Tiroid göz hastalığı (TED), tiroid ilişkili otoantikorların orbital dokulara etki etmesiyle oluşan otoimmün bir orbital hastalıktır. Tiroid ilişkili oftalmopati (TAO) veya Graves oftalmopatisi (GO) olarak da adlandırılır.
Tiroid göz hastalığı, hipertiroidi (Graves hastalığı) ile birlikte veya tiroid fonksiyonları tamamen normal olan ötiroid oftalmopati olarak ortaya çıkabilir. Tiroid göz hastalığı temelde tiroid hormonundan bağımsız ilerler ve tiroid ilişkili otoantikorların rol oynadığı otoimmün hastalıklardan biridir.
Tiroid göz hastalığının prevalansı kadınlarda yılda 16/100.000, erkeklerde yılda 2,9/100.000 olarak bildirilmiştir6). Graves hastalarının %25-50’sinde göz tutulumu görülür5). En sık görülme yaşı 40-50 ve 60-70 olmak üzere bimodal dağılım gösterir6). Sigara içmek, hastalığın başlaması ve şiddetlenmesi için ana risk faktörüdür12) ve sigaranın bırakılması tedavinin temelini oluşturur.
Hashimoto hastalığında (kronik tiroidit) da göz belirtileri ortaya çıkabilir, ancak çoğunlukla ötiroid oftalmopati şeklinde görülür. Tiroid ilişkili otoantikorların (anti-TPO, anti-TG) orbital dokuları etkileme mekanizması, Graves oftalmopatisi ile ortak yönler taşır.
EUGOGO 2021 kılavuzu1) tiroid göz hastalığını aşağıdaki üç aşamaya ayırır:
| Şiddet | Ana özellikler | Tedavi yaklaşımı |
|---|---|---|
| Hafif | Göz kapağı şişliği, göz kapağı retraksiyonu, hafif proptoz (<3 mm), çift görme yok | İzlem, semptomatik tedavi, selenyum takviyesi |
| Orta-ağır | Proptoz (≥3 mm), çift görme (aralıklı veya sürekli), göz kapağı retraksiyonu (≥2 mm), kornea hasarı | Steroid puls tedavisi, orbital radyoterapi |
| Görme tehdit eden tiroid göz hastalığı (DON) | Basıya bağlı optik nöropati veya şiddetli kornea hasarı | Acil yörünge dekompresyon cerrahisi / steroid |
Evet. Ötiroid oftalmopati olarak, tiroid fonksiyonları normal olsa bile göz hastalığı gelişebilir. Tiroidle ilişkili otoantikorlar doğrudan yörünge dokusuna etki ettiğinden, göz belirtileri tiroid hormon seviyelerinden bağımsız olarak ortaya çıkar. Tiroid göz hastalığının tanısında kan testlerinde otoantikorların doğrulanması ve yörünge görüntülemesi önemlidir.
Klinik belirtiler kabaca dört gruba ayrılır: göz kapağı belirtileri, proptozis, çift görme ve görme bozukluğu. Gençlerde proptozis daha sık görülürken, yaşlılarda göz hareket bozukluğu ve çift görme daha sık ortaya çıkar.
Göz kapağı belirtileri
Üst göz kapağı retraksiyonu: En sık görülen bulgu. Müller kasına sempatik tonus artışı veya levator kasının fibrozisine bağlı.
Lid lag (üst göz kapağı gecikmesi): Aşağı bakışta üst göz kapağının gecikmeli olarak takip etmesi.
Göz kapağı şişliği: Ödem ve yağ proliferasyonuna bağlı şişlik. Enflamatuar vakalarda lokal steroid enjeksiyonu etkilidir.
Proptozis
Hertel ekzoftalmometresi ile ölçülür. Normal değer 18 mm’nin altı olarak kabul edilir ve tiroid göz hastalığı olan hastalarda sıklıkla 21 mm’yi aşar.
Orbital yağ dokusunun çoğalması ve ekstraoküler kasların hipertrofisi, göz küresinin öne doğru itilmesine neden olur.
