الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية (Granulomatosis with Polyangiitis; GPA) هو أحد أنواع التهاب الأوعية المرتبط بـ ANCA (الأجسام المضادة للسيتوبلازم العدلي). يتميز بثلاثة أعراض رئيسية: الورم الحبيبي النخري في المجاري التنفسية، والتهاب الأوعية النخري في الأوعية الدموية الصغيرة في جميع أنحاء الجسم، والتهاب كبيبات الكلى النخري البؤري. كان يُعرف سابقًا باسم الورم الحبيبي فيجنر (Wegener Granulomatosis). تم الإبلاغ عنه لأول مرة بواسطة كلينجر في عام 1931، ووصفه فيجنر رسميًا في عام 1936.
يشمل التهاب الأوعية المرتبط بـ ANCA ثلاثة أمراض: الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية، والتهاب الأوعية المجهري (MPA)، والورم الحبيبي اليوزيني مع التهاب الأوعية (EGPA)، ويعتبر الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية الأكثر شيوعًا. يُصنف الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية أيضًا إلى نوع موضعي دون إصابة كلوية، ونوع جهازي مع إصابة كلوية. النساء أكثر عرضة للإصابة بالنوع الموضعي.
وبائيًا، يبلغ معدل الإصابة السنوي حوالي 8-10 حالات لكل مليون شخص، وانتشار المرض حوالي 3 حالات لكل 100,000 شخص. العمر الشائع للإصابة هو بين 30 و50 عامًا، ولا يوجد فرق بين الجنسين، ويميل إلى أن يكون أكثر شيوعًا بين البيض. تظهر أعراض العين لدى أكثر من 50% من المرضى، وفي 15% تكون أعراض العين هي أول ظهور للمرض.
يرتبط PR3-ANCA (c-ANCA) بنشاط المرض، ويكون إيجابيًا في أكثر من 80% من المرضى. في إرشادات علاج التهاب العنبية، يُصنف الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية المتعدد (GPA) على أنه التهاب عنبية مرتبط بأمراض الكولاجين والتهاب الأوعية، ويتم التأكيد على أهمية الفحص العيني 3).
قبل إدخال العلاج المثبط للمناعة، كان متوسط البقاء على قيد الحياة 5 أشهر ومعدل الوفيات في السنة الأولى أكثر من 80%. بعد إدخال العلاج القياسي الحالي، تحسن معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات إلى 95% ولمدة 10 سنوات إلى 80% 1). الأسباب الرئيسية للوفاة هي التهابات الجهاز التنفسي والإنتان.
معدل انتشار الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية المتعدد هو حوالي 3 حالات لكل 100,000 شخص، ومعدل الإصابة السنوي حوالي 8-10 حالات لكل مليون شخص، ويُصنف كمرض نادر. يحدث بشكل شائع في الفئة العمرية 30-50 عامًا، وهو أكثر شيوعًا بين القوقازيين.
غالبًا ما تشمل الأعراض الأولية الجهازية الحمى والتعب وفقدان الوزن وآلام العضلات. تشمل الأعراض العينية ألم العين والرؤية المزدوجة وانخفاض الرؤية وعيوب المجال البصري والاحمرار. غالبًا ما تكون مصحوبة بأعراض جهازية مثل التهاب الأنف ونزيف الأنف وتشوه الأنف السرجي وفقدان السمع ونفث الدم وضيق التنفس وآلام المفاصل والاضطرابات العصبية.
الجزء الأمامي من العين وسطح العين
التهاب الصلبة: أحد أكثر الأعراض العينية شيوعًا، ويحدث في حوالي 50% من المرضى. يظهر بألم عميق شديد واحمرار وألم عند اللمس. يمكن أن يؤدي التهاب الصلبة الناخر إلى ضعف بصري شديد.
التهاب ظاهر الصلبة: شائع نسبيًا، لكن مساره خفيف ومحدود ذاتيًا.
التهاب القرحة المحيطي (PUK): يصاحبه ارتشاح في سدى القرنية وغزو أوعية من حوف القرنية. يمكن أن تسبب قرحة حافة القرنية ضعفًا بصريًا شديدًا.
