L’oftalmopatia tiroidea (Thyroid Eye Disease: TED) è una malattia orbitaria autoimmune causata dall’azione di autoanticorpi tiroidei sui tessuti orbitari. È anche chiamata oftalmopatia associata alla tiroide (TAO) o oftalmopatia di Graves (GO).
L’oftalmopatia tiroidea può manifestarsi in associazione con ipertiroidismo (morbo di Basedow) o come oftalmopatia eutiroidea, con funzione tiroidea del tutto normale. L’oftalmopatia tiroidea progredisce fondamentalmente indipendentemente dagli ormoni tiroidei ed è una malattia autoimmune mediata da autoanticorpi correlati alla tiroide.
L’incidenza dell’oftalmopatia tiroidea è riportata come 16/100.000 all’anno nelle donne e 2,9/100.000 all’anno negli uomini6). Il 25-50% dei pazienti con morbo di Basedow sviluppa oftalmopatia5). La distribuzione per età mostra un picco bimodale tra 40-50 anni e 60-70 anni6). Il fumo è un importante fattore di rischio per l’insorgenza e l’aggravamento della malattia12) e la cessazione del fumo è alla base del trattamento.
Anche nella tiroidite di Hashimoto (tiroidite cronica) possono verificarsi sintomi oculari, ma spesso si presentano come oftalmopatia eutiroidea. I meccanismi con cui gli autoanticorpi correlati alla tiroide (anti-TPO, anti-TG) influenzano i tessuti orbitali sono in parte comuni a quelli dell’oftalmopatia basedowiana.
Le linee guida EUGOGO 20211) classificano l’oftalmopatia tiroidea nei seguenti tre stadi.
| Gravità | Caratteristiche principali | Strategia terapeutica |
|---|---|---|
| Lieve | Edema palpebrale, retrazione palpebrale, esoftalmo lieve (<3 mm), nessuna diplopia | Osservazione, terapia sintomatica, supplementazione di selenio |
| Moderata-grave | Esoftalmo (≥3 mm), diplopia (intermittente o costante), retrazione palpebrale (≥2 mm), coinvolgimento corneale | Terapia steroidea pulsata, radioterapia orbitaria |
| Oftalmopatia tiroidea minacciante la vista (DON) | Neuropatia ottica compressiva o grave danno corneale | Decompressione orbitaria d’emergenza / steroidi |
Sì. Come oftalmopatia eutiroidea, la malattia oculare può manifestarsi anche quando la funzione tiroidea è normale. Gli autoanticorpi correlati alla tiroide agiscono direttamente sui tessuti orbitari, quindi i sintomi oculari compaiono indipendentemente dai livelli di ormone tiroideo. Per la diagnosi dell’oftalmopatia tiroidea sono importanti la conferma degli autoanticorpi tramite esame del sangue e l’imaging orbitario.
I sintomi clinici sono ampiamente classificati in quattro categorie: sintomi palpebrali, esoftalmo, diplopia e disturbi visivi. Nei giovani è più comune l’esoftalmo, mentre negli anziani sono più frequenti i disturbi della motilità oculare e la diplopia.
Sintomi palpebrali
Retrazione della palpebra superiore: il segno più frequente. Dovuto a iperattività simpatica del muscolo di Müller o fibrosi del muscolo elevatore.
Lid lag (ritardo della palpebra superiore): la palpebra superiore segue in ritardo durante lo sguardo verso il basso.
Gonfiore palpebrale: tumefazione dovuta a edema o proliferazione di grasso delle palpebre. In caso di infiammazione, sono efficaci le iniezioni locali di steroidi.
Esoftalmo
Misurato con l’esoftalmometro di Hertel. Il valore normale è inferiore a 18 mm, e nei pazienti con oftalmopatia tiroidea spesso supera i 21 mm.
La proliferazione del tessuto adiposo orbitario e l’ipertrofia dei muscoli extraoculari spingono il globo oculare in avanti.
Una differenza di 2 mm o più tra i due occhi è un indizio diagnostico.
