La granulomatose avec polyangéite (GPA) est une vascularite associée aux ANCA (anticorps anti-cytoplasme des neutrophiles). Elle se caractérise par une triade : granulome nécrosant des voies respiratoires, vascularite nécrosante des petits vaisseaux dans tout l’organisme et glomérulonéphrite nécrosante focale. Anciennement appelée granulomatose de Wegener. Décrite pour la première fois par Klinger en 1931, puis formellement décrite par Wegener en 1936.
Les vascularites associées aux ANCA comprennent trois maladies : la granulomatose avec polyangéite, la polyangéite microscopique (MPA) et la granulomatose éosinophilique avec polyangéite (EGPA), la GPA étant la plus courante. La GPA est classée en forme localisée (sans atteinte rénale) et systémique (avec atteinte rénale). Les femmes sont plus sujettes à la forme localisée.
Sur le plan épidémiologique, l’incidence annuelle est d’environ 8 à 10 cas par million d’habitants, et la prévalence d’environ 3 cas pour 100 000 habitants. L’âge de prédilection se situe entre 30 et 50 ans, sans différence entre les sexes, avec une prédominance chez les personnes de race blanche. Des manifestations oculaires sont observées chez plus de 50 % des patients, et dans 15 % des cas, les symptômes oculaires sont la première manifestation.
Le PR3-ANCA (c-ANCA) est corrélé à l’activité de la maladie et est positif chez plus de 80 % des patients. Les directives cliniques pour l’uvéite classent la GPA comme une uvéite associée aux maladies du collagène et aux vascularites, soulignant l’importance du dépistage ophtalmologique 3).
Avant l’introduction du traitement immunosuppresseur, la survie médiane était de 5 mois et le taux de mortalité à 1 an dépassait 80 %. Après l’introduction du traitement standard actuel, le taux de survie à 5 ans est de 95 % et celui à 10 ans de 80 % 1). Les principales causes de décès sont les infections respiratoires et la septicémie.
QQuelle est la fréquence de la granulomatose avec polyangéite ?
A
La prévalence de la granulomatose avec polyangéite est d’environ 3 cas pour 100 000 personnes, et l’incidence annuelle est d’environ 8 à 10 cas par million, ce qui en fait une maladie rare. Elle survient principalement entre 30 et 50 ans et est plus fréquente chez les personnes de race blanche.
Les symptômes généraux initiaux comprennent souvent de la fièvre, une fatigue, une perte de poids et des douleurs musculaires. Les symptômes oculaires comprennent des douleurs oculaires, une diplopie, une baisse de l’acuité visuelle, un déficit du champ visuel et une rougeur. Ils sont souvent accompagnés de symptômes systémiques tels que rhinite, épistaxis, déformation du nez en selle, perte auditive, crachats sanglants, essoufflement, arthralgies et neuropathies.
Sclérite : L’un des symptômes oculaires les plus courants, survenant chez environ 50 % des patients. Elle se manifeste par une douleur profonde et intense, une rougeur et une sensibilité à la palpation. La sclérite nécrosante peut entraîner une perte de vision sévère.
Épisclérite : Relativement courante, mais d’évolution bénigne et spontanément résolutive.
Kératite ulcéreuse périphérique (KUP) : Elle s’accompagne d’une infiltration du stroma cornéen et d’une invasion vasculaire à partir du limbe. L’ulcère marginal de la cornée peut entraîner une perte de vision sévère.
Atteinte orbitaire : L’exophtalmie est le symptôme le plus courant. Elle s’accompagne de diplopie, de gonflement et de larmoiement. Une perte de vision sévère survient dans 20 à 50 % des cas d’exophtalmie. L’atteinte du nerf optique peut entraîner une neuropathie optique ischémique antérieure (NOIA) artéritique.
Neuropathie optique : se manifeste sous forme de neuropathie optique compressive (due à un granulome orbitaire) ou de neuropathie optique ischémique.
