La granulomatosis con poliangitis (Granulomatosis with Polyangiitis; GPA) es una de las vasculitis asociadas a ANCA (anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos). Se caracteriza por la tríada de granulomas necrotizantes de las vías respiratorias, vasculitis necrotizante de pequeños vasos sanguíneos en todo el cuerpo y glomerulonefritis necrotizante focal. El nombre anterior era granulomatosis de Wegener. Fue reportada por primera vez por Klinger en 1931 y descrita formalmente por Wegener en 1936.
La vasculitis asociada a ANCA incluye tres enfermedades: granulomatosis con poliangitis, poliangitis microscópica (MPA) y granulomatosis eosinofílica con poliangitis (EGPA), siendo la granulomatosis con poliangitis la más común. La granulomatosis con poliangitis se clasifica además en tipo limitado sin afectación renal y tipo sistémico con afectación renal. Las mujeres tienen más probabilidades de desarrollar el tipo limitado.
Epidemiológicamente, la incidencia anual es de aproximadamente 8 a 10 por millón de habitantes, y la prevalencia es de aproximadamente 3 por 100,000. La edad pico de inicio es entre los 30 y 50 años, sin diferencia de género, y tiende a ser más común en caucásicos. La afectación ocular ocurre en más del 50% de los pacientes, y en el 15% los síntomas oculares son la manifestación inicial.
PR3-ANCA (c-ANCA) se correlaciona con la actividad de la enfermedad y es positivo en más del 80% de los pacientes. En las guías de práctica clínica para uveítis, la GPA se clasifica como uveítis asociada a colagenopatía/vasculitis, y se enfatiza la importancia del cribado oftalmológico 3).
Antes de la introducción de la terapia inmunosupresora, la mediana de supervivencia era de 5 meses y la tasa de mortalidad al año superaba el 80%. Tras la introducción del tratamiento estándar actual, la tasa de supervivencia a 5 años ha mejorado al 95% y la tasa de supervivencia a 10 años al 80% 1). Las principales causas de muerte son infecciones respiratorias y sepsis.
Q¿Qué tan frecuente es la granulomatosis con poliangitis?
A
La prevalencia de la granulomatosis con poliangitis es de aproximadamente 3 casos por cada 100,000 personas, y la incidencia anual es de aproximadamente 8 a 10 casos por cada 1,000,000 de personas, por lo que se clasifica como una enfermedad rara. Ocurre con mayor frecuencia en personas de 30 a 50 años y es más común en caucásicos.
Los síntomas iniciales sistémicos comunes incluyen fiebre, malestar general, pérdida de peso y mialgia. Los síntomas oculares incluyen dolor ocular, diplopía, pérdida de visión, defectos del campo visual y enrojecimiento. A menudo se acompaña de síntomas sistémicos como rinitis, epistaxis, deformidad en silla de montar, pérdida auditiva, hemoptisis, disnea, artralgia y neuropatía.
Escleritis: Uno de los síntomas oculares más comunes, que ocurre en aproximadamente el 50% de los pacientes. Se presenta con dolor intenso profundo, enrojecimiento y sensibilidad. La escleritis necrotizante puede provocar deterioro visual grave.
Episcleritis: Relativamente común, pero el curso es leve y autolimitado.
Queratitis ulcerativa periférica (PUK): Acompañada de infiltración del estroma corneal e invasión vascular desde el limbo. Las úlceras corneales marginales pueden causar deterioro visual grave.
Lesiones orbitarias: La proptosis es el síntoma más común. Se acompaña de diplopía, hinchazón y epífora. La pérdida grave de visión ocurre en el 20-50% de los casos de proptosis. La afectación del nervio óptico puede provocar neuropatía óptica isquémica arterítica (AION).
Neuropatía óptica: Se presenta como neuropatía óptica compresiva (debida a granuloma orbitario) o neuropatía óptica isquémica.