التهاب الملتحمة: حوالي 16% يظهرون بالتهاب الملتحمة التقرحي أو الناخر.
المحجر والعصب البصري والجزء الخلفي من العين
آفات المحجر: جحوظ العين هو أكثر الأعراض شيوعًا. يصاحبه رؤية مزدوجة وتورم ودماع. في 20-50% من حالات جحوظ العين، يحدث فقدان شديد للبصر. يمكن أن يؤدي انحباس العصب البصري إلى اعتلال العصب البصري الإقفاري الأمامي (AION).
اعتلال العصب البصري: يظهر كاعتلال عصبي بصري انضغاطي (بسبب الورم الحبيبي المداري) أو اعتلال عصبي بصري إقفاري.
آفات الشبكية والمشيمية: تحدث في 5-12% من الحالات. قد تحدث بقع صوفية، نزيف داخل الشبكية، انسداد الأوعية الشبكية، نزيف زجاجي، وغلوكوما وعائية جديدة.
التهاب العنبية: نادر (حوالي 3%). يغلب عليه التهاب العنبية الأمامي. غالبًا ما يظهر ثانويًا لالتهاب الصلبة الناخر.
آفات الجفن: “علامة الجفن الأصفر” (تغير لون شبيه بالورم الأصفر) هي علامة مميزة للورم الحبيبي مع التهاب الأوعية المتعدد.
التهاب الصلبة هو أكثر الأعراض العينية شيوعًا، ويحدث في حوالي 50% من المرضى. في الآفات المدارية، جحوظ العين هو الأكثر شيوعًا. قد يؤدي جحوظ العين إلى فقدان شديد للبصر في 20-50% من الحالات.
التهاب العنبية نادر في آفات العين المصاحبة للورم الحبيبي مع التهاب الأوعية المتعدد، ويحدث في حوالي 3% من الحالات. غالبًا ما يظهر كالتهاب عنبية أمامي ثانوي لالتهاب الصلبة الناخر أو الالتهاب المداري. في إرشادات علاج التهاب العنبية، يُصنف الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية المتعدد ضمن التهاب العنبية المصاحب لأمراض الكولاجين والتهاب الأوعية3).
سبب الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية الدموية متعدد الأوعية غير معروف، ويعتبر مرضًا مناعيًا ذاتيًا. يلعب إنتاج الأجسام المضادة الذاتية ضد PR3-ANCA (c-ANCA) وMPO-ANCA (p-ANCA) دورًا مركزيًا في تطور المرض.
يُعتقد أن المحاكاة الجزيئية بواسطة المكورات العنقودية الذهبية تؤدي إلى ظهور PR3-ANCA، كما أن حمل المكورات العنقودية في الأنف يزيد من خطر الانتكاس. تشمل العوامل البيئية التعرض للغبار والسيليكا والتدخين والتعرض للمواد الكيميائية، وهو أكثر شيوعًا في المناخات الباردة. كما تم الإبلاغ عن ارتباطه ببعض الأدوية (مثل الهيدرالازين، بروبيل ثيوراسيل، ليفاميزول، فينيتوين، سلفاسالازين، أدوية مضادة للغدة الدرقية، ألوبيورينول وغيرها).
يلعب فحص ANCA دورًا محوريًا في تشخيص الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية الدموية متعدد الأوعية. توصي إرشادات الممارسة السريرية لالتهاب الأوعية الدموية المرتبط بـ ANCA (2017) بقياس PR3-ANCA الكمي لتقييم النشاط والتنبؤ بالانتكاس 5).
| الفحص | الخصائص |
|---|---|
| c-ANCA (PR3-ANCA) | إيجابي في 90% من مرضى الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية الدموية متعدد الأوعية النشط. قد يكون سلبيًا في 40% من الحالات الموضعية. |
| قياس PR3-ANCA الكمي | يرتبط بنشاط المرض. إيجابي في 80% من الحالات. مفيد للتنبؤ بالانتكاس 5) |
| التحليل التلوي لـ c-ANCA | حساسية مجمعة 66%، خصوصية 98% (في تحليل تلوي آخر: حساسية 91%، خصوصية 99%) 1) |
تشمل النتائج المخبرية المرجعية زيادة عدد الكريات البيضاء، ارتفاع CRP، ارتفاع BUN، وارتفاع الكرياتينين في المصل.
