Oftalmopati Tiroid (TED) adalah penyakit orbita autoimun yang terjadi akibat kerja autoantibodi terkait tiroid pada jaringan orbita. Juga disebut Oftalmopati Terkait Tiroid (TAO) atau Oftalmopati Graves (GO).
Oftalmopati dapat terjadi bersamaan dengan hipertiroidisme (penyakit Graves) atau sebagai oftalmopati euthyroid dengan fungsi tiroid yang sepenuhnya normal. Oftalmopati tiroid pada dasarnya berkembang secara independen dari hormon tiroid dan merupakan salah satu penyakit autoimun yang melibatkan autoantibodi terkait tiroid.
Prevalensi oftalmopati tiroid dilaporkan sebesar 16 per 100.000 wanita per tahun dan 2,9 per 100.000 pria per tahun 6). Sekitar 25-50% pasien penyakit Graves mengalami oftalmopati 5). Usia onset menunjukkan distribusi bimodal pada usia 40-50 tahun dan 60-70 tahun 6). Merokok merupakan faktor risiko utama untuk onset dan keparahan 12), dan berhenti merokok merupakan dasar pengobatan.
Penyakit Hashimoto (tiroiditis kronis) juga dapat menyebabkan gejala okular, tetapi seringkali bermanifestasi sebagai oftalmopati euthyroid. Mekanisme autoantibodi terkait tiroid (anti-TPO, anti-TG) yang memengaruhi jaringan orbita memiliki kesamaan dengan oftalmopati Graves.
Pedoman EUGOGO 2021 1) mengklasifikasikan oftalmopati tiroid menjadi tiga tahap sebagai berikut:
| Keparahan | Karakteristik Utama | Rencana Perawatan |
|---|---|---|
| Ringan | Pembengkakan kelopak mata, retraksi kelopak mata, proptosis ringan (<3 mm), tidak ada diplopia | Observasi, terapi simtomatik, suplementasi selenium |
| Sedang hingga Berat | Proptosis (≥3 mm), diplopia (intermiten atau persisten), retraksi kelopak mata (≥2 mm), kerusakan kornea | Terapi steroid pulsa, radioterapi orbita |
| Penyakit mata tiroid yang mengancam penglihatan (DON) | Neuropati optik kompresif atau kerusakan kornea berat | Dekompresi orbital darurat / steroid |
Ya. Sebagai oftalmopati euthyroid, penyakit mata dapat terjadi meskipun fungsi tiroid normal. Karena autoantibodi terkait tiroid bekerja langsung pada jaringan orbital, gejala mata muncul secara independen dari kadar hormon tiroid. Untuk diagnosis penyakit mata tiroid, pemeriksaan autoantibodi dalam darah dan pencitraan orbital sangat penting.
Gejala klinis secara umum diklasifikasikan menjadi empat kategori: gejala kelopak, proptosis, diplopia, dan gangguan penglihatan. Proptosis lebih sering terjadi pada pasien muda, sedangkan gangguan gerakan mata dan diplopia lebih sering pada pasien tua.
Gejala kelopak
Retraksi kelopak atas: Tanda yang paling sering. Disebabkan oleh hiperaktivitas simpatis pada otot Müller atau fibrosis otot levator.
Lid lag (keterlambatan kelopak): Kelopak atas tertinggal saat melihat ke bawah.
Pembengkakan kelopak: Pembengkakan akibat edema kelopak atau proliferasi lemak. Pada kasus inflamasi, injeksi steroid lokal efektif.
Proptosis
Diukur dengan eksoftalmometer Hertel. Nilai normal kurang dari 18 mm, dan pada pasien penyakit mata tiroid sering melebihi 21 mm.
Proliferasi jaringan lemak intraorbital dan hipertrofi otot ekstraokular mendorong bola mata ke depan.
Perbedaan sisi (≥2 mm) menjadi petunjuk diagnostik.
Diplopia dan Gangguan Gerakan Mata
Otot rektus inferior dan rektus medial sering terkena, menyebabkan strabismus vertikal dan esotropia.
Perubahan kontraktil otot ekstraokular (dengan pelestarian perlekatan tendon) merupakan karakteristik dan dapat dikonfirmasi dengan CT.
Operasi strabismus pada dasarnya dilakukan pada fase non-inflamasi.
Gangguan Penglihatan
Gangguan kornea: Penurunan visus akibat lagoftalmus dan keratitis eksposur.
Neuropati optik kompresif (DON): Peningkatan tekanan intraorbital akibat otot ekstraokular yang membesar menekan saraf optik. Terjadi pada sekitar 5% pasien5) dan memerlukan intervensi darurat.
Penurunan visus mendadak, gangguan penglihatan warna, dan defek lapang pandang merupakan tanda peringatan.