Lesiones retinianas y coroideas: Ocurren en el 5-12% de los casos. Pueden presentarse manchas algodonosas, hemorragias intrarretinianas, oclusión vascular retiniana, hemorragia vítrea y glaucoma neovascular.
Uveítis: Rara (aproximadamente 3%). Principalmente uveítis anterior. A menudo aparece como secundaria a escleritis necrotizante.
Lesiones palpebrales: El “signo del párpado amarillo” (decoloración similar a xantelasma) es un hallazgo característico de la granulomatosis con poliangeítis.
Vía respiratoria superior: Presente hasta en el 85% de los pacientes, y en el 81% la manifestación inicial es otorrinolaringológica. Son características la sinusitis crónica resistente al tratamiento y la deformidad en silla de montar (destrucción del tabique/cartílago nasal).
Pulmones: La mayoría de los pacientes finalmente desarrollan afectación pulmonar. Se presenta con nódulos, cavidades e infiltrados.
Riñones: Ocurre glomerulonefritis en el 75% de los pacientes. El 77% desarrolla enfermedad glomerular dentro de los 2 años.
Sistema musculoesquelético: Aproximadamente el 60% presenta artralgia y fatiga.
Sistema nervioso central: Los síntomas neurológicos aparecen en el 20-50% de los pacientes, y la afectación directa del SNC se observa en aproximadamente el 10% 2).
Q¿Cuál es la manifestación ocular más común de la granulomatosis con poliangeítis?
A
La escleritis es la manifestación ocular más común, ocurriendo en aproximadamente el 50% de los pacientes. Entre las lesiones orbitarias, la proptosis es el hallazgo más frecuente. Puede ocurrir pérdida severa de la visión en el 20-50% de los casos con proptosis.
Q¿Con qué frecuencia ocurre la uveítis en la GPA?
A
La uveítis es rara entre las manifestaciones oculares de la GPA, ocurriendo en aproximadamente el 3% de los pacientes. Se presenta con mayor frecuencia como uveítis anterior secundaria a escleritis necrotizante o inflamación orbitaria. En las guías de práctica clínica para uveítis, la GPA se clasifica como uveítis asociada a enfermedad del colágeno/vasculitis 3).
Se desconoce la causa de la granulomatosis con poliangitis y se considera una enfermedad autoinmune. La producción de autoanticuerpos contra PR3-ANCA (c-ANCA) y MPO-ANCA (p-ANCA) desempeña un papel central en su aparición.
Se cree que el mimetismo molecular por Staphylococcus aureus conduce al desarrollo de PR3-ANCA, y el estado de portador nasal de estafilococos aumenta el riesgo de recaída. Los factores ambientales como el polvo, la exposición a sílice, el tabaquismo y la exposición a productos químicos están asociados, y es más común en climas fríos. También se han reportado asociaciones con medicamentos (hidralazina, propiltiouracilo, levamisol, fenitoína, sulfasalazina, fármacos antitiroideos, alopurinol, etc.).
La prueba de ANCA desempeña un papel central en el diagnóstico de la granulomatosis con poliangitis. Las guías de práctica clínica para vasculitis asociada a ANCA (2017) recomiendan la medición cuantitativa de PR3-ANCA para evaluar la actividad de la enfermedad y predecir recaídas5).
Prueba
Características
c-ANCA (PR3-ANCA)
Positivo en el 90% de los pacientes con granulomatosis con poliangitis activa. Puede ser negativo en el 40% de los casos localizados.
PR3-ANCA cuantitativo
Se correlaciona con la actividad de la enfermedad. Positivo en el 80%. Útil para predecir recaídas5).
Los principales criterios de clasificación se muestran a continuación.
Criterios de clasificación ACR 1990: Al menos 2 de 4 criterios (inflamación nasal/oral, radiografía de tórax anormal, sedimento urinario anormal, inflamación granulomatosa en biopsia) proporcionan sensibilidad del 88% y especificidad del 92%.
