اعتلال العين الدرقي (TED) هو مرض مناعي ذاتي في الحجاج يحدث نتيجة تأثير الأجسام المضادة الذاتية المرتبطة بالغدة الدرقية على أنسجة الحجاج. يُسمى أيضًا اعتلال العين المرتبط بالغدة الدرقية (TAO) أو اعتلال العين الغريفزي (GO).
قد يحدث اعتلال العين المصاحب لفرط نشاط الغدة الدرقية (مرض غريفز) أو قد يحدث كاعتلال عين درقي مع وظيفة غدة درقية طبيعية تمامًا. يتطور اعتلال العين الدرقي بشكل أساسي بشكل مستقل عن هرمونات الغدة الدرقية، وهو أحد أمراض المناعة الذاتية التي تشارك فيها الأجسام المضادة الذاتية المرتبطة بالغدة الدرقية.
يُبلغ عن معدل انتشار اعتلال العين الدرقي بـ 16 لكل 100,000 امرأة سنويًا و 2.9 لكل 100,000 رجل سنويًا 6). يصاحب اعتلال العين 25-50% من مرضى غريفز 5). يظهر توزيع ثنائي القمة للعمر عند 40-50 سنة و 60-70 سنة 6). التدخين هو عامل خطر رئيسي للظهور والشدة 12)، والإقلاع عن التدخين هو أساس العلاج.
قد تحدث أعراض عينية أيضًا في مرض هاشيموتو (التهاب الغدة الدرقية المزمن)، لكنها غالبًا ما تأخذ شكل اعتلال عين درقي مع وظيفة غدة درقية طبيعية. الآلية التي تؤثر بها الأجسام المضادة الذاتية المرتبطة بالغدة الدرقية (مضاد TPO، مضاد TG) على أنسجة الحجاج تشترك في بعض الجوانب مع اعتلال عين غريفز.
تصنف إرشادات EUGOGO 2021 1) اعتلال العين الدرقي إلى ثلاث مراحل كما يلي:
| الشدة | الخصائص الرئيسية | خطة العلاج |
|---|---|---|
| خفيف | تورم الجفن، تراجع الجفن، جحوظ خفيف (<3 مم)، لا شفع | مراقبة، علاج عرضي، مكملات السيلينيوم |
| متوسط إلى شديد | جحوظ (≥3 مم)، شفع (متقطع أو مستمر)، تراجع الجفن (≥2 مم)، تلف القرنية | العلاج بالستيرويد النبضي، العلاج الإشعاعي المداري |
| مرض العين الدرقي المهدد للبصر (DON) | اعتلال العصب البصري الانضغاطي أو اضطراب القرنية الشديد | تخفيف الضغط المداري الطارئ / الستيرويدات |
نعم. يمكن أن يحدث مرض العين الدرقي حتى مع وظيفة الغدة الدرقية الطبيعية، ويسمى اعتلال العين الدرقي مع وظيفة الغدة الدرقية الطبيعية. وذلك لأن الأجسام المضادة الذاتية المرتبطة بالغدة الدرقية تؤثر مباشرة على الأنسجة المدارية، مما يؤدي إلى ظهور أعراض العين بشكل مستقل عن مستويات هرمون الغدة الدرقية. لتشخيص مرض العين الدرقي، من المهم فحص الأجسام المضادة الذاتية في الدم وإجراء التصوير المداري.
تصنف الأعراض السريرية بشكل عام إلى أربع فئات: أعراض الجفن، جحوظ العين، ازدواج الرؤية، وضعف البصر. جحوظ العين أكثر شيوعًا لدى الشباب، بينما اضطرابات حركة العين وازدواج الرؤية أكثر شيوعًا لدى كبار السن.
أعراض الجفن
تراجع الجفن العلوي: العلامة الأكثر شيوعًا. يحدث بسبب فرط نشاط العصب الودي للعضلة مولر أو تليف العضلة الرافعة.
تأخر الجفن (lid lag): يتأخر الجفن العلوي في متابعة النظرة للأسفل.
تورم الجفن: تورم بسبب وذمة الجفن أو تكاثر الدهون. في الحالات الالتهابية، يكون الحقن الموضعي بالستيرويد فعالاً.
جحوظ العين
يقاس بمقياس هيرتل لجحوظ العين. القيمة الطبيعية أقل من 18 مم، وغالبًا ما تتجاوز 21 مم لدى مرضى مرض العين الدرقي.
