Inflammation orbitaire liée aux IgG4

Points clés en un coup d’œil

Points essentiels de cette maladie

• La maladie oculaire liée aux IgG4 (IgG4-ROD) est une manifestation oculaire d’une maladie systémique caractérisée par des lésions fibro-inflammatoires riches en plasmocytes IgG4-positifs dans l’orbite.
• Le gonflement indolore des glandes lacrymales est la lésion la plus fréquente (62 à 88 %), souvent bilatérale.
• Signalé pour la première fois au Japon en 2001, il a été constaté que 17 à 60 % des inflammations orbitaires idiopathiques étaient des IgG4-ROD.
• Le diagnostic définitif nécessite une preuve histologique de plasmocytes IgG4-positifs, et la distinction avec le lymphome MALT est particulièrement importante.
• Le traitement de première intention est la corticothérapie orale à dose décroissante (prednisolone 0,6 mg/kg/jour), mais le taux de récidive est élevé, jusqu’à 70 %.
• Le rituximab est le médicament modificateur de la maladie le plus efficace, avec un taux de réponse de 93 % et un taux de récidive de 9 %.
• Une atteinte systémique de la maladie IgG4-RD est observée dans 68 % des cas, nécessitant une collaboration pluridisciplinaire.

1. Qu’est-ce que l’inflammation orbitaire liée aux IgG4 ?

La maladie ophtalmique liée aux IgG4 (IgG4-related ophthalmic disease ; IgG4-ROD) est une maladie fibro-inflammatoire riche en plasmocytes IgG4-positifs survenant dans l’œil et l’orbite, et constitue la localisation orbitaire de la maladie systémique liée aux IgG4 (IgG4-RD).

L’IgG4-RD a été signalée pour la première fois au Japon en 2001 comme une pancréatite auto-immune associée à des taux sériques élevés d’IgG4. L’orbite a été le premier site extra-pancréatique rapporté, et la maladie de Mikulicz liée aux IgG4 a été décrite pour la première fois en 2004.

Au Japon, les tumeurs orbitaires primitives les plus fréquentes sont les maladies lymphoprolifératives, qui comprennent les lymphomes malins, l’hyperplasie lymphoïde réactionnelle, l’IgG4-ROD et l’inflammation orbitaire idiopathique. Les maladies lymphoprolifératives représentent à elles seules 50 à 60 % de toutes les tumeurs orbitaires. Il a été démontré que 17 à 60 % des cas diagnostiqués comme inflammation orbitaire idiopathique étaient en réalité des IgG4-ROD.

L’IgG4-ROD n’a pas de prédominance de sexe, l’âge moyen est d’environ 55 à 60 ans, et les cas chez les moins de 20 ans sont rares.

Sites de survenue de l’IgG4-ROD

• Glande lacrymale : 62 à 88 %. Le plus fréquent.
• Graisse orbitaire : 28,6 à 40 %.
• Muscles extra-oculaires : 19 à 25 %.
• Périphérique du nerf trijumeau : 9,5 à 39 %.
• Paupières : 12 %.
• Système nasolacrymal : 1,5 à 9,5 %.

2. Principaux symptômes et signes cliniques

Symptômes subjectifs

• Gonflement palpébral : dû à une hypertrophie de la glande lacrymale. Typiquement indolore et d’évolution lente. Souvent bilatéral et associé à une hypertrophie des glandes salivaires (maladie de Mikulicz).
• Exophtalmie : due à un gonflement des muscles extra-oculaires ou des tissus mous orbitaires.
• Diplopie : peut entraîner un strabisme restrictif en raison d’une atteinte des muscles extra-oculaires. Le muscle droit inférieur est le plus fréquemment touché.
• Baisse de l’acuité visuelle et troubles du champ visuel : dus à une neuropathie optique compressive.

Signes cliniques (observés par le médecin lors de l’examen)

• Hypertrophie de la glande lacrymale : gonflement palpébral avec déformation en forme de S. L’IRM montre une hypertrophie bilatérale des glandes lacrymales.
• Hypertrophie du nerf trijumeau : masse autour des nerfs supra-orbitaire et infra-orbitaire.
• Hypertrophie des muscles extra-oculaires : nécessite une différenciation avec l’ophtalmopathie thyroïdienne.
• Lésions péri-optiques : peuvent entraîner une neuropathie optique. Des cas de baisse de l’acuité visuelle due à une neuropathie optique ont été rapportés avec un taux sérique d’IgG4 élevé à 2 090 mg/dL.

Des lésions systémiques sont observées chez 68 % des patients atteints d’IgG4-ROD. Les sites les plus fréquents sont les glandes salivaires (43 %), les ganglions lymphatiques (27 %) et le pancréas (20 %).

Q Comment différencier l'IgG4-ROD de l'ophtalmopathie thyroïdienne ?

A

Les deux peuvent présenter une hypertrophie des muscles extra-oculaires et une exophtalmie. Pour le diagnostic différentiel, le taux sérique d’IgG4, les tests de la fonction thyroïdienne (T3, T4, TSH), les résultats de l’IRM (hypersignal T2 dans la ROD-IgG4) et la biopsie tissulaire sont importants. La ROD-IgG4 s’accompagne souvent d’une hypertrophie des glandes lacrymales, tandis que dans l’ophtalmopathie thyroïdienne, l’hypertrophie des muscles droits inférieur et médial est prédominante.