Asimetri (2 mm’den fazla) tanısal bir ipucudur.
Çift Görme ve Göz Hareket Bozukluğu
Alt rektus ve iç rektus kasları sıklıkla etkilenir ve dikey şaşılık ile içe şaşılığa yatkınlık oluşturur.
Ekstraoküler kasların kontraktil değişiklikleri (tendon yapışma yeri korunur) karakteristiktir ve BT’de görülebilir.
Şaşılık cerrahisi temel olarak noninflamatuar dönemde yapılır.
Görme Bozukluğu
Kornea hasarı: Lagofitmus ve ekspojür keratitine bağlı görme azalması.
Basıya bağlı optik nöropati (DON): Hipertrofik ekstraoküler kasların neden olduğu orbital basınç artışı optik siniri sıkıştırır. Hastaların yaklaşık %5’inde görülür5) ve acil müdahale gerektirir.
Ani görme azalması, renk görme bozukluğu ve görme alanı defektleri uyarı işaretleridir.
Erken dönemde kuruluk, tahriş hissi, sulanma ve fotofobi gibi kuru göz benzeri şikayetler öncül olabilir. Ardından göz kapağı şişliği, göz küresi protrüzyonu ve çift görme belirginleşir. Şiddetli vakalarda kornea ekspojürü veya basıya bağlı optik nöropati gelişir ve acil tedavi gerektirir.
Rundle eğrisinin14) gösterdiği gibi, tiroid göz hastalığı aktif (inflamatuar) ve inaktif (fibrozis ve stabilizasyon) olmak üzere bifazik bir seyir izler. Aktif faz genellikle 1-3 yıl sürer ve ardından kendiliğinden stabilize olur, ancak uygun tedavi ile inflamasyonun erken kontrolü önemlidir.
Göz küresi protrüzyonu, tiroid göz hastalığının ana belirtilerinden biridir. Orbital yağ dokusu ve ekstraoküler kasların büyümesi, göz küresini öne doğru iter. Özellikle Graves hastalığı olan hastalarda göz protrüzyonu fark edildiğinde, acilen bir göz doktoru tarafından değerlendirme gereklidir. Hertel ekzoftalmometresi ile ölçülür ve orbital durum BT veya MRI ile doğrulanır.
Göz yuvasındaki retrobulber dokunun fibroblastlarında TSH reseptörleri eksprese edilir. Bu TSH reseptörleri antijen görevi görerek göz yuvası dokusuna lenfosit infiltrasyonunu teşvik eder, makrofajları aktive eder ve gözdeki sitokin ağı yoluyla inflamatuar yanıtı aktive eder.
İmmün hücrelerin (başlıca CD4+/CD8+ T hücreleri) göz yuvası dokusuna infiltrasyonu tetikleyici olup aşağıdaki kaskad ilerler8)16):
IGF-1 reseptörü (IGF-1R) ve TSH reseptörünün bir reseptör kompleksi oluşturarak sinyal iletimini güçlendirdiği gösterilmiştir4) ve bu, daha sonra açıklanacak olan teprotumumabın tedavi hedefidir.
Sigara içmek, tiroid göz hastalığı için en güçlü risk faktörüdür. Sigara içmek, hastalığa yakalanma riskini ve şiddetlenme riskini artırır ve steroid gibi tedavilerin etkinliğini azaltır. Radyoaktif iyot tedavisinden sonra göz hastalığının kötüleşme riski de sigara içenlerde daha yüksektir. Sigarayı bırakmanın tedavi etkinliğini iyileştirdiği gösterilmiştir, bu nedenle hastalara sigarayı bırakma danışmanlığı tedavinin önemli bir parçasıdır.
Klinik tanı esastır. Hastalık, göz kapağı retraksiyonu, proptozis ve çift görme varlığı ile tiroid hastalığı öyküsünün kombinasyonu ile teşhis edilir. Önemli bir not, tiroid göz hastalığının kesin tanısı için ekstraoküler kas hipertrofisi ve inflamasyonunun göz pozisyonu ve göz hareket kısıtlılığı ile korele olması gerektiğidir.
