A Oftalmopatia Tireoidiana (TED) é uma doença autoimune orbitária causada pela ação de autoanticorpos relacionados à tireoide nos tecidos orbitários. Também é chamada de Oftalmopatia Associada à Tireoide (TAO) ou Oftalmopatia de Graves (GO).
A oftalmopatia pode ocorrer associada ao hipertireoidismo (doença de Graves) ou como oftalmopatia eutireoidiana com função tireoidiana completamente normal. A oftalmopatia tireoidiana progride basicamente independente dos hormônios tireoidianos e é uma das doenças autoimunes envolvendo autoanticorpos relacionados à tireoide.
A prevalência da oftalmopatia tireoidiana é relatada como 16 por 100.000 mulheres por ano e 2,9 por 100.000 homens por ano 6). Cerca de 25-50% dos pacientes com doença de Graves apresentam oftalmopatia 5). A idade de início mostra uma distribuição bimodal entre 40-50 anos e 60-70 anos 6). O tabagismo é um fator de risco importante para início e gravidade 12), e a cessação do tabagismo é a base do tratamento.
A doença de Hashimoto (tireoidite crônica) também pode causar sintomas oculares, mas geralmente se manifesta como oftalmopatia eutireoidiana. O mecanismo pelo qual os autoanticorpos relacionados à tireoide (anti-TPO, anti-TG) afetam o tecido orbitário compartilha semelhanças com a oftalmopatia de Graves.
As diretrizes EUGOGO 2021 1) classificam a oftalmopatia tireoidiana em três estágios, conforme abaixo:
| Gravidade | Características Principais | Plano de Tratamento |
|---|---|---|
| Leve | Inchaço palpebral, retração palpebral, proptose leve (<3 mm), sem diplopia | Observação, terapia sintomática, suplementação de selênio |
| Moderada a Grave | Proptose (≥3 mm), diplopia (intermitente ou persistente), retração palpebral (≥2 mm), dano corneano | Terapia com pulsos de esteroides, radioterapia orbitária |
| Oftalmopatia tireoidiana ameaçadora da visão (DON) | Neuropatia óptica compressiva ou ceratopatia grave | Descompressão orbitária de emergência / esteroides |
Sim. Como oftalmopatia eutireoidiana, a doença ocular pode ocorrer mesmo com função tireoidiana normal. Como os autoanticorpos relacionados à tireoide atuam diretamente no tecido orbitário, os sintomas oculares aparecem independentemente dos níveis hormonais tireoidianos. Para o diagnóstico da oftalmopatia tireoidiana, a verificação de autoanticorpos no sangue e a imagem orbitária são importantes.
Os sintomas clínicos são geralmente classificados em quatro categorias: sintomas palpebrais, proptose, diplopia e deficiência visual. A proptose é mais comum em jovens, enquanto distúrbios de motilidade ocular e diplopia são mais comuns em idosos.
Sintomas palpebrais
Retração palpebral superior: O sinal mais frequente. Causada por hiperatividade simpática do músculo de Müller ou fibrose do músculo levantador.
Lid lag (atraso palpebral): A pálpebra superior atrasa ao seguir o olhar para baixo.
Edema palpebral: Inchaço devido a edema palpebral ou proliferação de gordura. Em casos inflamatórios, a injeção local de esteroides é eficaz.
Proptose
Medida com exoftalmômetro de Hertel. O valor normal é inferior a 18 mm, e em pacientes com oftalmopatia tireoidiana frequentemente ultrapassa 21 mm.
A proliferação do tecido adiposo intraorbital e a hipertrofia dos músculos extraoculares empurram o globo ocular para frente.
A assimetria (≥2 mm) é um indicador diagnóstico.
Diplopia e Distúrbio da Motilidade Ocular
Os músculos reto inferior e reto medial são frequentemente afetados, levando a estrabismo vertical e esotropia.
A alteração contrátil dos músculos extraoculares (com preservação da inserção tendinosa) é característica e pode ser confirmada por TC.
A cirurgia de estrabismo é realizada principalmente na fase não inflamatória.
Distúrbio Visual
Distúrbio da córnea: Diminuição da acuidade visual devido a lagoftalmo e ceratite de exposição.
Neuropatia óptica compressiva (DON): O aumento da pressão intraorbital devido à hipertrofia dos músculos extraoculares comprime o nervo óptico. Ocorre em cerca de 5% dos pacientes5) e requer intervenção de emergência.
Diminuição súbita da visão, alteração da visão de cores e defeitos de campo visual são sinais de alerta.