Pada awalnya, mungkin didahului oleh keluhan mirip mata kering seperti kekeringan, iritasi, lakrimasi, dan fotofobia. Kemudian, edema palpebra, proptosis, dan diplopia menjadi nyata. Jika memburuk, terjadi eksposur kornea atau neuropati optik kompresif yang memerlukan penanganan darurat.
Seperti yang ditunjukkan kurva Rundle14), tiroid oftalmopati mengikuti perjalanan bifasik: fase aktif (inflamasi) dan fase tidak aktif (fibrosis/stabil). Fase aktif biasanya berlangsung 1-3 tahun, kemudian stabil secara spontan, tetapi pengendalian inflamasi dini dengan terapi yang tepat sangat penting.
Proptosis adalah salah satu gejala utama tiroid oftalmopati. Terjadi karena pembesaran jaringan lemak dan otot ekstraokular di dalam orbita yang mendorong bola mata ke depan. Terutama pada pasien penyakit Graves, jika merasakan proptosis, diperlukan evaluasi oftalmologi segera. Diukur dengan eksoftalmometer Hertel, dan kondisi orbita diperiksa dengan CT atau MRI.
Fibroblas di jaringan retrobulbar orbita mengekspresikan reseptor TSH. Reseptor TSH ini bertindak sebagai antigen yang mendorong infiltrasi limfosit ke jaringan orbita, mengaktifkan makrofag, dan mengaktifkan respons inflamasi melalui jaringan sitokin lokal di mata.
Infiltrasi sel imun (terutama sel T CD4+/CD8+) ke jaringan orbita memicu kaskade berikut 8)16):
Telah diketahui bahwa reseptor IGF-1 (IGF-1R) dan reseptor TSH membentuk kompleks reseptor yang memperkuat transduksi sinyal 4), dan ini menjadi target terapi teprotumumab yang akan dibahas kemudian.
Merokok adalah faktor risiko terkuat untuk penyakit mata tiroid. Merokok meningkatkan risiko timbulnya penyakit dan keparahannya, serta menurunkan efektivitas pengobatan seperti steroid. Risiko perburukan penyakit setelah terapi yodium radioaktif juga lebih tinggi pada perokok. Berhenti merokok telah terbukti meningkatkan efektivitas pengobatan, sehingga edukasi pasien untuk berhenti merokok merupakan bagian penting dari terapi.
Diagnosis klinis merupakan dasar. Diagnosis ditegakkan berdasarkan kombinasi retraksi kelopak mata, proptosis, diplopia, dan riwayat penyakit tiroid. Catatan penting: untuk diagnosis pasti penyakit mata tiroid, harus ada korelasi antara hipertrofi dan inflamasi otot ekstraokular dengan keterbatasan gerakan dan posisi mata.
CAS yang diusulkan oleh Mourits dkk.9) banyak digunakan sebagai indikator objektif untuk menilai aktivitas penyakit tiroid pada mata.
| Item penilaian CAS | Skor |
|---|---|
| Nyeri mata spontan atau sensasi tekanan di belakang bola mata | 1 poin |
| Nyeri saat gerakan mata | 1 poin |
| Kemerahan pada kelopak mata | 1 poin |
| Kongesti konjungtiva (difus) | 1 poin |
| Pembengkakan kelopak mata | 1 poin |
| Edema konjungtiva bulbar | 1 poin |
| Peradangan karunkula dan plika semilunaris | 1 poin |
Dalam laporan asli Mourits dkk., kasus dengan skor aktivitas 3 atau lebih menunjukkan respons yang baik terhadap terapi anti-inflamasi, yang berguna dalam pemilihan pengobatan9).
Dinilai menggunakan Skor Aktivitas Klinis (CAS). Tujuh item dinilai: nyeri mata, nyeri saat gerakan mata, kemerahan kelopak, hiperemia konjungtiva, pembengkakan kelopak, edema konjungtiva, dan inflamasi karunkula. Skor ≥3 dari 7 menunjukkan fase aktif. Penentuan fase aktif penting untuk memutuskan kesesuaian terapi imunosupresif seperti terapi steroid puls. Pencitraan MRI dengan metode STIR juga berguna untuk mengonfirmasi aktivitas inflamasi orbita.
Jika terdapat hipertiroidisme, normalisasi hormon tiroid merupakan prasyarat mutlak. Normalisasi fungsi tiroid dilakukan dengan obat anti-tiroid seperti tiamazol (MMI). Namun, pengobatan tiroid tidak secara langsung memperbaiki penyakit mata, dan pengobatan penyakit mata dilakukan secara bersamaan.
