Гранулематоз с полиангиитом (GPA) — это ANCA-ассоциированный васкулит. Характеризуется триадой: некротизирующая гранулема дыхательных путей, некротизирующий васкулит мелких сосудов по всему организму и очаговый некротизирующий гломерулонефрит. Ранее назывался гранулематозом Вегенера. Впервые сообщен Клингером в 1931 году, формально описан Вегенером в 1936 году.
ANCA-ассоциированные васкулиты включают три заболевания: GPA, микроскопический полиангиит (MPA) и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (EGPA), причем GPA является наиболее распространенным. GPA дополнительно классифицируется на локализованную форму (без поражения почек) и системную форму (с поражением почек). Женщины чаще имеют локализованную форму.
Эпидемиологически ежегодная заболеваемость составляет около 8–10 случаев на миллион населения, распространенность — около 3 случаев на 100 000 населения. Возраст предрасположенности — 30–50 лет, без различий по полу, с тенденцией к более частому возникновению у белых. Глазные проявления наблюдаются более чем у 50% пациентов, а в 15% случаев глазные симптомы являются первым проявлением.
PR3-ANCA (c-ANCA) коррелирует с активностью заболевания и положителен у более чем 80% пациентов. В клинических рекомендациях по увеиту GPA классифицируется как увеит, ассоциированный с коллагенозами/васкулитами, и подчеркивается важность офтальмологического скрининга 3).
До введения иммуносупрессивной терапии медиана выживаемости составляла 5 месяцев, а годовая смертность превышала 80%. После внедрения современной стандартной терапии 5-летняя выживаемость улучшилась до 95%, а 10-летняя — до 80% 1). Основными причинами смерти являются респираторные инфекции и сепсис.
QКак часто встречается гранулематоз с полиангиитом?
A
Распространенность гранулематоза с полиангиитом составляет около 3 случаев на 100 000 человек, а ежегодная заболеваемость — около 8–10 случаев на миллион, что относит его к редким заболеваниям. Заболевание чаще встречается в возрасте 30–50 лет и более распространено среди белых.
К начальным общим симптомам часто относятся лихорадка, утомляемость, потеря веса и мышечные боли. Глазные симптомы включают боль в глазах, двоение, снижение зрения, дефекты поля зрения и покраснение. Часто сопровождаются системными симптомами, такими как ринит, носовые кровотечения, седловидная деформация носа, потеря слуха, кровохарканье, одышка, артралгии и невропатии.
Склерит : Один из наиболее частых глазных симптомов, встречается примерно у 50% пациентов. Проявляется глубокой интенсивной болью, покраснением и болезненностью при пальпации. Некротизирующий склерит может привести к тяжелой потере зрения.
Эписклерит : Относительно частый, но течение легкое и самоограничивающееся.
Периферический язвенный кератит (ПЯК) : С инфильтрацией стромы роговицы и врастанием сосудов от лимба. Краевая язва роговицы может привести к тяжелой потере зрения.
Конъюнктивит : Примерно у 16% наблюдается язвенный или некротизирующий конъюнктивит.
Орбита, зрительный нерв и задний отрезок
Орбитальные поражения : Экзофтальм является наиболее частым симптомом. Сопровождается двоением, отеком и слезотечением. В 20–50% случаев экзофтальма наступает тяжелая потеря зрения. Вовлечение зрительного нерва может привести к артериитической передней ишемической оптической нейропатии (ПИОН).
Оптическая нейропатия: проявляется как компрессионная оптическая нейропатия (вследствие орбитальной гранулемы) или ишемическая оптическая нейропатия.
Поражения сетчатки и сосудистой оболочки: возникают в 5–12% случаев. Могут наблюдаться ватообразные пятна, ретинальные кровоизлияния, окклюзия сосудов сетчатки, кровоизлияние в стекловидное тело и неоваскулярная глаукома.
Увеит: редко (около 3%). Преимущественно передний увеит. Часто возникает вторично по отношению к некротизирующему склериту.
Поражения век: «желтый симптом века» (ксантоматозное изменение цвета) является характерным признаком гранулематоза с полиангиитом.
Верхние дыхательные пути: наблюдаются у 85% пациентов, в 81% случаев ЛОР-проявления являются первыми. Характерны рефрактерный хронический синусит и деформация носа в виде седла (разрушение носовой перегородки и хряща).
Легкие: у большинства пациентов в конечном итоге развивается поражение легких. Проявляется узлами, полостями и инфильтратами.
Почки: гломерулонефрит возникает у 75% пациентов. У 77% в течение 2 лет развивается гломерулярное заболевание.
Опорно-двигательный аппарат: примерно у 60% отмечаются артралгии и утомляемость.
