Infiammazione orbitaria correlata a IgG4

Punti chiave in sintesi

Punti essenziali di questa malattia

• La malattia oculare correlata a IgG4 (IgG4-ROD) è una manifestazione oculare di una malattia sistemica caratterizzata da lesioni fibroinfiammatorie ricche di plasmacellule IgG4-positive nell’orbita.
• Il gonfiore indolore delle ghiandole lacrimali è la lesione più comune (62-88%) e spesso è bilaterale.
• Segnalato per la prima volta in Giappone nel 2001, è stato riscontrato che il 17-60% delle infiammazioni orbitarie idiopatiche erano IgG4-ROD.
• La diagnosi definitiva richiede la dimostrazione istologica di plasmacellule IgG4-positive e la distinzione dal linfoma MALT è particolarmente importante.
• Il trattamento di prima linea è la terapia steroidea orale a dosaggio decrescente (prednisolone 0,6 mg/kg/die), ma il tasso di recidiva è elevato, fino al 70%.
• Il rituximab è il farmaco modificante la malattia più efficace, con un tasso di risposta del 93% e un tasso di recidiva del 9%.
• Una malattia sistemica IgG4-RD si riscontra nel 68% dei casi, richiedendo una collaborazione multidisciplinare.

1. Cos’è l’infiammazione orbitaria correlata a IgG4?

La malattia oftalmica correlata a IgG4 (IgG4-related ophthalmic disease; IgG4-ROD) è una malattia fibroinfiammatoria ricca di plasmacellule IgG4-positive che si verifica nell’occhio e nell’orbita, ed è la localizzazione orbitaria della malattia sistemica correlata a IgG4 (IgG4-RD).

L’IgG4-RD è stata segnalata per la prima volta in Giappone nel 2001 come pancreatite autoimmune associata a livelli sierici elevati di IgG4. L’orbita è stata il primo sito extra-pancreatico riportato, e la malattia di Mikulicz correlata a IgG4 è stata descritta per la prima volta nel 2004.

In Giappone, i tumori orbitari primitivi più comuni sono le malattie linfoproliferative, che includono linfomi maligni, iperplasia linfoide reattiva, IgG4-ROD e infiammazione orbitaria idiopatica. Le sole malattie linfoproliferative costituiscono il 50-60% di tutti i tumori orbitari. È emerso che il 17-60% dei casi diagnosticati come infiammazione orbitaria idiopatica erano IgG4-ROD.

L’IgG4-ROD non ha predilezione di sesso, l’età media è di circa 55-60 anni e i casi al di sotto dei 20 anni sono rari.

Sedi di insorgenza dell’IgG4-ROD

• Ghiandola lacrimale: 62-88%. Più frequente.
• Grasso orbitario: 28,6-40%.
• Muscoli extraoculari: 19-25%.
• Perineurale del nervo trigemino: 9,5-39%.
• Palpebre: 12%.
• Sistema nasolacrimale: 1,5–9,5%.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

• Gonfiore palpebrale: dovuto all’ingrossamento della ghiandola lacrimale. Tipicamente indolore e a progressione lenta. Spesso bilaterale e associato a gonfiore delle ghiandole salivari (malattia di Mikulicz).
• Es oftalmo: dovuto al gonfiore dei muscoli extraoculari o dei tessuti molli orbitali.
• Diplopia: può causare strabismo restrittivo a causa del coinvolgimento dei muscoli extraoculari. Il muscolo retto inferiore è il più frequentemente colpito.
• Riduzione dell’acuità visiva e difetti del campo visivo: dovuti a neuropatia ottica compressiva.

Segni clinici (riscontrati dal medico all’esame)

• Ingrossamento della ghiandola lacrimale: gonfiore palpebrale con deformazione a S. La RM mostra ingrossamento bilaterale delle ghiandole lacrimali.
• Ingrossamento del nervo trigemino: massa attorno ai nervi sopraorbitario e infraorbitario.
• Ingrossamento dei muscoli extraoculari: necessita di differenziazione dall’oftalmopatia tiroidea.
• Lesioni perioptiche: possono causare neuropatia ottica. Sono stati riportati casi di riduzione della vista dovuta a neuropatia ottica con livelli sierici di IgG4 elevati a 2.090 mg/dL.

Lesioni sistemiche sono presenti nel 68% dei pazienti con IgG4-ROD. I siti di coinvolgimento più frequenti sono le ghiandole salivari (43%), i linfonodi (27%) e il pancreas (20%).

Q Come differenziare l'IgG4-ROD dall'oftalmopatia tiroidea?

A

Entrambi possono presentare ipertrofia dei muscoli extraoculari ed esoftalmo. Per la diagnosi differenziale sono importanti il livello sierico di IgG4, i test di funzionalità tiroidea (T3, T4, TSH), i reperti RM (ipointensità T2 nella ROd-IgG4) e la biopsia tissutale. La ROd-IgG4 si accompagna spesso a ipertrofia delle ghiandole lacrimali, mentre nell’oftalmopatia tiroidea predomina l’ipertrofia dei muscoli retto inferiore e mediale.