يؤدي تكاثر الأنسجة الدهنية داخل الحجاج وتضخم العضلات خارج العين إلى دفع مقلة العين إلى الأمام.
يعتبر التفاوت بين الجانبين (2 مم أو أكثر) دليلاً تشخيصياً.
الشفع واضطراب حركة العين
غالباً ما تصاب العضلة المستقيمة السفلية والعضلة المستقيمة الإنسية، مما يؤدي إلى الحول الرأسي والحول الإنسي.
يتميز التغير الانقباضي للعضلات خارج العين (مع الحفاظ على ارتباط الوتر) ويمكن تأكيده بالتصوير المقطعي المحوسب.
يُجرى جراحة الحول بشكل أساسي في المرحلة غير الالتهابية.
اضطراب الرؤية
اضطراب القرنية: انخفاض الرؤية بسبب جفاف العين والتهاب القرنية التعرضي.
اعتلال العصب البصري الانضغاطي (DON): يحدث ضغط على العصب البصري نتيجة ارتفاع الضغط داخل الحجاج بسبب تضخم العضلات خارج العين. يصيب حوالي 5% من المرضى5) ويتطلب تدخلاً عاجلاً.
يعد الانخفاض الحاد في الرؤية واضطراب رؤية الألوان وعيوب المجال البصري علامات تحذيرية.
في البداية، قد تظهر أعراض مشابهة لجفاف العين مثل الجفاف والتهيج والدموع والحساسية للضوء. ثم تظهر تورم الجفن وجحوظ العين والشفع. في الحالات الشديدة، يحدث تعرض القرنية أو اعتلال العصب البصري الانضغاطي، مما يتطلب علاجاً عاجلاً.
كما يوضح منحنى راندل14)، يتبع مرض العين الدرقي مساراً ثنائي الطور: مرحلة نشطة (التهابية) ومرحلة غير نشطة (تليف واستقرار). تستمر المرحلة النشطة عادة من 1 إلى 3 سنوات، ثم تستقر تلقائياً، ولكن من المهم السيطرة المبكرة على الالتهاب بالعلاج المناسب.
جحوظ العين هو أحد الأعراض الرئيسية لمرض العين الدرقي. يحدث بسبب تضخم الأنسجة الدهنية والعضلات خارج العين داخل الحجاج، مما يدفع مقلة العين إلى الأمام. خاصة في مرضى جريفز، إذا لاحظوا جحوظ العين، يجب عليهم تقييم الحالة بسرعة من قبل طبيب عيون. يتم القياس باستخدام مقياس جحوظ هيرتل، ويتم فحص الحجاج بالتصوير المقطعي المحوسب أو التصوير بالرنين المغناطيسي.
تعبر الخلايا الليفية في النسيج الخلفي للمحجر عن مستقبلات TSH. تعمل هذه المستقبلات كمستضدات تحفز تسرب الخلايا الليمفاوية إلى أنسجة المحجر، وتنشط البلاعم، وتنشط التفاعل الالتهابي عبر شبكة السيتوكينات الموضعية في العين.
يؤدي تسرب الخلايا المناعية (خاصة خلايا CD4+/CD8+ T) إلى أنسجة المحجر إلى تحفيز السلسلة التالية 8)16):
لقد ثبت أن مستقبل IGF-1 (IGF-1R) ومستقبل TSH يشكلان مركبًا مستقبليًا يضخم نقل الإشارة 4)، وهذا هو الهدف العلاجي لعقار تيبروتوموماب المذكور لاحقًا.
التدخين هو أقوى عامل خطر للإصابة بمرض العين الدرقي. يزيد التدخين من خطر الإصابة وشدة المرض، كما يقلل من فعالية العلاجات مثل الستيرويدات. كما يزيد خطر تفاقم المرض بعد العلاج باليود المشع لدى المدخنين. وقد ثبت أن الإقلاع عن التدخين يحسن فعالية العلاج، لذا فإن توجيه المرضى للإقلاع عن التدخين جزء مهم من العلاج.
يعتمد التشخيص السريري بشكل أساسي. يتم التشخيص من خلال وجود تراجع الجفن وجحوظ العين وازدواج الرؤية مع تاريخ من مرض الغدة الدرقية. من المهم ملاحظة أنه لتأكيد تشخيص مرض العين الدرقي، يجب أن يكون هناك ارتباط بين تضخم والتهاب العضلات خارج العين وتقييد حركة العين ووضعيتها.
