پلیکندریت عودکننده (Relapsing Polychondritis; RP) یک بیماری خودایمنی نسبتاً نادر است که با التهاب مکرر بافت غضروفی در سراسر بدن مشخص میشود. علاوه بر تمام بافتهای غضروفی از جمله غضروف نای، بافتهای غنی از پروتئوگلیکان مانند چشم، سیستم قلبی-عروقی و گوش داخلی نیز هدف قرار میگیرند. این بیماری بیشتر در دهه ۴۰ تا ۵۰ سالگی رخ میدهد و تفاوت جنسیتی مشخصی ندارد، اگرچه برخی گزارشها شیوع کمی بیشتر در زنان را نشان میدهند. ممکن است با سندرم میلودیسپلاستیک (MDS)، واسکولیت سیستمیک و بیماریهای کلاژن عروقی همراه باشد.
درگیری چشمی در ۵۰ تا ۶۵٪ از بیماران دیده میشود و اسکلریت و اپیاسکلریت شایعترین تظاهرات هستند3). در برخی موارد، علائم چشمی اولین تظاهر بیماری بوده و منجر به تشخیص میشود8). پلیکندریت عودکننده به عنوان بیماری نادر شماره ۳۸۴ در ژاپن تعیین شده است.
در موارد با درگیری چشمی، افتراق از بیماری بهجت و یووئیت مرتبط با HLA-B27 اهمیت دارد. به ویژه در التهاب شدید همراه با هیپوپیون، باید به طور فعال در مورد علائم سیستمیک خفیف مانند بینی زینی و حساسیت غضروف گوش پرسوجو کرد. در دستورالعمل درمان یووئیت (۲۰۱۹)، این بیماری به عنوان یووئیت همراه با بیماری کلاژن عروقی طبقهبندی شده و بر اهمیت غربالگری چشمی تأکید شده است1).
یک بیماری خودایمنی نادر است که با التهاب مکرر بافت غضروفی در سراسر بدن مشخص میشود و به عنوان بیماری نادر شماره ۳۸۴ تعیین شده است. علاوه بر غضروف گوش، بینی، راه هوایی و مفاصل، چشم، سیستم قلبی-عروقی و گوش داخلی نیز درگیر میشوند. این بیماری بیشتر در دهه ۴۰ تا ۵۰ سالگی رخ میدهد و با دورههای بهبودی و عود پیشرفت میکند. درگیری چشمی در ۵۰ تا ۶۵٪ از بیماران دیده میشود و اسکلریت و اپیاسکلریت شایعترین ضایعات هستند3).
علائم ذهنی چشمی به شرح زیر ظاهر میشوند:
شایعترین علامت اولیه سیستمیک، درد، قرمزی و تغییر شکل لاله گوش است. سایر علائم مانند تغییر شکل بینی (دماغ زینی)، خشونت صدا، تنگی نفس، کاهش شنوایی، سرگیجه و درد مفاصل ممکن است قبل یا همزمان با علائم چشمی ظاهر شوند.
اسکلریت و اپیاسکلریت
اپیاسکلریت: با قرمزی و درد خفیف همراه است. ممکن است یکطرفه یا دوطرفه باشد.
اسکلریت منتشر: قرمزی و حساسیت در تمام محیط اسکلرا. گشاد شدن عروق عمقی بارز است.
اسکلریت ندولر: تشکیل ندولهای قرمز روی اسکلرا. حساسیت به لمس شدید است.
اسکلریت نکروزان: شدیدترین نوع. با نازک شدن و خطر سوراخ شدن صلبیه همراه است. با زخم قرنیه محیطی (ذوب قرنیه) مرتبط است.
بخش قدامی چشم و قرنیه
یووئیت قدامی: عمدتاً با شراره و نفوذ سلولی در اتاق قدامی مشخص میشود. التهاب شدید همراه با هیپوپیون (تجمع چرک) دیده میشود و نیاز به افتراق از بیماری بهجت دارد.
کراتیت و زخم قرنیه محیطی: نفوذ استرومایی و تشکیل زخم در اطراف لیمبوس. اغلب به دنبال اسکلریت نکروزان رخ میدهد.