Inicialmente, podem ocorrer queixas semelhantes a olho seco, como ressecamento, irritação, lacrimejamento e fotofobia. Posteriormente, edema palpebral, proptose e diplopia tornam-se evidentes. Em casos graves, ocorre exposição corneana ou neuropatia óptica compressiva, necessitando de tratamento urgente.
Conforme a curva de Rundle14), a oftalmopatia tireoidiana segue um curso bifásico: fase ativa (inflamatória) e fase inativa (fibrose/estabilização). A fase ativa geralmente dura de 1 a 3 anos, depois estabiliza espontaneamente, mas o controle precoce da inflamação com terapia adequada é importante.
A proptose é um dos principais sintomas da oftalmopatia tireoidiana. Ocorre devido ao aumento do tecido adiposo e dos músculos extraoculares dentro da órbita, empurrando o globo ocular para frente. Especialmente em pacientes com doença de Graves, se notarem proptose, é necessária avaliação oftalmológica imediata. A medição é feita com exoftalmômetro de Hertel, e a condição orbital é verificada por TC ou RM.
Os fibroblastos no tecido retrobulbar da órbita expressam receptores de TSH. Esses receptores de TSH atuam como antígenos que promovem a infiltração de linfócitos no tecido orbitário, ativam macrófagos e ativam a resposta inflamatória através da rede de citocinas locais no olho.
A infiltração de células imunes (principalmente células T CD4+/CD8+) no tecido orbitário desencadeia a seguinte cascata 8)16):
Sabe-se que o receptor de IGF-1 (IGF-1R) e o receptor de TSH formam um complexo receptor que amplifica a transdução de sinal 4), e este é o alvo terapêutico do teprotumumabe, discutido posteriormente.
O tabagismo é o fator de risco mais forte para oftalmopatia tireoidiana. Fumar aumenta o risco de desenvolvimento e gravidade da doença, e reduz a eficácia de tratamentos como corticosteroides. O risco de piora após terapia com iodo radioativo também é maior em fumantes. Parar de fumar melhora a eficácia do tratamento, sendo a orientação para cessação do tabagismo uma parte importante da terapia.
O diagnóstico clínico é a base. O diagnóstico é feito pela combinação de retração palpebral, proptose, diplopia e história de doença tireoidiana. Uma observação importante: para o diagnóstico definitivo de oftalmopatia tireoidiana, deve haver correlação entre hipertrofia/inflamação dos músculos extraoculares e limitação dos movimentos oculares e da posição do olho.
O CAS proposto por Mourits et al.9) é amplamente utilizado como um indicador objetivo para avaliar a atividade da oftalmopatia tireoidiana.
| Itens de avaliação do CAS | Pontuação |
|---|---|
| Dor ocular espontânea ou sensação de pressão atrás do globo ocular | 1 ponto |
| Dor durante o movimento ocular | 1 ponto |
| Vermelhidão palpebral | 1 ponto |
| Hiperemia conjuntival (difusa) | 1 ponto |
| Inchaço palpebral | 1 ponto |
| Edema conjuntival bulbar | 1 ponto |
| Inflamação da carúncula e prega semilunar | 1 ponto |
No relato original de Mourits et al., casos com escore de atividade ≥3 mostraram boa resposta ao tratamento anti-inflamatório, sendo útil na escolha terapêutica9).
A avaliação é feita pelo Escore de Atividade Clínica (CAS). São pontuados 7 itens: dor ocular, dor durante o movimento ocular, vermelhidão palpebral, hiperemia conjuntival, edema palpebral, edema conjuntival e inflamação da carúncula. Uma pontuação ≥3 em 7 indica fase ativa. A determinação da fase ativa é importante para decidir a adequação da terapia imunossupressora, como a pulsoterapia com corticoides. A ressonância magnética com técnica STIR também é útil para confirmar a atividade inflamatória orbitária.
Na presença de hipertireoidismo, a normalização dos hormônios tireoidianos é um pré-requisito essencial. A normalização da função tireoidiana é realizada com medicamentos antitireoidianos, como o tiamazol (MMI). No entanto, o tratamento da tireoide não melhora diretamente a oftalmopatia, e o tratamento ocular é realizado em paralelo.