Karena terapi yodium radioaktif (RAI) berisiko memperburuk penyakit mata, terapi ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan penyakit mata aktif sedang hingga berat, dan pertimbangkan untuk memberikan steroid profilaksis jika digunakan 1).
| Tingkat Keparahan | Fase Aktif (CAS ≥3) | Fase Tidak Aktif (CAS <3) |
|---|---|---|
| Ringan | Suplementasi selenium dan terapi simtomatik | Observasi dan terapi simtomatik |
| Sedang hingga Berat | Terapi steroid puls (pilihan pertama) ± radioterapi orbita | Operasi (dekompresi orbita → operasi strabismus → operasi kelopak) |
| DON (Neuropati Optik Kompresif) | Dekompresi Orbita Darurat + Steroid | Dekompresi Orbita |
Terapi Suplementasi Selenium: Pemberian selenomethionine 100 μg dua kali sehari selama 6 bulan terbukti efektif memperlambat progresi penyakit tiroid mata ringan berdasarkan RCT (Marcocci 2011 NEJM)13). Pedoman EUGOGO 20211) merekomendasikan penggunaannya pada kasus ringan.
Terapi Simtomatik: Perlindungan kornea dengan air mata buatan dan salep mata pelumas, penanganan fotofobia dengan lensa berwarna, koreksi diplopia dengan lensa prisma.
Berhenti Merokok: Wajib.
Pilihan Pertama: Terapi Steroid Pulsa
Dalam RCT oleh Kahaly dkk., pemberian metilprednisolon intravena 0,5 g seminggu sekali selama 6 minggu, kemudian 0,25 g seminggu sekali selama 6 minggu (total kumulatif 4,5 g) lebih efektif dan lebih dapat ditoleransi dibandingkan terapi prednisolon oral bertahap11).
Pada fase inflamasi, terapi pulsa dengan metilprednisolon 1 g selama 3 hari juga digunakan sebagai satu siklus.
Pilihan Kedua: Radioterapi Orbita
Radiasi 2 Gy per sesi, 5 sesi per minggu selama 2 minggu (total 20 Gy). Kombinasi dengan steroid dapat memberikan efek sinergis7). Efektif untuk diplopia dan gangguan gerakan mata. Pertimbangkan dengan hati-hati pada pasien muda (<35 tahun) atau dengan diabetes/hipertensi.
Terapi Imun Lainnya
Untuk edema kelopak mata atas inflamasi dan retraksi kelopak mata atas, injeksi lokal triamsinolon asetonid (Kenacort-A® 1 ampul) efektif.
Prinsip dasar adalah melakukan operasi pada fase non-aktif setelah peradangan cukup tenang. Urutan penting dan harus diikuti sebagai berikut 15):
Operasi dekompresi orbita 18): Sebagian dinding medial, inferior, dan lateral orbita diangkat untuk memperbesar volume orbita, sehingga mengurangi proptosis dan tekanan pada saraf optik. Pendekatan invasif minimal endoskopi semakin populer.
Pada neuropati optik kompresif berat, dekompresi orbita merupakan indikasi darurat. Pada fase inflamasi, pertama-tama diberikan terapi steroid pulsa, dan jika tidak responsif atau sangat mendesak, segera dilakukan dekompresi orbita.
Prognosis fungsi visual baik jika intervensi dilakukan pada waktu yang tepat. Namun, pada oftalmopati tiroid yang dimulai dengan neuropati optik kompresif, prognosis visual bisa buruk, sehingga deteksi dini dan pengobatan dini penting 15).
Prinsipnya adalah operasi dilakukan pada fase non-aktif setelah peradangan tenang. Urutan dasarnya adalah: ① dekompresi orbita → ② operasi strabismus → ③ operasi kelopak mata. Mengikuti urutan mencegah operasi sebelumnya mempengaruhi hasil operasi berikutnya (misalnya strabismus berubah setelah dekompresi orbita). Namun, neuropati optik kompresif merupakan indikasi operasi darurat, dan dekompresi orbita segera dilakukan terlepas dari fase aktif atau non-aktif.
Fibroblas di jaringan retrobulbar orbita mengekspresikan reseptor TSH, yang menjadi target reaksi autoimun. Antibodi reseptor TSH (TRAb) yang diproduksi pada pasien Graves tidak hanya berikatan dengan tiroid tetapi juga dengan reseptor TSH pada fibroblas orbita, memulai kaskade inflamasi lokal di orbita 8).
Mekanisme patogenesis berlangsung melalui langkah-langkah berikut:
Proliferasi lemak orbita dan hipertrofi otot ekstraokular meningkatkan volume isi orbita, meningkatkan tekanan di dalam orbita tulang yang tetap (volume orbita sekitar 30 mL). Peningkatan tekanan intraorbita ini mendorong bola mata ke depan (proptosis), dan dapat berkembang menjadi stasis vena → kompresi saraf optik (sindrom apeks orbita).