Mourits ve arkadaşları tarafından önerilen CAS9), tiroid göz hastalığının aktivitesini objektif olarak değerlendiren bir gösterge olarak yaygın şekilde kullanılır.
| CAS değerlendirme maddeleri | Puan |
|---|---|
| Kendiliğinden göz ağrısı veya göz arkasında basınç hissi | 1 puan |
| Göz hareketleriyle ağrı | 1 puan |
| Göz kapağında kızarıklık | 1 puan |
| Konjonktival hiperemi (yaygın) | 1 puan |
| Göz kapağı şişliği | 1 puan |
| Bulber konjonktiva ödemi | 1 puan |
| Karakonkül ve yarımay kıvrımı iltihabı | 1 puan |
Mourits ve arkadaşlarının orijinal raporunda, aktivite skoru 3 veya üzeri olan vakalarda antiinflamatuar tedaviye iyi yanıt alındığı ve bunun tedavi seçiminde yararlı olduğu gösterilmiştir9).
Klinik Aktivite Skoru (CAS) ile değerlendirilir. Göz ağrısı, göz hareketlerinde ağrı, göz kapağında kızarıklık, konjonktival hiperemi, göz kapağı şişliği, bulber konjonktiva ödemi ve lakrimal karunkül iltihabı olmak üzere 7 madde puanlanır; 7 üzerinden 3 veya daha yüksek puan aktif evre olarak kabul edilir. Aktif evrenin belirlenmesi, steroid pulse tedavisi gibi immünosupresif tedavilerin endikasyonuna karar vermede önemlidir. MRG’de STIR yöntemi ile orbital inflamatuar aktivitenin görüntüsel olarak doğrulanması da faydalıdır.
Hipertiroidi varsa, tiroid hormonlarının normalleştirilmesi zorunlu bir ön koşuldur. Tiamazol (MMI) gibi antitiroit ilaçlarla tiroid fonksiyonu normalleştirilir. Ancak tiroid tedavisi göz hastalığını doğrudan iyileştirmez; göz hastalığının tedavisi eş zamanlı olarak yürütülür.
Radyoaktif iyot (RAI) tedavisi göz hastalığını kötüleştirme riski taşır, bu nedenle orta-şiddetli aktif evre göz hastalığı olan hastalarda dikkatli uygulanmalı ve uygulanıyorsa steroid koruması düşünülmelidir1).
| Şiddet | Aktif Evre (CAS ≥3) | İnaktif Evre (CAS <3) |
|---|---|---|
| Hafif | Selenyum takviyesi ve semptomatik tedavi | İzlem ve semptomatik tedavi |
| Orta-Şiddetli | Steroid pulse tedavisi (birinci seçenek) ± orbital radyoterapi | Cerrahi (orbital dekompresyon → şaşılık cerrahisi → göz kapağı cerrahisi) |
| DON (Basıya bağlı optik nöropati) | Acil orbital dekompresyon + steroid | Orbital dekompresyon |
Selenyum takviyesi: Bir RCT (Marcocci 2011 NEJM), selenyum metiyonin 100 μg günde iki kez 6 ay süreyle verilmesinin hafif tiroid göz hastalığının ilerlemesini baskılamada etkili olduğunu göstermiştir13). EUGOGO 2021 kılavuzu1) hafif vakalarda kullanımını önermektedir.
Semptomatik tedavi: Suni gözyaşı ve kayganlaştırıcı göz merhemi ile kornea koruması, renkli lenslerle fotofobi yönetimi, prizma lenslerle çift görme düzeltmesi vb.
Sigara bırakma önerisi: Zorunludur.
Birinci basamak: Steroid puls tedavisi
Kahaly ve ark.‘nın RCT’sinde, intravenöz metilprednizolon (haftada bir 0.5 g, 6 hafta, ardından haftada bir 0.25 g, 6 hafta; toplam 4.5 g) grubu, oral prednizolon azaltma tedavisinden daha etkili ve daha iyi tolere edilmiştir11).