Diplopia e disturbi della motilità oculare
Il muscolo retto inferiore e il muscolo retto mediale sono spesso coinvolti, causando facilmente ipertropia ed esotropia.
Le alterazioni contrattili dei muscoli extraoculari (con risparmio dell’inserzione tendinea) sono caratteristiche e visibili alla TAC.
La chirurgia dello strabismo viene eseguita di base nella fase non infiammatoria.
Compromissione visiva
Danno corneale: riduzione dell’acuità visiva dovuta a lagoftalmo e cheratite da esposizione.
Neuropatia ottica compressiva (DON): l’aumento della pressione endorbitaria dovuto all’ipertrofia dei muscoli extraoculari comprime il nervo ottico. Si verifica in circa il 5% dei pazienti5) e richiede un intervento urgente.
Un rapido calo dell’acuità visiva, anomalie della visione dei colori e difetti del campo visivo sono segni di allarme.
Inizialmente possono precedere disturbi simili all’occhio secco: secchezza, irritazione, lacrimazione, fotofobia. Successivamente si manifestano gonfiore palpebrale, esoftalmo e diplopia. In caso di aggravamento, si verifica esposizione corneale o neuropatia ottica compressiva, che richiedono un trattamento d’urgenza.
Come mostra la curva di Rundle14), l’oftalmopatia tiroidea segue un decorso bifasico: una fase attiva (infiammatoria) e una fase inattiva (fibrotica, di stabilizzazione). La fase attiva dura solitamente 1-3 anni, poi si stabilizza spontaneamente, ma è importante controllare precocemente l’infiammazione con un trattamento appropriato.
L’esoftalmo è uno dei sintomi principali dell’oftalmopatia tiroidea. Il globo oculare viene spinto in avanti dall’aumento del tessuto adiposo orbitario e dei muscoli extraoculari. In particolare, se un paziente con morbo di Basedow nota esoftalmo, è necessaria una valutazione oculistica tempestiva. La misurazione viene effettuata con l’esoftalmometro di Hertel e la condizione orbitaria viene confermata con TAC o RM.
I fibroblasti del tessuto retrobulbare orbitario esprimono il recettore del TSH. Questo recettore del TSH funge da antigene, promuovendo l’infiltrazione linfocitaria nel tessuto orbitario, attivando i macrofagi e innescando una reazione infiammatoria attraverso la rete di citochine locale.
L’infiltrazione di cellule immunitarie (principalmente linfociti T CD4+/CD8+) nel tessuto orbitario innesca la seguente cascata 8)16):
È stato dimostrato che il recettore dell’IGF-1 (IGF-1R) e il recettore del TSH formano un complesso recettoriale che amplifica la trasduzione del segnale 4), costituendo il bersaglio terapeutico del teprotumumab descritto in seguito.
Il fumo è il fattore di rischio più potente per l’oftalmopatia tiroidea. Il fumo aumenta il rischio di sviluppare la malattia e la sua gravità, e riduce l’efficacia di trattamenti come gli steroidi. Anche il rischio di peggioramento dopo terapia con iodio radioattivo è maggiore nei fumatori. Smettere di fumare migliora l’efficacia del trattamento e consigliare ai pazienti di smettere è una parte importante della terapia.
La diagnosi clinica è fondamentale. Si basa sulla combinazione di retrazione palpebrale, esoftalmo e diplopia, associata a una storia di malattia tiroidea. È importante notare che per una diagnosi certa di oftalmopatia tiroidea, l’ipertrofia e l’infiammazione dei muscoli extraoculari devono correlarsi con una limitazione della posizione e della motilità oculare.
Il CAS9) proposto da Mourits et al. è ampiamente utilizzato come indicatore oggettivo dell’attività dell’oftalmopatia tiroidea.
| Elementi di valutazione del CAS | Punteggio |
|---|---|
| Dolore oculare spontaneo o sensazione di pressione retrobulbare | 1 punto |
| Dolore durante i movimenti oculari | 1 punto |
| Arrossamento palpebrale | 1 punto |
| Iperemia congiuntivale (diffusa) | 1 punto |
| Gonfiore palpebrale | 1 punto |
| Edema congiuntivale (chemosi) | 1 punto |
| Infiammazione della caruncola e della piega semilunare | 1 punto |
Nel rapporto originale di Mourits et al., i casi con un punteggio di attività ≥3 hanno mostrato una buona risposta al trattamento antinfiammatorio, utile per la scelta terapeutica9).