3. Cause e fattori di rischio

L’eziologia della ROd-IgG4 è sconosciuta, ma si ritiene che siano coinvolte anomalie dell’immunità umorale e cellulare.

• Anomalie delle cellule B: L’efficacia del rituximab (anti-CD20) suggerisce il coinvolgimento delle cellule B.
• Citochine Th2: È stato riportato un aumento della produzione di IL-4, IL-5 e IL-13, accompagnato da eosinofilia e aumento delle IgE.
• Stimolazione antigenica: L’ipermutazione somatica nelle ghiandole lacrimali suggerisce una risposta immunitaria locale.

I fattori di rischio includono sesso maschile anziano (forma sistemica), diatesi atopica, asma e rinite allergica. I pazienti con ROd-IgG4 possono avere un rischio maggiore di linfoma non Hodgkin.

Complemento specialistico

Sono stati riportati casi di ROd-IgG4 insorti dopo infezione da SARS-CoV-2 o vaccinazione, suggerendo che una disregolazione immunitaria potrebbe scatenare la malattia²⁾.

4. Diagnosi e metodi di esame

Criteri diagnostici rivisti per ROd-IgG4 2023¹⁾

La diagnosi si basa sui seguenti tre elementi.

1. Imaging: Ipertrofia delle ghiandole lacrimali, del nervo trigemino o dei muscoli extraoculari. Oppure massa o lesione ispessita del tessuto orbitario.
2. Istopatologia: Marcato infiltrato linfoplasmocitario. Rapporto cellule IgG4/IgG positive ≥ 40% o cellule IgG4 positive > 50/HPF¹⁾.
3. IgG4 sierico: ≥ 135 mg/dL.

I casi che soddisfano tutti e tre i criteri sono classificati come «definitivi», quelli che soddisfano 1 e 2 come «probabili», e quelli che soddisfano 1 e 3 come «sospetti»¹⁾.

Esami di imaging

• RM: segnale isointenso in T1, ipointenso in T2. Potenziamento omogeneo dopo gadolinio.
• FDG-PET/TC: utile per rilevare lesioni a distanza e asintomatiche.

Esami di laboratorio

Il livello sierico di IgG4 è un marcatore di risposta al trattamento, ma il 40% dei pazienti con IgG4-RD confermata ha un livello sierico di IgG4 normale. L’aumento del livello di IgG4 può essere osservato anche nel cancro del pancreas, nel linfoma e nella vasculite associata ad ANCA, quindi la specificità è limitata.

Diagnosi differenziale

La distinzione dal linfoma MALT è particolarmente importante. Nel linfoma MALT, la colorazione per IgG4 è solitamente negativa, ma può essere positiva in alcuni casi. L’esame della riarrangiamento del gene IgH è utile per la diagnosi differenziale.

Malattia differenziale	Punto chiave della differenziazione
Linfoma MALT	Esame della riarrangiamento del gene IgH
Sindrome di Sjögren	Anticorpi anti-Ro/La
Sarcoidosi	Livello di ACE, imaging toracico
Granulomatosi con poliangioite	Sierologia ANCA
Oftalmopatia tiroidea	Test di funzionalità tiroidea

5. Trattamento standard

Prima del trattamento è obbligatoria una diagnosi tissutale per escludere un tumore maligno.

Terapia steroidea orale a dosaggio decrescente (prima linea)

Prednisolone 0,6 mg/kg/die (o 30 mg/die) per 2-4 settimane di induzione, quindi riduzione del 10% ogni 2 settimane. Continuare con dose di mantenimento di 10 mg/die per almeno 3 mesi.

La risposta iniziale è eccellente (89-100%), ma il tasso di recidiva durante e dopo il trattamento raggiunge il 70%. Il mantenimento con 5 mg/die riduce il tasso di recidiva dal 92% al 23% in 3 anni.

Terapia con boli di steroidi

Indicata in caso di grave calo visivo o difetti del campo visivo dovuti a neuropatia ottica. Solu-Cortef 500 mg/die × 3 giorni per ciclo, 1-3 cicli.

Rituximab

Rituximab (anticorpo anti-CD20) è il farmaco modificante la malattia più efficace, con un tasso di risposta del 93% e un tasso di recidiva del 9%. Si raccomandano due infusioni da 1 g a distanza di 14 giorni. Non coperto dall’assicurazione sanitaria in Giappone.

Altri immunosoppressori

Metotrexato, azatioprina e micofenolato mofetile sono utilizzati, ma le evidenze sono limitate.

Biopsia chirurgica e decompressione

Noda et al. (2021) hanno riportato un caso di IgG4-ROD con pressione intraoculare di 31 mmHg e calo visivo, trattato con biopsia tramite approccio transcranico e decompressione della parete orbitaria esterna, con miglioramento drammatico della vista 3 giorni dopo l’intervento ⁴⁾. In presenza di sintomi che minacciano la vista, anche la decompressione chirurgica prima della somministrazione di steroidi è un’opzione.