İnflamatuar fazda, metilprednizolon 1 g × 3 gün olarak bir kür puls tedavisi de kullanılır.
İkinci basamak: Orbital radyoterapi
Haftada 5 gün, 2 hafta boyunca 2 Gy (toplam 20 Gy) uygulanır. Steroidle kombinasyon sinerjik etki sağlayabilir7). Çift görme ve göz hareket bozukluklarında etkilidir. Gençlerde (35 yaş altı) ve diyabet/hipertansiyonu olanlarda dikkatli değerlendirilmelidir.
Diğer immünoterapiler
Enflamatuvar üst göz kapağı ödemi ve üst göz kapağı retraksiyonu için triamsinolon asetonid (Kenacort-A® 1 ampul) lokal enjeksiyonu etkilidir.
Cerrahi, enflamasyonun yeterince yatıştığı inaktif dönemde yapılmalıdır. Sıralama önemlidir ve aşağıdaki sıraya uyulmalıdır15):
Orbital dekompresyon cerrahisi18): Orbita iç duvarı, alt duvarı ve dış duvarının bir kısmı çıkarılarak orbital hacim genişletilir, böylece proptoz ve optik sinir basısı giderilir. Endoskopik minimal invaziv yaklaşım yaygınlaşmıştır.
Basıya bağlı optik nöropati şiddetli ise orbital dekompresyon cerrahisi acil endikasyondur. Enflamatuvar dönemde önce steroid pulse tedavisi uygulanır, yanıt alınamazsa veya aciliyet yüksekse hızla orbital dekompresyon yapılır.
Uygun zamanda müdahale edilirse görsel prognoz iyidir. Ancak basıya bağlı optik nöropati ile başvuran tiroid göz hastalığında görsel prognoz kötü olabilir; erken tanı ve tedavi önemlidir15).
Cerrahi, enflamasyonun yatıştığı inaktif dönemde yapılmalıdır. Sıralama: ① Orbital dekompresyon → ② Şaşılık cerrahisi → ③ Göz kapağı cerrahisi şeklinde aşamalıdır. Sıraya uymak, önceki cerrahinin sonraki cerrahinin sonucunu etkilemesini (örneğin orbital dekompresyon sonrası şaşılığın değişmesi) önler. Ancak basıya bağlı optik nöropati acil cerrahi endikasyonudur ve aktif veya inaktif dönem fark etmeksizin hızla orbital dekompresyon yapılır.
Orbital retrobulber dokudaki fibroblastlarda TSH reseptörü eksprese edilir ve bu, otoimmün reaksiyonun hedefi haline gelir. Graves hastalarında üretilen TSH reseptör antikorları (TRAb), sadece tiroiddeki değil, aynı zamanda orbital fibroblastlardaki TSH reseptörlerine de bağlanarak orbital bölgede lokal inflamatuar kaskadı başlatır 8).
Patogenez aşağıdaki adımlarla ilerler:
Orbital yağın proliferasyonu ve ekstraoküler kasların hipertrofisi orbital içeriğin hacmini artırır ve sabit kemikli orbita (orbital hacim yaklaşık 30 mL) içindeki basıncı yükseltir. Bu orbital içi basınç artışı, göz küresini öne doğru iter (proptozis) ve venöz staz → optik sinir basısına (orbital apeks sendromu) ilerleyebilir.
Orbital apeks bölgesinde optik sinir basısı, kompresif optik nöropatinin ana mekanizmasıdır ve BT’de orbital apeks bölgesinde ekstraoküler kasların birikmesi (apikal kalabalıklaşma) olarak görülebilir.
Rundle eğrisi 14), tiroid oftalmopatisinin doğal seyrini gösteren bir modeldir ve aktif (inflamatuar) faz ile inaktif (stabil/fibrotik) fazdan oluşan bifazik bir seyir sergiler. Aktif faz genellikle 1-3 yıl sürer, ardından hastalık aktivitesi azalır ve stabilize olur. Ancak inaktif faza geçişten sonra bile proptozis, diplopi ve kapak retraksiyonu gibi morfolojik değişiklikler sıklıkla kalıcı olur ve bu dönemde cerrahi düzeltme düşünülür.