Devido ao risco de agravamento da oftalmopatia com a terapia com iodo radioativo (RAI), esta deve ser usada com cautela em pacientes com oftalmopatia ativa moderada a grave, e deve-se considerar a cobertura com corticoides se for utilizada 1).
| Gravidade | Fase Ativa (CAS ≥3) | Fase Inativa (CAS <3) |
|---|---|---|
| Leve | Suplementação de selênio e terapia sintomática | Observação e terapia sintomática |
| Moderada a Grave | Pulsoterapia com corticoides (primeira escolha) ± radioterapia orbitária | Cirurgia (descompressão orbitária → cirurgia de estrabismo → cirurgia palpebral) |
| DON (Neuropatia Óptica Compressiva) | Descompressão Orbitária de Emergência + Esteroides | Descompressão Orbitária |
Terapia de Reposição de Selênio: A administração de selenometionina 100 μg duas vezes ao dia por 6 meses mostrou-se eficaz em retardar a progressão da oftalmopatia tireoidiana leve em um ECR (Marcocci 2011 NEJM)13). As diretrizes EUGOGO 20211) recomendam seu uso em casos leves.
Tratamento Sintomático: Proteção da córnea com lágrimas artificiais e pomadas lubrificantes, manejo da fotofobia com lentes coloridas, correção de diplopia com lentes prismáticas.
Cessação do Tabagismo: Obrigatória.
Primeira Escolha: Terapia com Pulsoterapia de Esteroides
No ECR de Kahaly et al., a administração intravenosa de metilprednisolona 0,5 g uma vez por semana durante 6 semanas, seguida de 0,25 g uma vez por semana durante 6 semanas (total cumulativo 4,5 g) foi mais eficaz e melhor tolerada do que a terapia oral com prednisolona em redução gradual11).
Na fase inflamatória, também se utiliza pulsoterapia com metilprednisolona 1 g por 3 dias como um ciclo.
Segunda Escolha: Radioterapia Orbitária
Irradiação de 2 Gy por sessão, 5 sessões por semana durante 2 semanas (total 20 Gy). A combinação com esteroides pode ter efeito sinérgico7). Alta eficácia para diplopia e distúrbios de movimento ocular. Considerar com cautela em pacientes jovens (<35 anos) ou com diabetes/hipertensão.
Outras Imunoterapias
Para edema inflamatório da pálpebra superior e retração da pálpebra superior, a injeção local de triancinolona acetonida (Kenacort-A® 1 ampola) é eficaz.
O princípio básico é realizar a cirurgia na fase inativa, após a inflamação estar suficientemente controlada. A ordem é importante e deve ser seguida conforme abaixo 15):
Cirurgia de descompressão orbitária 18): Parte das paredes medial, inferior e lateral da órbita é removida para expandir o volume orbitário, aliviando a proptose e a compressão do nervo óptico. A abordagem minimamente invasiva endoscópica está se difundindo.
Na neuropatia óptica compressiva grave, a descompressão orbitária é uma indicação de emergência. Na fase inflamatória, primeiro administra-se terapia com pulsos de esteroides e, se não houver resposta ou se for muito urgente, realiza-se a descompressão orbitária imediatamente.
O prognóstico da função visual é bom se a intervenção for feita no momento adequado. No entanto, na oftalmopatia tireoidiana que se inicia com neuropatia óptica compressiva, o prognóstico visual pode ser ruim, portanto a detecção e o tratamento precoces são importantes 15).
O princípio é realizar a cirurgia na fase inativa, após a inflamação controlada. A ordem básica é: ① descompressão orbitária → ② cirurgia de estrabismo → ③ cirurgia palpebral. Seguir a ordem evita que a cirurgia anterior afete o resultado da cirurgia posterior (por exemplo, o estrabismo muda após a descompressão orbitária). No entanto, a neuropatia óptica compressiva é indicação de cirurgia de emergência, e a descompressão orbitária é realizada imediatamente, independentemente da fase ativa ou inativa.
Os fibroblastos no tecido retrobulbar orbitário expressam o receptor de TSH, tornando-se alvo da reação autoimune. Os anticorpos do receptor de TSH (TRAb) produzidos em pacientes com doença de Graves ligam-se não apenas à tireoide, mas também ao receptor de TSH nos fibroblastos orbitários, iniciando uma cascata inflamatória local na órbita 8).
O mecanismo patogênico progride através das seguintes etapas:
A proliferação de gordura orbitária e a hipertrofia dos músculos extraoculares aumentam o volume do conteúdo orbitário, elevando a pressão dentro da órbita óssea fixa (volume orbitário de aproximadamente 30 mL). Esse aumento da pressão intraorbitária empurra o globo ocular para frente (proptose), podendo evoluir para estase venosa → compressão do nervo óptico (síndrome do ápice orbitário).