يُستخدم CAS الذي اقترحه Mourits وآخرون9) على نطاق واسع كمؤشر موضوعي لتقييم نشاط مرض العين الدرقي.
| عناصر تقييم CAS | النقاط |
|---|---|
| ألم عيني تلقائي أو شعور بالضغط خلف مقلة العين | نقطة واحدة |
| ألم أثناء حركة العين | نقطة واحدة |
| احمرار الجفن | نقطة واحدة |
| احتقان الملتحمة (منتشر) | نقطة واحدة |
| تورم الجفن | نقطة واحدة |
| وذمة الملتحمة البصلية | نقطة واحدة |
| التهاب الغدة الدمعية والثنية الهلالية | نقطة واحدة |
في التقرير الأصلي لموريتس وآخرين، أظهرت الحالات التي حصلت على درجة نشاط 3 أو أكثر استجابة جيدة للعلاج المضاد للالتهابات، مما كان مفيدًا في اختيار العلاج9).
يتم التقييم باستخدام مقياس النشاط السريري (CAS). يتم تسجيل 7 عناصر: ألم العين، ألم أثناء حركة العين، احمرار الجفن، احتقان الملتحمة، تورم الجفن، وذمة الملتحمة، والتهاب الغدة الدمعية. تعتبر الدرجة ≥3 من 7 مؤشراً على المرحلة النشطة. تحديد المرحلة النشطة مهم لتحديد مدى ملاءمة العلاج المثبط للمناعة مثل العلاج بالستيرويد النبضي. كما أن التصوير بالرنين المغناطيسي باستخدام تقنية STIR مفيد لتأكيد النشاط الالتهابي في الحجاج.
في حالة وجود فرط نشاط الغدة الدرقية، فإن تطبيع هرمونات الغدة الدرقية هو شرط أساسي. يتم تحقيق تطبيع وظيفة الغدة الدرقية باستخدام الأدوية المضادة للغدة الدرقية مثل ثيامازول (MMI). ومع ذلك، فإن علاج الغدة الدرقية لا يحسن مرض العين بشكل مباشر، ويتم علاج مرض العين بالتوازي.
نظراً لخطر تفاقم مرض العين باليود المشع (RAI)، يجب استخدامه بحذر في المرضى الذين يعانون من مرض العين النشط متوسط إلى شديد، ويجب النظر في التغطية بالستيرويدات عند استخدامه 1).
| شدة المرض | المرحلة النشطة (CAS ≥3) | المرحلة غير النشطة (CAS <3) |
|---|---|---|
| خفيف | مكملات السيلينيوم وعلاج الأعراض | المراقبة وعلاج الأعراض |
| متوسط إلى شديد | العلاج بالستيرويد النبضي (الخيار الأول) ± العلاج الإشعاعي المداري | الجراحة (تخفيف ضغط الحجاج ← جراحة الحول ← جراحة الجفن) |
| اعتلال العصب البصري الانضغاطي (DON) | تخفيف الضغط المداري الطارئ + الستيرويدات | تخفيف الضغط المداري |
العلاج بالسيلينيوم: أظهرت تجربة عشوائية محكومة (RCT) أن تناول سيلينوميثيونين 100 ميكروغرام مرتين يومياً لمدة 6 أشهر فعال في إبطاء تقدم مرض العين الدرقي الخفيف (Marcocci 2011 NEJM)13). توصي إرشادات EUGOGO 20211) باستخدامه في الحالات الخفيفة.
العلاج العرضي: حماية القرنية بالدموع الاصطناعية ومراهم العين المرطبة، ومعالجة رهاب الضوء بالعدسات الملونة، وتصحيح الرؤية المزدوجة بالعدسات المنشورية.
الإقلاع عن التدخين: إلزامي.
الخيار الأول: العلاج بالستيرويد النبضي
في تجربة عشوائية محكومة أجراها Kahaly وآخرون، كان العلاج الوريدي بميثيل بريدنيزولون 0.5 غرام أسبوعياً لمدة 6 أسابيع ثم 0.25 غرام أسبوعياً لمدة 6 أسابيع (جرعة تراكمية 4.5 غرام) أكثر فعالية وأفضل تحملاً من العلاج الفموي التدريجي بالبريدنيزولون11).
في المرحلة الالتهابية، يُستخدم أيضاً العلاج النبضي بميثيل بريدنيزولون 1 غرام يومياً لمدة 3 أيام كدورة واحدة.