Teprotumumab (TEPEZZA®), IGF-1R’yi hedef alan insan tipi monoklonal antikordur ve 2020 yılında ABD FDA tarafından orta ila şiddetli aktif tiroid göz hastalığı için onaylanmıştır2)3).
Uygulama protokolü: ilk doz 3 mg/kg, ikinci doz 10 mg/kg, üçüncü ve sonraki dozlar 20 mg/kg (maksimum) olacak şekilde 3 haftada bir toplam 8 kez intravenöz infüzyon şeklindedir.
Toplam 411 hastayı içeren 5 randomize kontrollü çalışmanın meta-analizinde (Cong ve ark. 2024)4), teprotumumab grubunda plasebo grubuna kıyasla:
saptanmıştır. Başlıca advers olaylar olarak işitme bozukluğu (yüksek frekanslarda işitme kaybı), hiperglisemi ve kas kramplarına dikkat edilmelidir4).
ATA (Amerikan Tiroid Derneği) ve ETA (Avrupa Tiroid Derneği) ortak pozisyon bildirisinde, aktif orta ila şiddetli TED için önerilmektedir.
Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, et al. The 2021 European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves’ orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;184(4):G43-G67.
Douglas RS, Kahaly GJ, Patel A, et al. Teprotumumab for the treatment of active thyroid eye disease. N Engl J Med. 2020;382(4):341-352.
Smith TJ, Kahaly GJ, Ezra DG, et al. Teprotumumab for thyroid-associated ophthalmopathy. N Engl J Med. 2017;376(18):1748-1761.
Cong X, Pei L, Hu H. Teprotumumab for treating active thyroid eye disease: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2024;103(xx):eXXXXX.
Bahn RS. Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362(8):726-738.
Wiersinga WM, Bartalena L. Epidemiology and prevention of Graves’ ophthalmopathy. Thyroid. 2002;12(10):855-860.
Stan MN, Salvi M. Management of thyroid eye disease. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(11):4088-4100.
Bahn RS. Pathophysiology of Graves’ ophthalmopathy: the cycle of disease. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(5):1939-1946.
Mourits MP, Koornneef L, Wiersinga WM, et al. Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves’ ophthalmopathy: a novel approach. Br J Ophthalmol. 1989;73(8):639-644.
Salvi M, Vannucchi G, Curro N, Campi I, Covelli D, Dazzi D, et al. Efficacy of B-cell targeted therapy with rituximab in patients with active moderate to severe Graves’ orbitopathy: a randomized controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):422-431. PMCID: PMC4318899. doi:10.1210/jc.2014-3014.
Kahaly GJ, Pitz S, Hommel G, et al. Randomized, single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5234-5240.
Prummel MF, Wiersinga WM. Smoking and risk of Graves’ disease. JAMA. 1993;269(4):479-482.
Marcocci C, Kahaly GJ, Krassas GE, et al. Selenium and the course of mild Graves’ orbitopathy. N Engl J Med. 2011;364(20):1920-1931.
Rundle FF, Wilson CW. Development and course of exophthalmos and ophthalmoplegia in Graves’ disease with special reference to the effect of thyroidectomy. Clin Sci. 1945;5:177-194.
Wakelkamp IM, Baldeschi L, Saeed P, et al. Surgical or medical decompression as a first-line treatment of optic neuropathy in Graves’ ophthalmopathy? A randomized controlled trial. Clin Endocrinol. 2005;63(3):323-328.
Garrity JA, Bahn RS. Pathogenesis of Graves’ orbitopathy: implications for prediction, prevention, and treatment. Am J Ophthalmol. 2006;142(1):147-153.
Kabra A, Higuchi K, Sheth A, et al. Tocilizumab in refractory thyroid eye disease: a case series. Ophthalmology. 2018;125(9):1326-1328.
Ugradar S, Rootman DB. Advances in orbital decompression for thyroid eye disease. Curr Opin Ophthalmol. 2021;32(5):454-460.