Lésions rétiniennes et choroïdiennes : surviennent dans 5 à 12 % des cas. Des taches cotonneuses, des hémorragies rétiniennes, une occlusion vasculaire rétinienne, une hémorragie vitréenne et un glaucome néovasculaire peuvent survenir.
Uvéite : rare (environ 3 %). Principalement une uvéite antérieure. Survient souvent secondairement à une sclérite nécrosante.
Lésions palpébrales : le « signe de la paupière jaune » (décoloration xanthomateuse) est un signe caractéristique de la granulomatose avec polyangéite.
Voies respiratoires supérieures : présentes chez jusqu’à 85 % des patients, et dans 81 % des cas, les manifestations ORL sont les premières. Une sinusite chronique réfractaire et une déformation en nez en selle (destruction de la cloison nasale et du cartilage) sont caractéristiques.
Poumons : la plupart des patients développent finalement une atteinte pulmonaire. Présentant des nodules, des cavités et des infiltrats.
Reins : une glomérulonéphrite survient chez 75 % des patients. 77 % développent une maladie glomérulaire dans les 2 ans.
Système musculo-squelettique : environ 60 % présentent des arthralgies et de la fatigue.
Système nerveux central : les symptômes neurologiques apparaissent chez 20 à 50 % des patients, et une atteinte directe du SNC est observée dans environ 10 % des cas2).
QQuel est le symptôme oculaire le plus fréquent dans la granulomatose avec polyangéite ?
A
La sclérite est le symptôme oculaire le plus courant, survenant chez environ 50 % des patients. Dans les lésions orbitaires, l’exophtalmie est la plus fréquente. Une perte de vision sévère peut survenir dans 20 à 50 % des cas avec exophtalmie.
QÀ quelle fréquence l'uvéite survient-elle dans la GPA ?
A
L’uvéite est rare dans les lésions oculaires de la GPA, survenant dans environ 3 % des cas. Elle apparaît le plus souvent comme une uvéite antérieure secondaire à une sclérite nécrosante ou à une inflammation orbitaire. Les directives pour le diagnostic et le traitement de l’uvéite classent la GPA comme une uvéite associée aux maladies du collagène et aux vascularites3).
La cause de la granulomatose avec polyangéite est inconnue et elle est considérée comme une maladie auto-immune. La production d’auto-anticorps contre PR3-ANCA (c-ANCA) et MPO-ANCA (p-ANCA) joue un rôle central dans le développement de la maladie.
On pense que le mimétisme moléculaire par Staphylococcus aureus conduit à la production de PR3-ANCA, et le portage nasal de staphylocoques augmente le risque de rechute. Les facteurs environnementaux tels que l’exposition à la poussière, à la silice, le tabagisme et l’exposition à des produits chimiques sont associés à la maladie, qui est plus fréquente dans les climats froids. Des associations avec des médicaments (hydralazine, propylthiouracile, lévamisole, phénytoïne, sulfasalazine, antithyroïdiens, allopurinol, etc.) ont également été rapportées.
Le test ANCA joue un rôle central dans le diagnostic de la granulomatose avec polyangéite. Les recommandations de la pratique clinique pour les vascularites associées aux ANCA (2017) recommandent le dosage quantitatif du PR3-ANCA pour l’évaluation de l’activité et la prédiction des rechutes5).
Test
Caractéristiques
c-ANCA (PR3-ANCA)
Positif chez 90% des patients atteints de granulomatose avec polyangéite active. Peut être négatif dans 40% des cas de forme localisée.
Dosage quantitatif du PR3-ANCA
Corrélé à l’activité de la maladie. Positif dans 80% des cas. Utile pour prédire les rechutes5).
Méta-analyse du c-ANCA
Sensibilité poolée de 66%, spécificité de 98% (une autre méta-analyse rapporte une sensibilité de 91% et une spécificité de 99%)1).