Criterios de clasificación ACR/EULAR 2022: Se utiliza una escala de 9 ítems; una puntuación de 5 o más clasifica como granulomatosis con poliangeítis 8).
Criterios diagnósticos japoneses (Grupo de Investigación del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar 2017): El diagnóstico se realiza combinando síntomas principales (síntomas de vías respiratorias superiores, pulmón, riñón, vasculitis), hallazgos histológicos principales y hallazgos de laboratorio principales (PR3-ANCA positivo) 5).
Biopsia pulmonar: Los hallazgos característicos incluyen necrosis parenquimatosa (microabscesos neutrofílicos) e inflamación granulomatosa.
Biopsia renal: Glomerulonefritis necrotizante focal segmentaria con formación de semilunas, sin depósitos de inmunoglobulinas (pauciinmune).
Biopsia orbitaria: Pueden observarse necrosis grasa, macrófagos cargados de lípidos y células gigantes, pero el diagnóstico puede ser difícil porque puede faltar vasculitis necrotizante evidente.
TC de tórax: Nódulos/masas (40–70%), cavitación (22% de nódulos >2 cm), opacidades en vidrio esmerilado.
PET/TC: Útil para detectar lesiones activas y diferenciar de neoplasias o infecciones. Sensibilidad 90%, especificidad 81%.
RM orbitaria: Hipointensidad en T2 (característica de granuloma fibrótico), realce con contraste. También se recomienda evaluación oftalmológica para cribado de uveítis3).
Es importante el diagnóstico diferencial con sarcoidosis, otros síndromes vasculíticos, enfermedad relacionada con IgG4, linfoma maligno e infecciones.
Q¿Es posible tener granulomatosis con poliangitis incluso si el ANCA es negativo?
A
Incluso si es negativo, no se puede excluir la granulomatosis con poliangitis. En la granulomatosis con poliangitis localizada, la tasa de negatividad de c-ANCA alcanza aproximadamente el 40%. Incluso cuando el ANCA es negativo, es necesario diagnosticar integrando los síntomas clínicos, hallazgos de imagen y biopsia.
El anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab muestra una eficacia terapéutica equivalente a CYC. En el ensayo RAVE (Stone 2010), 375 mg/m² semanal × 4 dosis mostró un efecto de inducción de remisión equivalente a CYC 4). En Japón, está cubierto por el seguro para casos iniciales, pacientes con alta actividad de la enfermedad y casos refractarios al tratamiento existente 5).
Uveítis: Gotas oftálmicas de Rinderon al 0.1% 4-6 veces al día + midriático (Mydrin P) 3)
Escleritis necrotizante: Esteroides sistémicos (PSL 1 mg/kg/día) + ciclosporina 3-5 mg/kg/día mantenimiento a largo plazo
Úlcera corneal periférica (PUK): Uso cauteloso de esteroides (riesgo de perforación). Considerar trasplante de membrana amniótica, injerto de parche escleral o queratoplastia lamelar
La descompresión orbitaria se considera para lesiones orbitarias con dolor intenso o proptosis.
Q¿Existe posibilidad de recaída después de la remisión con el tratamiento de la granulomatosis con poliangitis?
A
La granulomatosis con poliangitis típicamente sigue un curso de remisión y recaída. Incluso si los síntomas sistémicos remiten, pueden persistir secuelas oculares (neuropatía óptica, escleritis necrotizante, úlcera corneal periférica). Una reelevación de PR3-ANCA es un signo que predice recaída, por lo que las pruebas periódicas son importantes.
El inicio de la granulomatosis con poliangitis implica roles centrales de la activación anormal de neutrófilos y la producción de autoanticuerpos. La producción de autoanticuerpos contra PR3-ANCA y MPO-ANCA es clave, y la producción de IL-17 e IL-23 por células T CD4+ contribuye al daño orgánico (especialmente en los riñones). Se cree que el mimetismo molecular de Staphylococcus aureus promueve la producción de PR3-ANCA, junto con la estimulación de superantígenos de células B y T.
