التهاب الغضاريف المنتكس (RP) هو مرض مناعي ذاتي نادر نسبيًا يسبب التهابًا متكررًا في الأنسجة الغضروفية في جميع أنحاء الجسم. بالإضافة إلى جميع الأنسجة الغضروفية بما في ذلك غضروف القصبة الهوائية، فإن الأنسجة الغنية بالبروتيوغليكان مثل العين والجهاز القلبي الوعائي والأذن الداخلية هي أهداف. يحدث غالبًا في العقدين الخامس والسادس من العمر، ولا يوجد فرق بين الجنسين، ولكن هناك تقارير تشير إلى أنه أكثر شيوعًا قليلاً لدى النساء. قد يترافق مع متلازمة خلل التنسج النقوي (MDS) والتهاب الأوعية الدموية الجهازي وأمراض الكولاجين.
تحدث إصابة العين لدى 50-65% من المرضى، وأكثرها شيوعًا التهاب الصلبة والتهاب فوق الصلبة 3). في بعض الحالات، تكون الأعراض العينية هي أول الأعراض وتؤدي إلى التشخيص 8). تم تصنيف التهاب الغضاريف المنتكس كمرض نادر محدد برقم 384.
في الحالات التي تعاني من إصابة العين، من المهم التفريق بين مرض بهجت والتهاب العنبية المرتبط بـ HLA-B27. خاصة في حالات الالتهاب الشديد المصحوب بتقيح الغرفة الأمامية، يجب الاستفسار بنشاط عن الأعراض الجهازية الخفيفة مثل الأنف السرجي وألم ضغط غضروف الأذن. في إرشادات علاج التهاب العنبية (2019)، يُصنف هذا المرض على أنه التهاب عنبية مصاحب لأمراض الكولاجين، ويتم التأكيد على أهمية الفحص العيني 1).
هو مرض مناعي ذاتي نادر يسبب التهابًا متكررًا في الأنسجة الغضروفية في جميع أنحاء الجسم، وقد تم تصنيفه كمرض نادر محدد برقم 384. بالإضافة إلى غضروف الأذن والأنف والمجرى الهوائي والمفاصل، فإنه يؤثر أيضًا على العين والجهاز القلبي الوعائي والأذن الداخلية. يحدث غالبًا في العقدين الخامس والسادس من العمر، ويسير مع فترات هدوء وتفاقم متكررة. تحدث إصابة العين لدى 50-65% من المرضى، وأكثرها شيوعًا التهاب الصلبة والتهاب فوق الصلبة 3).
تظهر الأعراض الذاتية التالية في العين.
أكثر الأعراض الأولية شيوعًا في الجسم هي ألم الأذن واحمرارها وتشوهها. بالإضافة إلى ذلك، قد يسبق أو يصاحب تشوه جسر الأنف (الأنف السرجي)، بحة الصوت، صعوبة التنفس، فقدان السمع، الدوار، وآلام المفاصل.
التهاب الصلبة والتهاب ظاهر الصلبة
التهاب ظاهر الصلبة: احمرار وألم خفيف. يمكن أن يحدث في عين واحدة أو كلتا العينين.
التهاب الصلبة المنتشر: احمرار وألم عند اللمس في كامل الصلبة. توسع ملحوظ في الأوعية العميقة.
التهاب الصلبة العقدي: تشكل عقيدات حمراء على الصلبة. ألم شديد عند اللمس.
التهاب الصلبة الناخر: النوع الأكثر شدة. يرافقه خطر ترقق الصلبة وانثقابها. مرتبط بقرحة القرنية المحيطية (انحلال القرنية).
الجزء الأمامي والقرنية
التهاب العنبية الأمامي: يتكون بشكل رئيسي من توهج الخزانة الأمامية وارتشاح الخلايا. تظهر صورة التهابية شديدة مع تقيح الخزانة الأمامية (تراكم القيح)، مما يستدعي التفريق مع مرض بهجت.
التهاب القرنية المحيطي وقرحة القرنية: تسلل حمة القرنية حول الحوف وتشكل القرحة. غالبًا ما يحدث ثانويًا لالتهاب الصلبة الناخر.
ذوبان القرنية (التهاب القرحة المحيطي): في الحالات الشديدة، هناك خطر حدوث ثقب في القرنية. يتطلب تدخلاً عاجلاً.
الجزء الخلفي من العين والعصب البصري
اعتلال الشبكية: تظهر بقع صوفية قطنية، ونزيف شبكي، وانسداد الأوعية الدموية الشبكية، وانفصال الشبكية المصلي.
التهاب العصب البصري: يُعتقد أن السبب هو الالتهاب أو نقص التروية الانسدادي الوعائي.