Les résultats de laboratoire de référence incluent une leucocytose, une CRP élevée, une élévation de l’urée sanguine et de la créatinine sérique.
Les principaux critères de classification sont présentés ci-dessous.
Critères de classification ACR 1990 : inflammation nasale ou buccale, anomalie radiographique thoracique, anomalie du sédiment urinaire, inflammation granulomateuse à la biopsie ; au moins 2 critères sur 4 donnent une sensibilité de 88 % et une spécificité de 92 %.
Critères de classification ACR/EULAR 2022 : utilisation d’une échelle de 9 items ; un score ≥ 5 classe le patient comme ayant une granulomatose avec polyangéite8).
Critères diagnostiques japonais (groupe d’étude du MHLW 2017) : combinaison de symptômes principaux (voies respiratoires supérieures, poumons, reins, vascularite), de résultats histologiques principaux et de résultats de laboratoire principaux (PR3-ANCA positif)5).
Scanner thoracique : nodules/masses (40–70 %), cavitation (22 % des nodules > 2 cm), opacités en verre dépoli.
TEP/TDM : utile pour détecter les lésions actives et différencier les tumeurs malignes ou les infections. Sensibilité 90 %, spécificité 81 %.
IRM orbitaire : hyposignal T2 (caractéristique du granulome fibrosant), rehaussement après contraste. Un examen ophtalmologique est également recommandé pour le dépistage de l’uvéite3).
La différenciation avec la sarcoïdose, les autres syndromes vasculitiques, les maladies liées aux IgG4, le lymphome malin et les infections est importante.
QEst-il possible d'avoir une granulomatose avec polyangéite même si l'ANCA est négatif ?
A
Même en cas de négativité, la granulomatose avec polyangéite ne peut être exclue. Dans la granulomatose avec polyangéite localisée, le taux de c-ANCA négatif atteint environ 40 %. Même lorsque l’ANCA est négatif, il est nécessaire de poser le diagnostic en combinant les symptômes cliniques, les résultats d’imagerie et les résultats de biopsie.
L’anticorps monoclonal anti-CD20 rituximab montre une efficacité thérapeutique équivalente au CYC. Dans l’essai RAVE (Stone 2010), l’administration de 375 mg/m² une fois par semaine × 4 fois a montré un effet d’induction de la rémission équivalent au CYC 4). Au Japon, il est approuvé pour les cas de première manifestation, les patients avec une activité élevée de la maladie et les cas réfractaires au traitement existant 5).
Uvéite : collyre Rinderon 0,1 % 4 à 6 fois par jour + mydriatique (Midrin P) 3)
Sclérite nécrosante : corticothérapie systémique (PSL 1 mg/kg/jour) + ciclosporine 3 à 5 mg/kg/jour en entretien à long terme
Ulcère cornéen périphérique (PUK) : utilisation prudente des corticoïdes (risque de perforation). Envisager une greffe de membrane amniotique, un patch scléral ou une kératoplastie lamellaire
Pour les atteintes orbitaires avec douleur sévère ou exophtalmie, une décompression orbitaire peut être envisagée.
QExiste-t-il un risque de récidive après rémission du traitement de la granulomatose avec polyangéite ?
A
La granulomatose avec polyangéite évolue typiquement par phases de rémission et de rechute. Même après rémission des symptômes systémiques, des séquelles oculaires (neuropathie optique, sclérite nécrosante, ulcère cornéen marginal) peuvent persister. Une remontée du PR3-ANCA est un signe prédictif de rechute, d’où l’importance d’examens réguliers.
L’activation anormale des neutrophiles et la production d’auto-anticorps jouent un rôle central dans la granulomatose avec polyangéite. La production d’auto-anticorps dirigés contre PR3-ANCA et MPO-ANCA est clé, et la production d’IL-17 et IL-23 par les lymphocytes T CD4+ contribue aux lésions organiques (notamment rénales). Le mimétisme moléculaire du Staphylococcus aureus favorise la production de PR3-ANCA, et une stimulation superantigénique des lymphocytes B et T serait impliquée.