Viene valutata mediante il CAS (Clinical Activity Score). Si valutano 7 item: dolore oculare, dolore durante i movimenti oculari, arrossamento palpebrale, iperemia congiuntivale, gonfiore palpebrale, chemosi e infiammazione della caruncola lacrimale. Un punteggio ≥ 3 su 7 indica una fase attiva. La determinazione della fase attiva è importante per decidere l’indicazione a una terapia immunosoppressiva come la terapia pulsata con steroidi. Anche la RM con sequenza STIR può essere utile per confermare visivamente l’attività infiammatoria orbitaria.
In caso di ipertiroidismo, la normalizzazione degli ormoni tiroidei è un prerequisito essenziale. La funzione tiroidea viene normalizzata con farmaci antitiroidei come il tiamazolo (MMI). Tuttavia, il trattamento tiroideo non migliora direttamente l’oftalmopatia; il trattamento dell’oftalmopatia viene condotto in parallelo.
Il trattamento con radioiodio (RAI) comporta il rischio di peggioramento dell’oftalmopatia, pertanto deve essere usato con cautela nei pazienti con oftalmopatia attiva da moderata a grave; in caso di somministrazione, si deve considerare una copertura steroidea1).
| Gravità | Fase attiva (CAS ≥ 3) | Fase inattiva (CAS < 3) |
|---|---|---|
| Lieve | Supplementazione di selenio e terapia sintomatica | Osservazione e terapia sintomatica |
| Moderata-grave | Terapia pulsata con steroidi (prima linea) ± radioterapia orbitaria | Chirurgia (decompressione orbitaria → chirurgia dello strabismo → chirurgia palpebrale) |
| DON (neuropatia ottica compressiva) | Decompressione orbitaria d’urgenza + steroidi | Decompressione orbitaria |
Terapia sostitutiva con selenio: La somministrazione di selenometionina 100 μg due volte al giorno per 6 mesi si è dimostrata efficace nel rallentare la progressione dell’oftalmopatia tiroidea lieve in uno studio RCT (Marcocci 2011 NEJM)13). Le linee guida EUGOGO 20211) ne raccomandano l’uso nei casi lievi.
Terapia sintomatica: Protezione corneale con lacrime artificiali e pomate lubrificanti, gestione della fotofobia con lenti colorate, correzione della diplopia con lenti prismatiche, ecc.
Consigli per la sospensione del fumo: Obbligatorio.
Prima linea: Terapia pulsata con steroidi
Nello studio RCT di Kahaly et al., la somministrazione endovenosa di metilprednisolone 0,5 g una volta a settimana per 6 settimane, poi 0,25 g una volta a settimana per 6 settimane (dose cumulativa 4,5 g) si è dimostrata più efficace e meglio tollerata rispetto alla terapia orale con prednisolone a dosaggio decrescente11).
Nella fase infiammatoria si utilizza anche un ciclo di terapia pulsata con metilprednisolone 1 g × 3 giorni.
Seconda linea: Radioterapia orbitaria
Irradiazione con 2 Gy per seduta, 5 volte a settimana per 2 settimane (totale 20 Gy). In combinazione con steroidi si prevede un effetto sinergico7). Efficace su diplopia e disturbi della motilità oculare. Nei giovani (sotto i 35 anni) e nei pazienti con diabete o ipertensione, la radioterapia va considerata con cautela.
Altre immunoterapie
Per l’edema infiammatorio della palpebra superiore e la retrazione palpebrale superiore, è efficace l’iniezione locale di triamcinolone acetonide (Kenacort-A® 1 fiala).