شلل العضلات خارج العين: يسبب ازدواج الرؤية نتيجة انتشار الالتهاب داخل الحجاج.
جحوظ العين: إزاحة العين للأمام بسبب التهاب غضروف الحجاج وأنسجة الحجاج.
التهاب الصلبة والتهاب ظاهر الصلبة المتكرر هو علامة مهمة على أمراض المناعة الذاتية الجهازية بما في ذلك التهاب الغضاريف الناكس. خاصةً إذا كان مصحوبًا بألم واحمرار وتشوه في الأذن أو تشوه في الأنف (الأنف السرجي)، يجب الاشتباه بشدة في هذا المرض وتحويل المريض إلى أخصائي الأنف والأذن والحنجرة وأخصائي الحساسية والمناعة. حتى لو كانت الأعراض الذاتية ضئيلة، فإن التحقق من وجود ألم عند الضغط على الأذن وجذر الأنف أثناء المقابلة يمكن أن يكون دليلاً تشخيصيًا. توصي إرشادات علاج التهاب العنبية أيضًا بالفحص المنهجي 1).
يُعتقد أن الأجسام المضادة الذاتية ضد الكولاجين من النوع الثاني، الموجود بكثرة في الصلبة والأنسجة الغضروفية، هي محور المرض. حوالي 20-50% من المرضى تكون نتائج الأجسام المضادة الذاتية للكولاجين من النوع الثاني إيجابية، ويُذكر أن مستوياتها أعلى من تلك الموجودة في التهاب المفاصل الروماتويدي 4). كما يتم اكتشاف الأجسام المضادة الذاتية لماتريلين-1 الخاص بالغضاريف التنفسية لدى بعض المرضى.
من الناحية النسيجية المرضية، يُلاحظ تسلل الخلايا الليمفاوية وخلايا البلازما والبلاعم والعدلات. يتم استبدال المصفوفة الغضروفية المدمرة بنسيج ضام ليفي. في آفات الصلبة، يُلاحظ تسلل الخلايا الالتهابية والتهاب الأوعية الدموية، وفي التهاب ظاهر الصلبة، يتميز بانخفاض قاعدية الألياف المرنة وتمزقها. الصلبة وظاهر الصلبة ومحيط القرنية هي أنسجة غنية بالبروتيوغليكان ولها مستضدات مشابهة للغضروف، مما يجعلها أهدافًا لآفات العين.
تم الإبلاغ عن ارتباط مع HLA-DR4. قد يترافق مع أمراض المناعة الذاتية الجهازية مثل متلازمة خلل التنسج النقوي، والتهاب الأوعية الدموية الجهازي، والتهاب المفاصل الروماتويدي، والذئبة الحمامية الجهازية.
متلازمة VEXAS، التي تم وصفها في عام 2020، هي مرض التهابي ذاتي يحدث بسبب طفرة جسدية في جين UBA1 على الكروموسوم X، وقد تبين أنها تظهر أعراضًا تشبه التهاب الغضاريف الناكس المتعدد5). تحدث غالبًا لدى الرجال فوق سن 60 عامًا، وتسبب قلة الكريات الدموية، ومتلازمة خلل التنسج النقوي، والتهاب غضروف الأذن الناكس، وآفات جلدية، والتهابات العين. قد تكون بعض حالات الرجال المسنين الذين تم تشخيصهم سابقًا بـ “التهاب الغضاريف الناكس المتعدد” مصابة بمتلازمة VEXAS، ونظرًا لاختلاف خطة العلاج، فإن الفحص الدقيق مهم.
لا توجد نتائج فحص دم محددة لهذا المرض، ويتم التشخيص بناءً على التقييم الشامل للأعراض السريرية وفحوصات الدم وخزعة الأنسجة. يتم استخدام معيارين تشخيصيين رئيسيين2)9).
معايير McAdam 1976 المستخدمة لتشخيص التهاب الغضاريف الناكس المتعدد (6 بنود):
| البند | المحتوى |
|---|---|
| 1 | التهاب غضروف الأذن الثنائي |
| 2 | التهاب المفاصل المتعدد غير التآكلي |
| 3 | التهاب غضروف الأنف |
| 4 | التهاب العين (التهاب الملتحمة، التهاب القرنية، التهاب الصلبة، التهاب ظاهر الصلبة، التهاب العنبية) |
| 5 | التهاب الغضروف التنفسي (غضروف الحنجرة والقصبة الهوائية) |
| 6 | خلل وظيفة القوقعة والدهليز (فقدان السمع، طنين الأذن، دوار) |
معايير ماك آدم (1976)2): استيفاء 3 أو أكثر من العناصر الستة المذكورة أعلاه.