Sur le plan pathologique, la triade caractéristique est constituée de vascularite, d’inflammation granulomateuse (avec ou sans cellules géantes) et de nécrose tissulaire. Des microabcès neutrophiles forment des granulomes qui évoluent finalement vers la nécrose. Contrairement à la tuberculose et à la sarcoïdose, les granulomes ont des limites floues et présentent des cellules géantes entourées de lymphocytes, de plasmocytes et de cellules dendritiques. La néphropathie se manifeste sous forme de glomérulonéphrite nécrosante à croissants sans dépôt d’immunoglobulines (type pauci-immune).
Les caractéristiques histologiques incluent des lésions granulomateuses nécrosantes avec infiltration neutrophile, avec un mélange de lésions granulomateuses, nécrotiques et vasculitiques. La biopsie orbitaire montre une nécrose graisseuse, des macrophages spumeux et des cellules géantes, mais il est souvent difficile de détecter des caractéristiques histopathologiques appropriées dans les examens tissulaires ophtalmologiques.
La sclère et les tissus orbitaires, riches en tissu conjonctif, sont des cibles privilégiées de la vascularite granulomateuse. Le PR3-ANCA provoque également des lésions directes des cellules endothéliales vasculaires, conduisant à une nécrose vasculaire de la sclère et du limbe cornéen.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
L’avacopan (Tavneos®) a été approuvé au Japon en 2022 comme traitement de réduction des stéroïdes pour la vascularite associée aux ANCA. Dans l’essai ADVOCATE, le groupe avacopan a montré un taux d’induction de rémission non inférieur par rapport au groupe prednisolone, tout en réduisant les effets secondaires liés aux stéroïdes7). Les données spécifiques sur l’impact sur les complications oculaires sont une question future.
Radiothérapie (cas résistants au traitement standard)
Wei et al. (2021) ont rapporté un cas de granulomatose avec polyangéite palpébrale résistant au traitement par stéroïdes + CYC, traité avec succès par radiothérapie à 9 MeV d’électrons à 30 Gy en 15 fractions1). La radiothérapie n’est pas un traitement standard, mais son efficacité a été démontrée dans un petit nombre de cas.
L’infliximab, un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), a été rapporté comme améliorant les cas de granulomatose avec polyangéite accompagnée de sclérite nécrosante, mais il en est actuellement au stade de la recherche clinique.
Plusieurs cas de nouvelle apparition de granulomatose avec polyangéite après une infection par le COVID-19 ont été rapportés, et une revue de 13 cas a été publiée. Il a été rapporté que l’infection par le SARS-CoV-2 augmente le taux de positivité des ANCA (significativement plus élevé chez les patients COVID-19 par rapport au taux de 0,9 % dans la population générale). Il a été suggéré que l’augmentation des médiateurs inflammatoires due à l’infection par le SARS-CoV-2 pourrait favoriser le priming des neutrophiles et la dégranulation induite par les ANCA, mais le mécanisme n’est pas complètement élucidé.
Wei J, Zhao Q, Yao M, et al. Radiotherapy of granulomatosis with polyangiitis occurring in the eyelid: a case report and literature review. Medicine. 2021;100(3):e22794.
Li Z, Zhang Q, Wang X, Shi F. Granulomatosis with polyangiitis presenting headache: A case report and review of literature. Medicine. 2024;103(2):e36972.
日本眼炎症学会 ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis (RAVE trial). N Engl J Med. 2010;363:221-232.
Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis (MAINRITSAN). N Engl J Med. 2014;371:1771-1780.
Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, et al. Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis (ADVOCATE). N Engl J Med. 2021;384:599-609.
Robson JC, Grayson PC, Ponte C, et al. 2022 ACR/EULAR classification criteria for granulomatosis with polyangiitis. Ann Rheum Dis. 2022;81:315-320.
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