ذوب قرنیه (کراتیت اولسراتیو محیطی): در موارد شدید خطر سوراخ شدن قرنیه وجود دارد. نیاز به اقدام فوری دارد.
بخش خلفی چشم و عصب بینایی
رتینوپاتی: لکههای پنبهای، خونریزی شبکیه، انسداد عروق شبکیه و جداشدگی سروزی شبکیه دیده میشود.
نوریت بینایی: احتمالاً ناشی از التهاب یا ایسکمی انسدادی عروق است.
فلج عضلات خارج چشمی: به دلیل گسترش التهاب به داخل مدار چشم، دوبینی ایجاد میکند.
اگزوفتالمی: جابجایی قدامی کره چشم به دلیل التهاب غضروف و بافت مدار.
اسکلریت و اپی اسکلریت مکرر نشانه مهمی از بیماریهای خودایمنی سیستمیک از جمله پلی کندریت عودکننده است. به ویژه اگر با درد، قرمزی و تغییر شکل لاله گوش یا تغییر شکل بینی (دماغ زینی) همراه باشد، باید به این بیماری مشکوک شد و بیمار را به متخصص گوش و حلق و بینی و ایمونولوژی آلرژی ارجاع داد. حتی در صورت عدم وجود علائم ذهنی، بررسی حساسیت به لمس لاله گوش و ریشه بینی در معاینه میتواند سرنخی برای تشخیص باشد. دستورالعملهای درمان یووئیت نیز غربالگری سیستماتیک را توصیه میکنند1).
تصور میشود که آنتیبادیهای خودی علیه کلاژن نوع II که به وفور در صلبیه و بافت غضروفی یافت میشود، در مرکز پاتوژنز این بیماری قرار دارند. حدود 20 تا 50 درصد بیماران از نظر آنتیبادی خودی علیه کلاژن نوع II مثبت هستند و گزارش شده است که تیتر آن بالاتر از آنتیبادی مشابه در آرتریت روماتوئید است4). همچنین آنتیبادی خودی علیه ماتریلین-1 اختصاصی غضروف راه هوایی در برخی بیماران یافت میشود.
از نظر بافتشناسی، نفوذ لنفوسیتها، سلولهای پلاسما، ماکروفاژها و نوتروفیلها مشاهده میشود. ماتریکس غضروف تخریب شده با بافت همبند فیبری جایگزین میشود. در ضایعات صلبیه، نفوذ سلولهای التهابی و واسکولیت مشاهده میشود و در اپی اسکلریت، کاهش بازوفیلی و پارگی الیاف الاستیک مشخصه است. صلبیه، اپی اسکلریت و ناحیه اطراف قرنیه بافتهایی غنی از پروتئوگلیکان هستند و به دلیل داشتن آنتیژنیسیته مشابه با غضروف، هدف ضایعات چشمی قرار میگیرند.
ارتباط با HLA-DR4 گزارش شده است. این بیماری ممکن است با MDS، واسکولیت سیستمیک، آرتریت روماتوئید، لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) و سایر بیماریهای خودایمنی سیستمیک همراه باشد.
سندرم VEXAS که در سال 2020 توصیف شد، یک بیماری خودالتهابی است که در اثر جهش سوماتیک در ژن UBA1 روی کروموزوم X ایجاد میشود و مشخص شده است که علائمی شبیه پلی کندریت عودکننده ایجاد میکند5). این سندرم در مردان بالای 60 سال شایعتر است و با سیتوپنی، MDS، کندریت عودکننده لاله گوش، ضایعات پوستی و التهاب چشم همراه است. برخی از مردان مسنی که قبلاً با تشخیص «پلی کندریت عودکننده» تحت درمان قرار گرفتهاند، ممکن است در واقع مبتلا به سندرم VEXAS باشند و از آنجایی که رویکرد درمانی متفاوت است، بررسی دقیق اهمیت دارد.
هیچ یافته آزمایشگاهی اختصاصی برای این بیماری وجود ندارد و تشخیص بر اساس ترکیبی از علائم بالینی، آزمایشهای خون و بیوپسی بافت انجام میشود. دو معیار تشخیصی زیر استفاده میشود2)9).