L’intervento chirurgico viene generalmente eseguito in fase inattiva, quando l’infiammazione si è sufficientemente calmata. L’ordine è importante e deve essere rispettato15):
Decompressione orbitaria18): rimozione di parte delle pareti interna, inferiore ed esterna dell’orbita per aumentare il volume orbitario, alleviando così l’esoftalmo e la compressione del nervo ottico. L’approccio endoscopico mini-invasivo è sempre più diffuso.
In caso di neuropatia ottica compressiva grave, la decompressione orbitaria è un’indicazione d’urgenza. In fase infiammatoria, si somministra prima la terapia pulsata con steroidi; se inefficace o in caso di elevata urgenza, si esegue prontamente la decompressione orbitaria.
La prognosi visiva è buona se l’intervento viene effettuato al momento opportuno. Tuttavia, nell’oftalmopatia tiroidea che si presenta con neuropatia ottica compressiva, la prognosi visiva può essere sfavorevole, pertanto sono importanti la diagnosi e il trattamento precoci15).
L’intervento chirurgico viene generalmente eseguito in fase inattiva, quando l’infiammazione si è calmata. L’ordine è: ① decompressione orbitaria → ② chirurgia dello strabismo → ③ chirurgia palpebrale. Rispettare l’ordine evita che l’intervento precedente influenzi il risultato di quello successivo (ad esempio, lo strabismo cambia dopo la decompressione orbitaria). Tuttavia, la neuropatia ottica compressiva è un’indicazione per un intervento d’urgenza e la decompressione orbitaria viene eseguita prontamente indipendentemente dalla fase.
I fibroblasti del tessuto retrobulbare orbitario esprimono il recettore del TSH, che diventa il bersaglio della reazione autoimmune. Gli anticorpi anti-recettore del TSH (TRAb) prodotti nei pazienti con morbo di Basedow si legano non solo alla tiroide ma anche al recettore del TSH dei fibroblasti orbitari, innescando una cascata infiammatoria locale nell’orbita 8).
Il meccanismo patogenetico procede secondo i seguenti passaggi:
La proliferazione del grasso orbitario e l’ipertrofia dei muscoli extraoculari aumentano il volume del contenuto orbitario, elevando la pressione all’interno dell’orbita ossea fissa (volume orbitario circa 30 mL). Questo aumento della pressione endorbitaria spinge il globo oculare in avanti (esoftalmo), potendo progredire verso la stasi venosa → compressione del nervo ottico (sindrome dell’apice orbitario).
La compressione del nervo ottico all’apice orbitario è il meccanismo principale della neuropatia ottica compressiva e può essere visualizzata alla TC come un accumulo dei muscoli extraoculari all’apice (apical crowding).
La curva di Rundle 14) è un modello che illustra il decorso naturale dell’oftalmopatia tiroidea, mostrando un andamento bifasico con una fase attiva (infiammatoria) e una fase inattiva (stabile/fibrotica). La fase attiva dura generalmente 1-3 anni, dopodiché l’attività della malattia diminuisce e si stabilizza. Tuttavia, anche dopo il passaggio alla fase inattiva, spesso permangono alterazioni morfologiche come esoftalmo, diplopia e retrazione palpebrale; in questa fase si considera la correzione chirurgica.
Il teprotumumab (TEPEZZA®) è un anticorpo monoclonale umanizzato che ha come bersaglio l’IGF-1R, approvato dalla FDA statunitense nel 2020 per l’oftalmopatia tiroidea attiva da moderata a grave2)3).
Il protocollo di somministrazione prevede una dose iniziale di 3 mg/kg, seguita da 10 mg/kg come seconda dose, e poi 20 mg/kg (massimo) dalla terza dose in poi, per via endovenosa ogni 3 settimane per un totale di 8 infusioni.
Una meta-analisi di 5 studi randomizzati controllati per un totale di 411 pazienti (Cong et al. 2024)4) ha mostrato, rispetto al placebo, nel gruppo teprotumumab:
I principali eventi avversi da monitorare includono disturbi dell’udito (perdita dell’udito alle alte frequenze), iperglicemia e crampi muscolari4).
La dichiarazione congiunta di ATA (American Thyroid Association) ed ETA (European Thyroid Association) raccomanda il teprotumumab per la TED attiva da moderata a grave.
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