فيما يلي المعايير التصنيفية الرئيسية.
من المهم التفريق بين الساركويد ومتلازمات التهاب الأوعية الدموية الأخرى ومرض IgG4 والورم اللمفاوي الخبيث والعدوى.
لا يمكن استبعاد الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية الدموية حتى لو كانت ANCA سلبية. في الورم الحبيبي الموضعي مع التهاب الأوعية الدموية، تصل نسبة سلبية c-ANCA إلى حوالي 40%. حتى عندما تكون ANCA سلبية، يجب التشخيص بناءً على الأعراض السريرية ونتائج التصوير ونتائج الخزعة.
العلاج المركب بالكورتيكوستيرويدات وسيكلوفوسفاميد (CYC) هو علاج تحريض المغفرة القياسي 5).
يظهر الجسم المضاد وحيد النسيلة المضاد لـ CD20 ريتوكسيماب فعالية علاجية مماثلة لـ CYC. في تجربة RAVE (Stone 2010)، أظهرت جرعة 375 ملغم/م² مرة واحدة أسبوعياً × 4 جرعات فعالية مماثلة لـ CYC في تحريض المغفرة 4). في اليابان، يغطيه التأمين للحالات الجديدة والمرضى ذوي النشاط المرضي العالي والحالات المقاومة للعلاج الحالي 5).
| الدواء | الاستخدام الرئيسي | ملاحظات |
|---|---|---|
| كورتيكوستيرويد + سيكلوفوسفاميد | تحريض المغفرة القياسي | مزيج الخط الأول |
| ريتوكسيماب | النشاط العالي، عدم الاستجابة للعلاج السابق، الانتكاس | فعالية مماثلة للسيكلوفوسفاميد. معتمد في اليابان4)5) |
| آزاثيوبرين، ميثوتريكسات | الحفاظ على المغفرة | مثبط مناعي مساعد |
| أفاكوبان (تابنيوس®) | لتقليل جرعة الستيرويد | مضاد مستقبلات C5a. معتمد في اليابان7) |
بالنسبة لآفات الحجاج المصحوبة بألم شديد أو جحوظ، يُنظر في تخفيف ضغط الحجاج.
يتميز الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية بمسار من الهجوع والانتكاس. حتى مع هدوء الأعراض الجهازية، قد تبقى مضاعفات عينية (اعتلال العصب البصري، التهاب الصلبة الناخر، قرحة القرنية المحيطية). يعتبر ارتفاع PR3-ANCA مرة أخرى علامة على الانتكاس، لذا فإن الفحوصات المنتظمة مهمة.
يلعب التنشيط غير الطبيعي للعدلات وإنتاج الأجسام المضادة الذاتية دورًا مركزيًا في حدوث الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية. إنتاج الأجسام المضادة الذاتية ضد PR3-ANCA وMPO-ANCA هو المفتاح، ويساهم إنتاج IL-17 وIL-23 بواسطة خلايا CD4+ T في تلف الأعضاء (خاصة الكلى). يُعتقد أن المحاكاة الجزيئية للمكورات العنقودية الذهبية تحفز إنتاج PR3-ANCA، بالإضافة إلى تحفيز المستضد الفائق للخلايا B وT.
من الناحية المرضية، يتميز الثالوث المكون من التهاب الأوعية الدموية والالتهاب الحبيبي (مع أو بدون خلايا عملاقة) والنخر النسيجي. تتشكل الأورام الحبيبية من الخراجات الدقيقة العدلة وتتطور في النهاية إلى نخر. على عكس السل والساركويد، تكون الأورام الحبيبية غير محددة الحدود، وتوجد خلايا عملاقة محاطة بالخلايا الليمفاوية وخلايا البلازما والخلايا الجذعية. يظهر مرض الكلى على شكل التهاب كبيبات الكلى الناخر مع هلالات (نوع مناعي سلبي) دون ترسب الغلوبولين المناعي.
