrası yeni başlayan granülomatozisli polianjiit vakaları birden fazla rapor edilmiş ve 13 vakanın bir incelemesi yayınlanmıştır. SARS-CoV-2 enfeksiyonunun ANCA pozitiflik oranını artırdığı (genel popülasyonda %0.9 pozitiflik oranına karşılık, COVID-19 hastalarında anlamlı derecede yüksek) bildirilmiştir. SARS-CoV-2 enfeksiyonuna bağlı inflamatuar mediatörlerdeki artışın, nötrofil primingini ve ANCA kaynaklı degranülasyonu kolaylaştırabileceği öne sürülmüştür, ancak mekanizma tam olarak aydınlatılamamıştır.
Wei J, Zhao Q, Yao M, et al. Radiotherapy of granulomatosis with polyangiitis occurring in the eyelid: a case report and literature review. Medicine. 2021;100(3):e22794.
Li Z, Zhang Q, Wang X, Shi F. Granulomatosis with polyangiitis presenting headache: A case report and review of literature. Medicine. 2024;103(2):e36972.
日本眼炎症学会 ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis (RAVE trial). N Engl J Med. 2010;363:221-232.
Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis (MAINRITSAN). N Engl J Med. 2014;371:1771-1780.
Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, et al. Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis (ADVOCATE). N Engl J Med. 2021;384:599-609.
Robson JC, Grayson PC, Ponte C, et al. 2022 ACR/EULAR classification criteria for granulomatosis with polyangiitis. Ann Rheum Dis. 2022;81:315-320.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