معايير دامياني-ليفين المعدلة (1979)9): استيفاء أحد المعايير التالية:
من الصعب تشخيص المرض بناءً على إصابة العين فقط. إذا تكرر التهاب الصلبة العلوي أو التهاب الصلبة مصحوبًا بألم واحمرار وتشوه في الأذن، يُشتبه في هذا المرض ويتم تحويل المريض إلى قسم الأنف والأذن والحنجرة أو قسم المناعة والحساسية.
لا يوجد فحص تأكيدي محدد، ويعتمد التشخيص السريري على معايير McAdam (3 من 6 عناصر) أو معايير Damiani-Levine المعدلة2)9). في طب العيون، يتم إجراء فحص المصباح الشقي، قاع العين، OCT، FA، والموجات فوق الصوتية (B-mode). تشمل الفحوصات الجهازية CRP، ESR، الأجسام المضادة للكولاجين من النوع الثاني، ANCA، والتصوير المقطعي المحوسب. في النهاية، يلزم التقييم الشامل بالتعاون بين أقسام الأنف والأذن والحنجرة والروماتيزم.
يتم تحديد خطة العلاج بناءً على شدة الآفة وموقعها. يتم إجراء العلاج الموضعي للآفات العينية والسيطرة على الالتهاب الجهازي بشكل متزامن.
| شدة المرض | الآفة المستهدفة | الدواء والجرعة |
|---|---|---|
| خفيف | التهاب الصلبة الظاهر، التهاب المفاصل الخفيف | مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (لوكسوبروفين، ديكلوفيناك، إلخ) |
| متوسط | التهاب الصلبة، التهاب العنبية الأمامي | بريدنيزولون 0.5-1 ملغم/كغم/يوم مع تخفيض تدريجي |
| شديد | التهاب الصلبة الناخر، التهاب الغضروف الحنجري الرغامي، أمراض القلب والأوعية الدموية | ميثيل بريدنيزولون 1 غرام/يوم × 3 أيام (العلاج النبضي) |
| الحالات المقاومة للعلاج | الاعتماد على الستيرويدات وصعوبة تقليل الجرعة | الأدوية المثبطة للمناعة + الأدوية البيولوجية |
في حالات الانتكاس أثناء تقليل جرعة الستيرويد أو الاعتماد على الستيرويدات، يتم إضافة الأدوية المثبطة للمناعة.
تم الإبلاغ عن فعاليتها في العديد من تقارير الحالات ودراسات تجميع الحالات6).
في دراسة متعددة المراكز في فرنسا أجراها Moulis وآخرون (2018)، تم الإبلاغ عن فائدة الأدوية البيولوجية بما في ذلك إنفليكسيماب وأداليموماب وتوسيليزوماب في إدارة التهاب الغضاريف الناكس المقاوم6). لم يتم إجراء تجارب عشوائية محكومة، وجميعها استخدامات خارج نطاق التغطية التأمينية.
التهاب الصلبة الظاهرية والتهاب الصلبة الخفيف
التهاب الصلبة المنتشر أو العقدي
التهاب الصلبة الشديد أو المحيط بالكامل
التهاب العنبية
ذوبان القرنية المحيطي (طارئ)
إذا كانت إصابة العين خفيفة (التهاب ظاهر الصلبة، التهاب العنبية الأمامي الخفيف)، فقد يكون العلاج الموضعي للعين كافياً في بعض الحالات. ومع ذلك، في حالات التهاب الصلبة الشديد، التهاب الصلبة الناخر، أو التهاب العنبية المقاوم للعلاج، يلزم استخدام الستيرويدات الجهازية ومثبطات المناعة. كما أن التعاون مع الطب الباطني ضروري لعدم إغفال الآفات الجهازية التي تهدد الحياة مثل آفات الحنجرة والقصبة الهوائية وآفات القلب والأوعية الدموية.
سبب التهاب الغضاريف الناكس غير معروف، ولكن يُعتقد أن آلية مناعية ذاتية ضد الكولاجين من النوع الثاني متورطة. تحتوي الصلبة وظاهر الصلبة ومحيط القرنية على نسبة عالية من البروتيوغليكان، ولها مستضدية مشابهة للغضروف، مما يجعلها أهدافاً رئيسية لإصابة العين.
تؤدي الاستجابة المناعية الذاتية المنسقة بين الخلايا التائية (CD4+) والخلايا البائية إلى إثارة استجابة مناعية ضد المستضدات الخاصة بالغضروف (مثل الكولاجين من النوع الثاني والماتريلين-1). تتسلل الخلايا الليمفاوية والبلاعم المنشطة إلى الأنسجة، ويتم إنتاج السيتوكينات الالتهابية (TNF-α، IL-6، IL-1β) مما يؤدي إلى تقدم تدمير الأنسجة. في النهاية، يتم استبدال المادة الأساسية للغضروف المدمر بنسيج ضام ليفي.