Avvertenze nel trattamento

In caso di lesione limitata alla ghiandola lacrimale o quando la somministrazione sistemica non è desiderabile, sono opzioni anche l’asportazione della ghiandola lacrimale o l’iniezione locale di steroidi. Tuttavia, se la ghiandola lacrimale non viene trattata, un danno irreversibile può portare a secchezza oculare permanente. In caso di livelli di IgG4 superiori a 500 mg/dL, prestare particolare attenzione alla concomitanza di lesioni sistemiche.

Q Cosa fare in caso di recidiva dopo terapia steroidea?

A

Le recidive si verificano spesso durante la riduzione graduale (quando si scende al di sotto di 10 mg/die di prednisolone) o dopo la sospensione degli steroidi. La gestione delle recidive include la ri-somministrazione di steroidi orali (6-10 settimane) o l’aggiunta di farmaci modificanti la malattia come rituximab. Rituximab ha il tasso di recidiva più basso, pari al 9%.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

Le tre principali caratteristiche patologiche dell’IgG4-RD sono le seguenti:

1. Densa infiltrazione linfoplasmocitaria
2. Fibrosi storiforme
3. Flebite obliterante

Se due di queste caratteristiche (più spesso la combinazione 1 e 2) sono presenti, si diagnostica IgG4-RD. Nell’IgG4-ROD si osservano linfociti T e la fibrosi storiforme può essere assente nelle lesioni della ghiandola lacrimale.

All’immunoistochimica sono richiesti almeno 10 plasmacellule IgG4-positive per campo ad alto ingrandimento (100/HPF per la ghiandola lacrimale) e un rapporto cellule IgG4/IgG-positive di almeno il 40% ¹⁾.

Al centro della patologia c’è un’anomalia delle cellule B, con una sovrapproduzione di citochine Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) che causa aumento di IgG4 e IgE, nonché eosinofilia. L’evidenza di ipermutazioni somatiche nella ghiandola lacrimale suggerisce una risposta antigenica locale.

---

7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Per i pazienti: si prega di leggere attentamente

I seguenti contenuti sono attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non costituiscono un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Sono informazioni di riferimento per i professionisti riguardanti gli sviluppi medici futuri.

IgG4-ROD dopo vaccinazione anti-SARS-CoV-2

Zhang et al. (2024) hanno riportato casi di IgG4-ROD insorti dopo vaccinazione anti-SARS-CoV-2. Una revisione della letteratura ha raccolto 9 casi, di cui 5 dopo vaccinazione e 4 dopo infezione ²⁾. È stato suggerito che una disregolazione immunitaria possa essere coinvolta nella patogenesi della IgG4-RD.

Associazione con la sindrome SAPHO

Liu et al. (2025) hanno riportato un caso di IgG4-ROD associato a sindrome SAPHO. È stato proposto che la modulazione della via del TNF-α possa essere utile nel trattamento di entrambe le malattie ³⁾.

Decompressione orbitaria tramite approccio transcranico

Noda et al. (2021) hanno eseguito una biopsia transcranica attraverso il processo pterigoideo e una decompressione orbitaria esterna in un uomo di 63 anni con un livello sierico di IgG4 di 1.255 mg/dL. Tre giorni dopo l’intervento, l’acuità visiva è migliorata da 0,7 LogMAR a -0,1 LogMAR e la pressione intraoculare si è normalizzata da 31 mmHg a 15 mmHg ⁴⁾. Questo approccio è considerato una nuova opzione chirurgica per i casi ad alto rischio di terapia steroidea.

Criteri diagnostici rivisti del 2023

Takahira et al. (2023) hanno rivisto i criteri diagnostici per la IgG4-ROD, proponendo un sistema di classificazione su tre assi (imaging, istopatologia, livello sierico di IgG4) in definitivo, probabile e possibile ¹⁾. Per le lesioni della ghiandola lacrimale è stato adottato un criterio rigoroso che richiede almeno 100 cellule IgG4-positive per campo ad alta potenza (HPF).

---

8. Riferimenti

1. Takahira M, Goto H, Azumi A. The 2023 revised diagnostic criteria for IgG4-related ophthalmic disease. Jpn J Ophthalmol. 2024;68:572-576.
2. Zhang P, Wu Q, Xu X, et al. A case of IgG4-related ophthalmic disease after SARS-CoV-2 vaccination: case report and literature review. Front Immunol. 2024;15:1303589.
3. Liu C, Chen T, Wang Y, et al. SAPHO syndrome complicated by IgG4-related ophthalmic disease: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1563542.
4. Noda R, Inoue T, Tsunoda S, et al. Surgical management for IgG4-related ophthalmic disease by a transcranial biopsy combined with extraorbital decompression: illustrative case. J Neurosurg Case Lessons. 2021;1(8):CASE20170.