Центральная нервная система: неврологические симптомы появляются у 20–50% пациентов, прямое поражение ЦНС наблюдается примерно в 10% случаев2).
QКаков наиболее частый глазной симптом при гранулематозе с полиангиитом?
A
Склерит является наиболее частым глазным симптомом, возникающим примерно у 50% пациентов. При орбитальных поражениях наиболее часто наблюдается экзофтальм. В 20–50% случаев с экзофтальмом может развиться тяжелая потеря зрения.
QКак часто возникает увеит при ГПА?
A
Увеит среди глазных поражений ГПА встречается редко, примерно в 3% случаев. Чаще всего он проявляется как передний увеит, вторичный по отношению к некротизирующему склериту или орбитальному воспалению. Клинические рекомендации по диагностике и лечению увеита классифицируют ГПА как увеит, ассоциированный с коллагенозами и васкулитами3).
Причина гранулематоза с полиангиитом неизвестна, и он считается аутоиммунным заболеванием. Выработка аутоантител к PR3-ANCA (c-ANCA) и MPO-ANCA (p-ANCA) играет центральную роль в развитии заболевания.
Считается, что молекулярная мимикрия под воздействием Staphylococcus aureus приводит к выработке PR3-ANCA, а носительство стафилококка в носу повышает риск рецидива. Факторы окружающей среды, такие как воздействие пыли, кремнезема, курение и воздействие химических веществ, связаны с заболеванием, которое чаще встречается в холодном климате. Также сообщалось о связи с лекарственными препаратами (гидралазин, пропилтиоурацил, левамизол, фенитоин, сульфасалазин, антитиреоидные препараты, аллопуринол и др.).
Тест на ANCA играет центральную роль в диагностике гранулематоза с полиангиитом. Клинические рекомендации по ANCA-ассоциированным васкулитам (2017) рекомендуют количественное определение PR3-ANCA для оценки активности и прогнозирования рецидивов5).
Тест
Характеристики
c-ANCA (PR3-ANCA)
Положителен у 90% пациентов с активным гранулематозом с полиангиитом. При локализованной форме может быть отрицательным в 40% случаев.
Количественный PR3-ANCA
Коррелирует с активностью заболевания. Положителен в 80% случаев. Полезен для прогнозирования рецидивов5).
Мета-анализ c-ANCA
Объединенная чувствительность 66%, специфичность 98% (в другом мета-анализе чувствительность 91%, специфичность 99%)1).
К лабораторным данным относятся лейкоцитоз, повышение СРБ, повышение мочевины и креатинина сыворотки.
Основные классификационные критерии приведены ниже.
Классификационные критерии ACR 1990 г.: воспаление носа/рта, аномалия на рентгенограмме грудной клетки, аномалия осадка мочи, гранулематозное воспаление при биопсии; ≥2 из 4 критериев дают чувствительность 88% и специфичность 92%.
Классификационные критерии ACR/EULAR 2022 г.: использование 9-балльной шкалы; оценка ≥5 классифицирует как гранулематоз с полиангиитом8).
Японские диагностические критерии (исследовательская группа MHLW, 2017 г.): комбинация основных симптомов (верхние дыхательные пути, легкие, почки, васкулит), основных гистологических данных и основных лабораторных данных (PR3-АНЦА-положительный)5).
ПЭТ/КТ: полезно для выявления активных поражений и дифференциации со злокачественными новообразованиями или инфекцией. Чувствительность 90%, специфичность 81%.
МРТ орбиты: гипоинтенсивность на Т2 (характерно для фиброзной гранулемы), усиление после контрастирования. Также рекомендуется офтальмологическое обследование для скрининга увеита3).
Важна дифференциация с саркоидозом, другими васкулитными синдромами, IgG4-ассоциированными заболеваниями, злокачественной лимфомой и инфекциями.
QВозможна ли гранулематоз с полиангиитом при отрицательном ANCA?
A
Даже при отрицательном результате гранулематоз с полиангиитом нельзя исключить. При локализованном гранулематозе с полиангиитом доля отрицательных c-ANCA достигает примерно 40%. Даже при отрицательном ANCA необходимо ставить диагноз на основе совокупности клинических симптомов, данных визуализации и биопсии.
Анти-CD20 моноклональное антитело ритуксимаб показывает терапевтический эффект, эквивалентный CYC. В исследовании RAVE (Stone 2010) введение 375 мг/м² один раз в неделю × 4 раза показало эффект индукции ремиссии, эквивалентный CYC 4). В Японии он покрывается страховкой для первичных случаев, пациентов с высокой активностью заболевания и случаев, рефрактерных к существующей терапии 5).