Kompresi saraf optik di apeks orbita merupakan mekanisme utama neuropati optik kompresif, dan dapat dikonfirmasi pada CT sebagai penumpukan otot ekstraokular di apeks (apical crowding).
Kurva Rundle 14) adalah model yang menggambarkan perjalanan alami oftalmopati tiroid, menunjukkan perjalanan bifasik: fase aktif (inflamasi) dan fase tidak aktif (stabil/fibrotik). Fase aktif biasanya berlangsung 1-3 tahun, kemudian aktivitas penyakit menurun dan stabil. Namun, bahkan setelah transisi ke fase tidak aktif, perubahan morfologis seperti proptosis, diplopia, dan retraksi kelopak sering menetap, dan pada fase ini koreksi bedah dipertimbangkan.
Teprotumumab (TEPEZZA®) adalah antibodi monoklonal human yang menargetkan IGF-1R, dan disetujui oleh FDA AS pada tahun 2020 untuk penyakit tiroid mata aktif sedang hingga berat 2)3).
Protokol pemberian dosis adalah 3 mg/kg untuk dosis pertama, 10 mg/kg untuk dosis kedua, dan 20 mg/kg (maksimal) untuk dosis ketiga dan seterusnya, diberikan secara infus intravena setiap 3 minggu sebanyak total 8 dosis.
Dalam meta-analisis dari 5 uji acak terkontrol dengan total 411 pasien (Cong et al. 2024) 4), dibandingkan dengan kelompok plasebo, kelompok teprotumumab menunjukkan:
telah dikonfirmasi. Efek samping utama yang perlu diwaspadai meliputi gangguan pendengaran (penurunan pendengaran frekuensi tinggi), hiperglikemia, dan kram otot 4).
Dalam pernyataan bersama American Thyroid Association (ATA) dan European Thyroid Association (ETA), obat ini direkomendasikan untuk TED aktif sedang hingga berat.
Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, et al. The 2021 European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves’ orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;184(4):G43-G67.
Douglas RS, Kahaly GJ, Patel A, et al. Teprotumumab for the treatment of active thyroid eye disease. N Engl J Med. 2020;382(4):341-352.
Smith TJ, Kahaly GJ, Ezra DG, et al. Teprotumumab for thyroid-associated ophthalmopathy. N Engl J Med. 2017;376(18):1748-1761.
Cong X, Pei L, Hu H. Teprotumumab for treating active thyroid eye disease: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2024;103(xx):eXXXXX.
Bahn RS. Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362(8):726-738.
Wiersinga WM, Bartalena L. Epidemiology and prevention of Graves’ ophthalmopathy. Thyroid. 2002;12(10):855-860.
Stan MN, Salvi M. Management of thyroid eye disease. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(11):4088-4100.
Bahn RS. Pathophysiology of Graves’ ophthalmopathy: the cycle of disease. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(5):1939-1946.
Mourits MP, Koornneef L, Wiersinga WM, et al. Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves’ ophthalmopathy: a novel approach. Br J Ophthalmol. 1989;73(8):639-644.
Salvi M, Vannucchi G, Curro N, Campi I, Covelli D, Dazzi D, et al. Efficacy of B-cell targeted therapy with rituximab in patients with active moderate to severe Graves’ orbitopathy: a randomized controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):422-431. PMCID: PMC4318899. doi:10.1210/jc.2014-3014.
Kahaly GJ, Pitz S, Hommel G, et al. Randomized, single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5234-5240.
Prummel MF, Wiersinga WM. Smoking and risk of Graves’ disease. JAMA. 1993;269(4):479-482.
Marcocci C, Kahaly GJ, Krassas GE, et al. Selenium and the course of mild Graves’ orbitopathy. N Engl J Med. 2011;364(20):1920-1931.
Rundle FF, Wilson CW. Development and course of exophthalmos and ophthalmoplegia in Graves’ disease with special reference to the effect of thyroidectomy. Clin Sci. 1945;5:177-194.
Wakelkamp IM, Baldeschi L, Saeed P, et al. Surgical or medical decompression as a first-line treatment of optic neuropathy in Graves’ ophthalmopathy? A randomized controlled trial. Clin Endocrinol. 2005;63(3):323-328.
Garrity JA, Bahn RS. Pathogenesis of Graves’ orbitopathy: implications for prediction, prevention, and treatment. Am J Ophthalmol. 2006;142(1):147-153.
Kabra A, Higuchi K, Sheth A, et al. Tocilizumab in refractory thyroid eye disease: a case series. Ophthalmology. 2018;125(9):1326-1328.
Ugradar S, Rootman DB. Advances in orbital decompression for thyroid eye disease. Curr Opin Ophthalmol. 2021;32(5):454-460.