في التهاب الصلبة الظاهرية، يُلاحظ انخفاض في قاعدية الألياف المرنة وتكسرها، بالإضافة إلى تسرب الخلايا الليمفاوية وخلايا البلازما. في التهاب الصلبة، يُلاحظ تسرب الخلايا الالتهابية والتهاب الأوعية الدموية. في الغضروف، يؤدي تسرب العدلات وخلايا البلازما والبلاعم إلى تدمير المادة الأساسية للغضروف، مما يؤدي في النهاية إلى التليف والتكلس.
متلازمة VEXAS هي مرض يحدث بسبب طفرة جسدية في جين UBA1 (إنزيم تنشيط اليوبيكويتين E1) على الكروموسوم X، مما يؤدي إلى خلل في مسار اليوبيكويتين-بروتيازوم ووظيفة الالتهام الذاتي، ويسبب تنشيطًا قويًا لجهاز المناعة الفطري5). من الناحية المرضية، تظهر المتلازمة بتداخل التهاب الغضاريف الناكس، ومتلازمة خلل التنسج النقوي، وآفات جلدية مقاومة للعلاج. يُوصى بإجراء اختبار جيني للتمييز في الحالات الجديدة المشخصة لدى الرجال فوق سن 60 عامًا.
تعتبر العدوى التنفسية، وأمراض القلب والأوعية الدموية، والتهاب الأوعية الدموية الجهازي، وآفات الجهاز العصبي المركزي من عوامل سوء الإنذار. الأسباب الرئيسية لفقدان البصر الناتج عن آفات العين نفسها تشمل ثقب القرنية التالي لالتهاب الصلبة الناخر، والتهاب العصب البصري، وانسداد الأوعية الدموية الشبكية.
مع اكتشاف متلازمة VEXAS بواسطة Beck وآخرين في عام 2020، أصبح من الواضح أن بعض الحالات لدى الرجال المسنين الذين تم تشخيصهم سابقًا بـ “التهاب الغضاريف الناكس” هي حالة مرضية مختلفة 5). أظهرت الدراسات بأثر رجعي فعالية علاج مثبطات JAK (روكسوليتينيب وتوفاسيتينيب)، وقد يكون روكسوليتينيب أكثر فعالية من مثبطات JAK الأخرى 7). كما تم الإبلاغ عن حالات شفاء تام عن طريق زرع نخاع العظم، لكن الأدلة على المؤشرات والفعالية محدودة.
في مراجعة منهجية أجراها Petitdemange وآخرون (2022)، تم تجميع العديد من الحالات والدراسات صغيرة النطاق التي تشير إلى أن توسيليزوماب قد يكون فعالًا في السيطرة على التهاب العين (التهاب الصلبة والتهاب العنبية) 3). لم يتم إجراء تجارب عشوائية محكومة، ويظل تجميع الأدلة المستقبلية تحديًا.
يمكن أن يؤدي تضيق القصبة الهوائية الناتج عن التهاب غضاريف مجرى الهواء إلى فشل تنفسي حاد. من المهم إجراء مراقبة دورية لوظائف الجهاز التنفسي والقلب بالتزامن مع إدارة العيون، ويتطلب ذلك نظام رعاية متعدد التخصصات يتضمن التعاون بين أقسام الأنف والأذن والحنجرة وأمراض الرئة والروماتيزم والعيون 10).
日本眼炎症学会 ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
McAdam LP, O’Hanlan MA, Bluestone R, Pearson CM. Relapsing polychondritis: prospective study of 23 patients and a review of the literature. Medicine (Baltimore). 1976;55:193-215.
Petitdemange A, et al. Treatment of relapsing polychondritis: a systematic review. Clin Exp Rheumatol. 2022;40(Suppl 134):81-85.
Foidart JM, et al. Antibodies to type II collagen in relapsing polychondritis. N Engl J Med. 1978;299:1203-1207.
Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Somatic mutations in UBA1 and severe adult-onset autoinflammatory disease (VEXAS syndrome). N Engl J Med. 2020;383:2628-2638.
Moulis G, et al. Efficacy and safety of biologics in relapsing polychondritis: a French national multicentre study. Ann Rheum Dis. 2018;77:1172-1178.
Heiblig M, et al. Ruxolitinib is more effective than other JAK inhibitors to treat VEXAS syndrome: a retrospective multicenter study. Blood. 2022;140:927-931.
Lahmer T, et al. Relapsing polychondritis: ocular manifestations and treatment. Autoimmun Rev. 2010;9:540-546.
Damiani JM, Levine HL. Relapsing polychondritis—report of ten cases. Laryngoscope. 1979;89:929-946.
Borgia F, et al. Relapsing polychondritis: an updated review. Biomedicines. 2018;6:84.