الخيار الثاني: العلاج الإشعاعي المداري
يتم تشعيع 2 غراي لكل جلسة، 5 جلسات أسبوعياً لمدة أسبوعين (إجمالي 20 غراي). يمكن أن يحقق الاستخدام المشترك مع الستيرويدات تأثيراً تآزرياً7). فعالية عالية في علاج الرؤية المزدوجة واضطرابات حركة العين. يجب النظر بحذر في العلاج الإشعاعي للمرضى الصغار (أقل من 35 عاماً) أو المصابين بداء السكري أو ارتفاع ضغط الدم.
العلاجات المناعية الأخرى
بالنسبة لوذمة الجفن العلوي الالتهابية وتراجع الجفن العلوي، فإن الحقن الموضعي لتريامسينولون أسيتونيد (كيناكرت-A® 1 أمبولة) فعال.
المبدأ الأساسي هو إجراء الجراحة في المرحلة غير النشطة بعد هدوء الالتهاب بشكل كافٍ. الترتيب مهم ويجب اتباع الترتيب التالي 15):
جراحة تخفيف ضغط المدار 18): يتم إزالة جزء من الجدار الداخلي والسفلي والخارجي للمدار لتوسيع حجم المدار، مما يخفف جحوظ العين والضغط على العصب البصري. ينتشر النهج طفيف التوغل بالمنظار.
في حالات اعتلال العصب البصري الانضغاطي الشديد، تكون جراحة تخفيف ضغط المدار ضرورية عاجلة. في المرحلة الالتهابية، يُعطى أولاً علاج النبض بالستيرويد، وإذا لم يستجب أو كانت الحالة عاجلة جدًا، تُجرى جراحة تخفيف ضغط المدار فورًا.
يكون تشخيص الوظيفة البصرية جيدًا إذا تم التدخل في الوقت المناسب. ومع ذلك، في حالات اعتلال العين الدرقي التي تبدأ باعتلال العصب البصري الانضغاطي، قد يكون التشخيص البصري سيئًا، لذا فإن الكشف المبكر والعلاج المبكر مهمان 15).
المبدأ هو إجراء الجراحة في المرحلة غير النشطة بعد هدوء الالتهاب. الترتيب الأساسي هو: ① جراحة تخفيف ضغط المدار → ② جراحة الحول → ③ جراحة الجفن. اتباع الترتيب يمنع تأثير الجراحة السابقة على نتيجة الجراحة اللاحقة (مثل تغير الحول بعد تخفيف ضغط المدار). ومع ذلك، فإن اعتلال العصب البصري الانضغاطي هو مؤشر للجراحة العاجلة، ويتم إجراء جراحة تخفيف ضغط المدار فورًا بغض النظر عن المرحلة النشطة أو غير النشطة.
تعبر الخلايا الليفية في النسيج خلف المقلة داخل الحجاج عن مستقبل TSH، مما يجعلها هدفًا للتفاعل المناعي الذاتي. ترتبط الأجسام المضادة لمستقبل TSH (TRAb) المنتجة لدى مرضى غريفز ليس فقط بالغدة الدرقية ولكن أيضًا بمستقبل TSH على الخلايا الليفية الحجاجية، مما يبدأ سلسلة التهابية موضعية في الحجاج 8).
تتقدم آلية المرض عبر الخطوات التالية:
يؤدي تكاثر الدهون الحجاجية وتضخم العضلات خارج العين إلى زيادة حجم محتويات الحجاج، مما يرفع الضغط داخل الحجاج العظمي الثابت (حجم الحجاج حوالي 30 مل). يدفع هذا الارتفاع في الضغط داخل الحجاج العين إلى الأمام (جحوظ)، وقد يتطور إلى احتقان وريدي → ضغط العصب البصري (متلازمة قمة الحجاج).
يعد ضغط العصب البصري في قمة الحجاج الآلية الرئيسية لاعتلال العصب البصري الانضغاطي، ويمكن تأكيده بالتصوير المقطعي المحوسب (CT) كازدحام قمي للعضلات خارج العين.
يمثل منحنى راندل 14) نموذجًا يصور المسار الطبيعي لاعتلال العين المرتبط بالغدة الدرقية، ويظهر مسارًا ثنائي الطور: المرحلة النشطة (الالتهابية) والمرحلة غير النشطة (المستقرة/التليفية). تستمر المرحلة النشطة عادةً من 1 إلى 3 سنوات، ثم ينخفض نشاط المرض ويستقر. ومع ذلك، حتى بعد الانتقال إلى المرحلة غير النشطة، غالبًا ما تبقى التغيرات الشكلية مثل جحوظ العين والشفع وتراجع الجفن، وفي هذه المرحلة يُنظر في التصحيح الجراحي.