A compressão do nervo óptico no ápice orbitário é o principal mecanismo da neuropatia óptica compressiva, podendo ser confirmada na TC como acúmulo de músculos extraoculares no ápice (apical crowding).
A curva de Rundle 14) é um modelo que ilustra a história natural da oftalmopatia tireoidiana, mostrando um curso bifásico: fase ativa (inflamatória) e fase inativa (estável/fibrótica). A fase ativa geralmente dura de 1 a 3 anos, após os quais a atividade da doença diminui e se estabiliza. No entanto, mesmo após a transição para a fase inativa, alterações morfológicas como proptose, diplopia e retração palpebral frequentemente persistem, e nesta fase a correção cirúrgica é considerada.
Teprotumumabe (TEPEZZA®) é um anticorpo monoclonal humanizado que tem como alvo o IGF-1R, e foi aprovado pelo FDA dos EUA em 2020 para doença ocular tireoidiana ativa moderada a grave 2)3).
O protocolo de administração é 3 mg/kg na primeira dose, 10 mg/kg na segunda dose e 20 mg/kg (máximo) na terceira dose em diante, administrado por infusão intravenosa a cada 3 semanas, totalizando 8 doses.
Em uma meta-análise de 5 ensaios clínicos randomizados totalizando 411 pacientes (Cong et al. 2024) 4), em comparação com o grupo placebo, o grupo teprotumumabe demonstrou:
foi confirmado. Os principais eventos adversos a serem observados incluem deficiência auditiva (perda auditiva em altas frequências), hiperglicemia e cãibras musculares 4).
Na declaração conjunta da American Thyroid Association (ATA) e da European Thyroid Association (ETA), é recomendado para TED ativo moderado a grave.
Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, et al. The 2021 European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves’ orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;184(4):G43-G67.
Douglas RS, Kahaly GJ, Patel A, et al. Teprotumumab for the treatment of active thyroid eye disease. N Engl J Med. 2020;382(4):341-352.
Smith TJ, Kahaly GJ, Ezra DG, et al. Teprotumumab for thyroid-associated ophthalmopathy. N Engl J Med. 2017;376(18):1748-1761.
Cong X, Pei L, Hu H. Teprotumumab for treating active thyroid eye disease: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2024;103(xx):eXXXXX.
Bahn RS. Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362(8):726-738.
Wiersinga WM, Bartalena L. Epidemiology and prevention of Graves’ ophthalmopathy. Thyroid. 2002;12(10):855-860.
Stan MN, Salvi M. Management of thyroid eye disease. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(11):4088-4100.
Bahn RS. Pathophysiology of Graves’ ophthalmopathy: the cycle of disease. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(5):1939-1946.
Mourits MP, Koornneef L, Wiersinga WM, et al. Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves’ ophthalmopathy: a novel approach. Br J Ophthalmol. 1989;73(8):639-644.
Salvi M, Vannucchi G, Curro N, Campi I, Covelli D, Dazzi D, et al. Efficacy of B-cell targeted therapy with rituximab in patients with active moderate to severe Graves’ orbitopathy: a randomized controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):422-431. PMCID: PMC4318899. doi:10.1210/jc.2014-3014.
Kahaly GJ, Pitz S, Hommel G, et al. Randomized, single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5234-5240.
Prummel MF, Wiersinga WM. Smoking and risk of Graves’ disease. JAMA. 1993;269(4):479-482.
Marcocci C, Kahaly GJ, Krassas GE, et al. Selenium and the course of mild Graves’ orbitopathy. N Engl J Med. 2011;364(20):1920-1931.
Rundle FF, Wilson CW. Development and course of exophthalmos and ophthalmoplegia in Graves’ disease with special reference to the effect of thyroidectomy. Clin Sci. 1945;5:177-194.
Wakelkamp IM, Baldeschi L, Saeed P, et al. Surgical or medical decompression as a first-line treatment of optic neuropathy in Graves’ ophthalmopathy? A randomized controlled trial. Clin Endocrinol. 2005;63(3):323-328.
Garrity JA, Bahn RS. Pathogenesis of Graves’ orbitopathy: implications for prediction, prevention, and treatment. Am J Ophthalmol. 2006;142(1):147-153.
Kabra A, Higuchi K, Sheth A, et al. Tocilizumab in refractory thyroid eye disease: a case series. Ophthalmology. 2018;125(9):1326-1328.
Ugradar S, Rootman DB. Advances in orbital decompression for thyroid eye disease. Curr Opin Ophthalmol. 2021;32(5):454-460.