3. Causes et facteurs de risque

L’étiologie de la ROD-IgG4 est inconnue, mais on pense que des anomalies de l’immunité humorale et cellulaire sont impliquées.

• Anomalies des cellules B : L’efficacité du rituximab (anti-CD20) suggère l’implication des cellules B.
• Cytokines Th2 : Une augmentation de la production d’IL-4, IL-5 et IL-13 a été rapportée, accompagnée d’une éosinophilie et d’une élévation des IgE.
• Stimulation antigénique : L’hypermutation somatique dans les glandes lacrymales suggère une réponse immunitaire locale.

Les facteurs de risque rapportés incluent le sexe masculin âgé (forme systémique), la diathèse atopique, l’asthme et la rhinite allergique. Les patients atteints de ROd-IgG4 peuvent présenter un risque accru de lymphome non hodgkinien.

Complément spécialisé

Des cas de ROd-IgG4 survenant après une infection par le SARS-CoV-2 ou une vaccination ont été rapportés, suggérant qu’une dérégulation immunitaire pourrait déclencher la maladie²⁾.

4. Diagnostic et méthodes d’examen

Critères diagnostiques révisés de la ROd-IgG4 2023¹⁾

Le diagnostic est basé sur les trois éléments suivants.

1. Imagerie : Hypertrophie des glandes lacrymales, du nerf trijumeau ou des muscles extra-oculaires. Ou masse ou lésion épaissie du tissu orbitaire.
2. Histopathologie : Infiltration lymphoplasmocytaire marquée. Rapport cellules IgG4/IgG ≥ 40 %, ou cellules IgG4 positives > 50/HPF¹⁾.
3. IgG4 sérique : ≥ 135 mg/dL.

Les cas remplissant les trois critères sont classés comme « définitifs », ceux remplissant les critères 1 et 2 comme « probables », et ceux remplissant les critères 1 et 3 comme « suspects »¹⁾.

Imagerie

• IRM : signal iso-intense en T1, hypo-intense en T2. Rehaussement homogène après injection de gadolinium.
• TEP/TDM au FDG : utile pour détecter les lésions à distance et asymptomatiques.

Examens biologiques

Le taux sérique d’IgG4 est un marqueur de la réponse au traitement, mais 40 % des patients atteints de maladie IgG4-RD confirmée ont un taux sérique d’IgG4 normal. L’élévation du taux d’IgG4 peut également être observée dans le cancer du pancréas, le lymphome et la vascularite associée aux ANCA, ce qui limite sa spécificité.

Diagnostic différentiel

La distinction avec le lymphome MALT est particulièrement importante. Dans le lymphome MALT, la coloration IgG4 est généralement négative, mais peut être positive dans certains cas. L’analyse de la recombinaison du gène IgH est utile pour le diagnostic différentiel.

Maladie différentielle	Point clé du diagnostic différentiel
Lymphome MALT	Analyse de la recombinaison du gène IgH
Syndrome de Sjögren	Anticorps anti-Ro/La
Sarcoïdose	Taux d’ECA, imagerie thoracique
Granulomatose avec polyangéite	Sérologie ANCA
Ophtalmopathie thyroïdienne	Tests de la fonction thyroïdienne

5. Traitement standard

Un diagnostic tissulaire pour exclure une tumeur maligne est indispensable avant le traitement.

Traitement par corticostéroïdes oraux à dose dégressive (première intention)

Prednisolone 0,6 mg/kg/jour (ou 30 mg/jour) en induction pendant 2 à 4 semaines, puis réduction de 10 % toutes les 2 semaines. Maintenir une dose d’entretien de 10 mg/jour pendant au moins 3 mois.

La réponse initiale est excellente (89 à 100 %), mais le taux de récidive pendant et après le traitement atteint jusqu’à 70 %. Le maintien d’une dose d’entretien de 5 mg/jour réduit le taux de récidive de 92 % à 23 % sur 3 ans.

Traitement par bolus de corticostéroïdes

Indiqué en cas de baisse significative de l’acuité visuelle ou de déficit du champ visuel dû à une neuropathie optique. Administrer Solu-Cortef 500 mg/jour pendant 3 jours par cure, 1 à 3 cures.

Rituximab

Le rituximab (anticorps anti-CD20) est le médicament modificateur de la maladie le plus efficace, avec un taux de réponse de 93 % et un taux de récidive de 9 %. Deux perfusions de 1 g à 14 jours d’intervalle sont recommandées. Non couvert par l’assurance maladie au Japon.

Autres immunosuppresseurs

Le méthotrexate, l’azathioprine et le mycophénolate mofétil sont utilisés, mais les preuves sont limitées.