تيبروتوموماب (TEPEZZA®) هو جسم مضاد وحيد النسيلة بشري يستهدف مستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1R)، وقد وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في عام 2020 لعلاج مرض العين الدرقي النشط المعتدل إلى الشديد 2)3).
بروتوكول الجرعة هو 3 ملغ/كغ كجرعة أولى، ثم 10 ملغ/كغ للجرعة الثانية، ثم 20 ملغ/كغ (كحد أقصى) للجرعات من الثالثة فصاعداً، تُعطى عن طريق التسريب الوريدي كل 3 أسابيع لمجموع 8 جرعات.
في تحليل تلوي لـ 5 تجارب عشوائية محكومة شملت 411 مريضاً (Cong et al. 2024) 4)، مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي، أظهرت مجموعة تيبروتوموماب:
تم تأكيد ذلك. تشمل الأحداث الضائرة الرئيسية التي يجب الانتباه إليها: ضعف السمع (فقدان السمع في الترددات العالية)، ارتفاع سكر الدم، وتشنجات العضلات 4).
في البيان المشترك للجمعية الأمريكية للغدة الدرقية (ATA) والجمعية الأوروبية للغدة الدرقية (ETA)، يُوصى به لعلاج مرض العين الدرقي النشط المعتدل إلى الشديد.
Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, et al. The 2021 European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves’ orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;184(4):G43-G67.
Douglas RS, Kahaly GJ, Patel A, et al. Teprotumumab for the treatment of active thyroid eye disease. N Engl J Med. 2020;382(4):341-352.
Smith TJ, Kahaly GJ, Ezra DG, et al. Teprotumumab for thyroid-associated ophthalmopathy. N Engl J Med. 2017;376(18):1748-1761.
Cong X, Pei L, Hu H. Teprotumumab for treating active thyroid eye disease: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2024;103(xx):eXXXXX.
Bahn RS. Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362(8):726-738.
Wiersinga WM, Bartalena L. Epidemiology and prevention of Graves’ ophthalmopathy. Thyroid. 2002;12(10):855-860.
Stan MN, Salvi M. Management of thyroid eye disease. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(11):4088-4100.
Bahn RS. Pathophysiology of Graves’ ophthalmopathy: the cycle of disease. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(5):1939-1946.
Mourits MP, Koornneef L, Wiersinga WM, et al. Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves’ ophthalmopathy: a novel approach. Br J Ophthalmol. 1989;73(8):639-644.
Salvi M, Vannucchi G, Curro N, Campi I, Covelli D, Dazzi D, et al. Efficacy of B-cell targeted therapy with rituximab in patients with active moderate to severe Graves’ orbitopathy: a randomized controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):422-431. PMCID: PMC4318899. doi:10.1210/jc.2014-3014.
Kahaly GJ, Pitz S, Hommel G, et al. Randomized, single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5234-5240.
Prummel MF, Wiersinga WM. Smoking and risk of Graves’ disease. JAMA. 1993;269(4):479-482.
Marcocci C, Kahaly GJ, Krassas GE, et al. Selenium and the course of mild Graves’ orbitopathy. N Engl J Med. 2011;364(20):1920-1931.
Rundle FF, Wilson CW. Development and course of exophthalmos and ophthalmoplegia in Graves’ disease with special reference to the effect of thyroidectomy. Clin Sci. 1945;5:177-194.
Wakelkamp IM, Baldeschi L, Saeed P, et al. Surgical or medical decompression as a first-line treatment of optic neuropathy in Graves’ ophthalmopathy? A randomized controlled trial. Clin Endocrinol. 2005;63(3):323-328.
Garrity JA, Bahn RS. Pathogenesis of Graves’ orbitopathy: implications for prediction, prevention, and treatment. Am J Ophthalmol. 2006;142(1):147-153.
Kabra A, Higuchi K, Sheth A, et al. Tocilizumab in refractory thyroid eye disease: a case series. Ophthalmology. 2018;125(9):1326-1328.
Ugradar S, Rootman DB. Advances in orbital decompression for thyroid eye disease. Curr Opin Ophthalmol. 2021;32(5):454-460.