من الناحية النسيجية، تظهر آفات حبيبية ناخرة مع تسلل عدلي، وتختلط الآفات الحبيبية والنخرية والتهاب الأوعية الدموية. في خزعة الحجاج، يُلاحظ نخر دهني وبلاعم بلعمية للدهون وخلايا عملاقة، ولكن غالبًا ما يكون من الصعب اكتشاف الصورة النسيجية المرضية المناسبة في فحوصات الأنسجة في مجال طب العيون.
نظرًا لأن أنسجة الصلبة والحجاج غنية بالنسيج الضام، فهي عرضة لأن تكون هدفًا لالتهاب الأوعية الدموية الحبيبي. يحفز PR3-ANCA أيضًا تلفًا مباشرًا للخلايا البطانية الوعائية، مما يؤدي إلى نخر الأوعية الدموية في الصلبة ومنطقة الحوف القرني.
تمت الموافقة على أفاكوبان (Tavneos®) في اليابان في عام 2022 كعلاج لتقليل الستيرويدات في التهاب الأوعية الدموية المرتبط بـ ANCA. في تجربة ADVOCATE، أظهرت مجموعة أفاكوبان معدل تحريض مغفرة غير أدنى مقارنة بمجموعة بريدنيزولون، مع تقليل الآثار الجانبية المرتبطة بالستيرويدات7). البيانات المتعلقة بالتأثير المحدد على مضاعفات العين هي موضوع للدراسات المستقبلية.
أفاد Wei وآخرون (2021) عن حالة من الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية الدموية في الجفن مقاومة للعلاج بالستيرويدات وسيكلوفوسفاميد، حيث تم إعطاء العلاج الإشعاعي بحزمة إلكترونية 9MeV بجرعة 30Gy/15 جزءًا، مما أدى إلى استجابة كاملة1). العلاج الإشعاعي ليس علاجًا قياسيًا، ولكن تم إظهار فعاليته في عدد قليل من الحالات.
بالنسبة لعامل مثبط لعامل نخر الورم ألفا (TNF-α) إنفليكسيماب، توجد تقارير عن تحسن في حالات الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية الدموية المصحوب بالتهاب الصلبة الناخر، لكنه حاليًا في مرحلة البحث السريري.
تم الإبلاغ عن عدة حالات من ظهور جديد للورم الحبيبي مع التهاب الأوعية الدموية بعد عدوى COVID-19، وتم نشر مراجعة لـ 13 حالة. تم الإبلاغ عن زيادة في معدل إيجابية ANCA بعد عدوى SARS-CoV-2 (معدل الإيجابية في عموم السكان 0.9% مقابل أعلى بشكل ملحوظ في مرضى COVID-19). يُقترح أن ارتفاع الوسائط الالتهابية الناتج عن عدوى SARS-CoV-2 قد يعزز تحفيز العدلات وإزالة الحبيبات المستحثة بـ ANCA، لكن الآلية لم تُفهم بالكامل بعد.
Wei J, Zhao Q, Yao M, et al. Radiotherapy of granulomatosis with polyangiitis occurring in the eyelid: a case report and literature review. Medicine. 2021;100(3):e22794.
Li Z, Zhang Q, Wang X, Shi F. Granulomatosis with polyangiitis presenting headache: A case report and review of literature. Medicine. 2024;103(2):e36972.
日本眼炎症学会 ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis (RAVE trial). N Engl J Med. 2010;363:221-232.
厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業. ANCA関連血管炎の診療ガイドライン 2017.
Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis (MAINRITSAN). N Engl J Med. 2014;371:1771-1780.
Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, et al. Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis (ADVOCATE). N Engl J Med. 2021;384:599-609.
Robson JC, Grayson PC, Ponte C, et al. 2022 ACR/EULAR classification criteria for granulomatosis with polyangiitis. Ann Rheum Dis. 2022;81:315-320.