Biopsie chirurgicale et décompression

Noda et al. (2021) ont rapporté un cas d’IgG4-ROD avec pression intraoculaire de 31 mmHg et baisse de l’acuité visuelle, traité par biopsie par approche transcranienne et décompression de la paroi orbitaire externe, avec une amélioration spectaculaire de la vision 3 jours après l’opération ⁴⁾. En cas de symptômes menaçant la vision, une décompression chirurgicale avant l’administration de stéroïdes est également une option.

Points d’attention dans le traitement

En cas de lésion localisée à la glande lacrymale ou lorsque l’administration systémique n’est pas souhaitable, l’ablation de la glande lacrymale ou l’administration locale de stéroïdes sont également des options. Cependant, si la glande lacrymale n’est pas traitée, des lésions irréversibles peuvent entraîner une sécheresse oculaire permanente. En cas de taux d’IgG4 élevé (>500 mg/dL), une attention particulière doit être portée à la coexistence de lésions systémiques.

Q Que faire en cas de récidive après un traitement par stéroïdes ?

A

Les récidives surviennent souvent pendant la diminution progressive (lors de la réduction à moins de 10 mg/jour de prednisolone) ou après l’arrêt des stéroïdes. La prise en charge des récidives comprend la réadministration de stéroïdes oraux (6 à 10 semaines) ou l’ajout de médicaments modificateurs de la maladie tels que le rituximab. Le rituximab présente le taux de récidive le plus bas, à 9 %.

6. Physiopathologie et mécanismes détaillés

Les trois principales caractéristiques pathologiques de l’IgG4-RD sont les suivantes :

1. Infiltration lymphoplasmocytaire dense
2. Fibrose storiforme
3. Phlébite oblitérante

Si deux de ces caractéristiques (le plus souvent la combinaison 1 et 2) sont présentes, le diagnostic d’IgG4-RD est posé. Dans l’IgG4-ROD, des lymphocytes T sont observés, et la fibrose storiforme peut être absente dans les lésions de la glande lacrymale.

En immunohistochimie, on exige au moins 10 plasmocytes IgG4-positifs par champ à fort grossissement (100/champ pour la glande lacrymale) et un rapport IgG4/IgG d’au moins 40 % ¹⁾.

Au cœur de la pathologie se trouve une anomalie des lymphocytes B, avec une surproduction de cytokines Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) entraînant une augmentation des IgG4 et IgE, ainsi qu’une éosinophilie. La présence d’hypermutations somatiques dans la glande lacrymale suggère une réponse antigénique locale.

---

7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)

Pour les patients : veuillez lire attentivement

Le contenu ci-dessous est actuellement en phase de recherche ou d’essai clinique et ne constitue pas un traitement standard disponible dans les hôpitaux généraux. Il s’agit d’informations de référence destinées aux professionnels concernant les développements médicaux futurs.

IgG4-ROD après vaccination contre le SARS-CoV-2

Zhang et al. (2024) ont rapporté des cas d’IgG4-ROD survenus après la vaccination contre le SARS-CoV-2. Une revue de la littérature a recueilli 9 cas, dont 5 après vaccination et 4 après infection ²⁾. Il a été suggéré qu’une dérégulation immunitaire pourrait être impliquée dans la pathogenèse de l’IgG4-RD.

Association avec le syndrome SAPHO

Liu et al. (2025) ont rapporté un cas d’IgG4-ROD associé au syndrome SAPHO. Il a été proposé que la modulation de la voie du TNF-α pourrait être utile dans le traitement des deux maladies ³⁾.

Décompression orbitaire par voie transcrânienne

Noda et al. (2021) ont réalisé une biopsie transcrânienne par voie ptérygoïdienne et une décompression orbitaire externe chez un homme de 63 ans avec un taux sérique d’IgG4 de 1 255 mg/dL. Trois jours après l’opération, l’acuité visuelle est passée de 0,7 LogMAR à -0,1 LogMAR et la pression intraoculaire s’est normalisée de 31 mmHg à 15 mmHg ⁴⁾. Cette approche est considérée comme une nouvelle option chirurgicale pour les cas à haut risque de traitement stéroïdien.

Critères diagnostiques révisés de 2023

Takahira et al. (2023) ont révisé les critères diagnostiques de l’IgG4-ROD, proposant un système de classification en trois axes (imagerie, histopathologie, taux sérique d’IgG4) pour les diagnostics certain, probable et possible ¹⁾. Pour les lésions lacrymales, un critère strict d’au moins 100 cellules IgG4-positives par champ de grande puissance (HPF) est adopté.

---

8. Références

1. Takahira M, Goto H, Azumi A. The 2023 revised diagnostic criteria for IgG4-related ophthalmic disease. Jpn J Ophthalmol. 2024;68:572-576.
2. Zhang P, Wu Q, Xu X, et al. A case of IgG4-related ophthalmic disease after SARS-CoV-2 vaccination: case report and literature review. Front Immunol. 2024;15:1303589.
3. Liu C, Chen T, Wang Y, et al. SAPHO syndrome complicated by IgG4-related ophthalmic disease: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1563542.
4. Noda R, Inoue T, Tsunoda S, et al. Surgical management for IgG4-related ophthalmic disease by a transcranial biopsy combined with extraorbital decompression: illustrative case. J Neurosurg Case Lessons. 2021;1(8):CASE20170.