При орбитальных поражениях с сильной болью или экзофтальмом рассматривается декомпрессия орбиты.
QВозможен ли рецидив после ремиссии при лечении гранулематоза с полиангиитом?
A
Для гранулематоза с полиангиитом типично течение с ремиссиями и обострениями. Даже после ремиссии системных симптомов могут сохраняться глазные последствия (оптическая нейропатия, некротизирующий склерит, краевая язва роговицы). Повторное повышение PR3-ANCA является предиктором обострения, поэтому важны регулярные обследования.
В развитии гранулематоза с полиангиитом центральную роль играют аномальная активация нейтрофилов и продукция аутоантител. Ключевым является продукция аутоантител к PR3-ANCA и MPO-ANCA, а продукция IL-17 и IL-23 CD4+ T-клетками способствует повреждению органов (особенно почек). Молекулярная мимикрия Staphylococcus aureus стимулирует продукцию PR3-ANCA, и предполагается также суперантигенная стимуляция B- и T-клеток.
Патологически характерна триада: васкулит, гранулематозное воспаление (гигантские клетки ±) и некроз тканей. Нейтрофильные микроабсцессы формируют гранулемы, которые в конечном итоге прогрессируют до некроза. В отличие от туберкулеза и саркоидоза, гранулемы имеют нечеткие границы и содержат гигантские клетки, окруженные лимфоцитами, плазматическими клетками и дендритными клетками. Поражение почек проявляется в виде некротизирующего гломерулонефрита с полулуниями без отложений иммуноглобулинов (пауци-иммунный тип).
Гистологические особенности включают некротизирующие гранулематозные поражения с нейтрофильной инфильтрацией, при этом гранулематозные, некротические и васкулитные поражения сосуществуют. Биопсия орбиты показывает жировой некроз, макрофаги, фагоцитирующие липиды, и гигантские клетки, но часто трудно обнаружить соответствующие патоморфологические признаки при офтальмологических исследованиях тканей.
Склера и орбитальные ткани богаты соединительной тканью, поэтому они являются частыми мишенями гранулематозного васкулита. PR3-ANCA также вызывает прямое повреждение эндотелиальных клеток сосудов, что приводит к сосудистому некрозу склеры и лимба роговицы.
7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)
Авакопан (Тавнеос®) был одобрен в Японии в 2022 году как стероид-снижающая терапия для ANCA-ассоциированного васкулита. В исследовании ADVOCATE группа авакопана показала не меньшую частоту индукции ремиссии по сравнению с группой преднизолона, одновременно снижая побочные эффекты, связанные со стероидами7). Конкретные данные о влиянии на глазные осложнения являются предметом будущих исследований.
Лучевая терапия (случаи, резистентные к стандартному лечению)
Wei и соавт. (2021) сообщили о случае гранулематоза с полиангиитом века, резистентного к терапии стероидами + ЦФ, который достиг полного ответа после лучевой терапии электронами 9 МэВ 30 Гр за 15 фракций1). Лучевая терапия не является стандартным лечением, но в небольшом числе случаев была показана эффективность.
Об ингибиторе фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) инфликсимабе имеются сообщения об улучшении при гранулематозе с полиангиитом, сопровождающемся некротизирующим склеритом, но в настоящее время он находится на стадии клинических исследований.
Сообщалось о нескольких случаях впервые возникшего гранулематоза с полиангиитом после инфекции COVID-19, и опубликован обзор 13 случаев. Сообщается, что инфекция SARS-CoV-2 повышает частоту ANCA-позитивности (значительно выше у пациентов с COVID-19 по сравнению с 0,9% в общей популяции). Предполагается, что повышение медиаторов воспаления вследствие инфекции SARS-CoV-2 может способствовать праймингу нейтрофилов и ANCA-индуцированной дегрануляции, но механизм полностью не выяснен.
Wei J, Zhao Q, Yao M, et al. Radiotherapy of granulomatosis with polyangiitis occurring in the eyelid: a case report and literature review. Medicine. 2021;100(3):e22794.
Li Z, Zhang Q, Wang X, Shi F. Granulomatosis with polyangiitis presenting headache: A case report and review of literature. Medicine. 2024;103(2):e36972.
日本眼炎症学会 ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis (RAVE trial). N Engl J Med. 2010;363:221-232.
Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis (MAINRITSAN). N Engl J Med. 2014;371:1771-1780.
Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, et al. Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis (ADVOCATE). N Engl J Med. 2021;384:599-609.
Robson JC, Grayson PC, Ponte C, et al. 2022 ACR/EULAR classification criteria for granulomatosis with polyangiitis. Ann Rheum Dis. 2022;81:315-320.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