Patológicamente, la tríada de vasculitis, inflamación granulomatosa (con o sin células gigantes) y necrosis tisular es característica. Los microabscesos neutrofílicos forman granulomas que finalmente progresan a necrosis. A diferencia de la tuberculosis y la sarcoidosis, los granulomas tienen bordes mal definidos y contienen células gigantes rodeadas de linfocitos, células plasmáticas y células dendríticas. La afectación renal se presenta como glomerulonefritis necrotizante con semilunas sin depósito de inmunoglobulinas (tipo paucinmune).
Histológicamente, se observan lesiones granulomatosas necrotizantes con infiltración de neutrófilos, con una mezcla de lesiones granulomatosas, necróticas y vasculíticas. La biopsia orbitaria revela necrosis grasa, macrófagos cargados de lípidos y células gigantes, pero a menudo es difícil detectar hallazgos histopatológicos adecuados en los exámenes de tejido oftálmico.
La esclerótica y los tejidos orbitarios son ricos en tejido conectivo, lo que los hace blancos susceptibles para la vasculitis granulomatosa. PR3-ANCA también daña directamente las células endoteliales vasculares, lo que lleva a necrosis vascular de la esclerótica y el limbo corneal.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
Avacopán (Tavneos®) fue aprobado en Japón en 2022 como terapia ahorradora de esteroides para la vasculitis asociada a ANCA. En el ensayo ADVOCATE, el grupo de avacopán mostró tasas de inducción de remisión no inferiores en comparación con el grupo de prednisolona, al tiempo que reducía los efectos secundarios relacionados con los esteroides7). Los datos específicos sobre su impacto en las complicaciones oculares son un tema para futuras investigaciones.
Radioterapia (para casos refractarios al tratamiento estándar)
Wei et al. (2021) informaron un caso de granulomatosis con poliangitis del párpado refractario a la terapia con esteroides y ciclofosfamida, que logró una respuesta completa después de radioterapia con haz de electrones de 9 MeV a 30 Gy en 15 fracciones1). La radioterapia no es un tratamiento estándar, pero se ha demostrado eficacia en un pequeño número de casos.
Infliximab, un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), ha sido reportado para mejorar casos de granulomatosis con poliangitis con escleritis necrotizante, pero actualmente se encuentra en etapa de investigación clínica.
Se han reportado múltiples casos de granulomatosis con poliangitis de nueva aparición después de la infección por COVID-19, y se ha publicado una revisión de 13 casos. Se ha informado que la infección por SARS-CoV-2 aumenta la tasa de positividad de ANCA (significativamente mayor en pacientes con COVID-19 en comparación con el 0.9% en la población general). Se ha sugerido que la elevación de mediadores inflamatorios debida a la infección por SARS-CoV-2 puede promover la activación de neutrófilos y la degranulación inducida por ANCA, pero el mecanismo no se comprende completamente.
Wei J, Zhao Q, Yao M, et al. Radiotherapy of granulomatosis with polyangiitis occurring in the eyelid: a case report and literature review. Medicine. 2021;100(3):e22794.
Li Z, Zhang Q, Wang X, Shi F. Granulomatosis with polyangiitis presenting headache: A case report and review of literature. Medicine. 2024;103(2):e36972.
日本眼炎症学会 ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis (RAVE trial). N Engl J Med. 2010;363:221-232.
Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis (MAINRITSAN). N Engl J Med. 2014;371:1771-1780.
Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, et al. Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis (ADVOCATE). N Engl J Med. 2021;384:599-609.
Robson JC, Grayson PC, Ponte C, et al. 2022 ACR/EULAR classification criteria for granulomatosis with polyangiitis. Ann Rheum Dis. 2022;81:315-320.
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