معیارهای مکآدام ۱۹۷۶ (۶ مورد) که برای تشخیص پلیکندریت عودکننده استفاده میشود:
| مورد | شرح |
|---|---|
| 1 | کندریت دوطرفه گوش |
| 2 | آرتریت غیرفرسایشی چندمفصلی |
| 3 | کندریت بینی |
| 4 | التهاب چشم (ملتحمه، قرنیه، صلبیه، اپیاسکلریت، یووئیت) |
| 5 | کندریت دستگاه تنفسی (غضروف حنجره و نای) |
| 6 | اختلال عملکرد حلزون و دهلیز (کمشنوایی، وزوز گوش، سرگیجه) |
معیارهای مکآدام (1976)2): حداقل 3 مورد از 6 مورد فوق.
معیارهای اصلاحشده دامیانی-لوین (1979)9): یکی از موارد زیر.
تشخیص تنها بر اساس یافتههای چشمی دشوار است. در صورت اپیزودهای مکرر اپیاسکلریت یا اسکلریت همراه با درد، قرمزی و تغییر شکل گوش، به این بیماری مشکوک شده و به متخصص گوش و حلق و بینی یا ایمونولوژی-آلرژی ارجاع دهید.
آزمون اختصاصی برای تأیید تشخیص وجود ندارد و تشخیص بالینی بر اساس معیارهای مکآدام (حداقل ۳ مورد از ۶ معیار) یا معیارهای اصلاحشده دامیانی-لوین انجام میشود2)9). در چشمپزشکی، معاینات با لامپ شکاف، فوندوسکوپی، OCT، آنژیوگرافی فلورسئین و سونوگرافی B-mode انجام میشود. آزمایشهای سیستمیک شامل CRP، ESR، آنتیبادی علیه کلاژن نوع II، ANCA و سیتی است. در نهایت، ارزیابی جامع با همکاری چندتخصصی گوش و حلق و بینی و روماتولوژی ضروری است.
استراتژی درمان بر اساس شدت و محل ضایعه تعیین میشود. درمان موضعی برای ضایعات چشمی و کنترل سیستمیک التهاب به طور همزمان انجام میشود.
| شدت | ضایعه هدف | دارو و دوز درمانی |
|---|---|---|
| خفیف | اپیاسکلریت، آرتریت خفیف | NSAIDs (لوکسوپروفن، دیکلوفناک و غیره) |
| متوسط | اسکلریت، یووئیت قدامی | پردنیزولون 0.5 تا 1 میلیگرم/کیلوگرم/روز با کاهش تدریجی |
| شدید | اسکلریت نکروزان، کندریت حنجره و نای، ضایعات قلبی عروقی | متیلپردنیزولون 1 گرم/روز به مدت 3 روز (پالس تراپی) |
| مقاوم به درمان | وابستگی به استروئید، مشکل در کاهش دوز | داروهای سرکوبکننده ایمنی + عوامل بیولوژیک |
در صورت عود در حین کاهش دوز استروئید یا موارد وابسته به استروئید، داروهای سرکوبکننده ایمنی اضافه میشوند.
اثربخشی در چندین گزارش موردی و مطالعه سری موارد گزارش شده است6).
در مطالعه چندمرکزی فرانسه توسط Moulis و همکاران (2018)، عوامل بیولوژیک شامل اینفلیکسیماب، آدالیموماب و توسیلیزوماب برای مدیریت کندریت عودکننده مقاوم به درمان مفید گزارش شد6). کارآزمایی تصادفی کنترلشده انجام نشده است و همه موارد استفاده خارج از برچسب هستند.
اپیاسکلریت و اسکلریت خفیف
اسکلریت منتشر و ندولار
اسکلریت شدید و محیطی
یووئیت
ذوب قرنیه محیطی (اورژانسی)
اگر ضایعه چشمی خفیف باشد (اپیاسکلریت، یووئیت قدامی خفیف)، ممکن است تنها با درمان موضعی چشمی قابل کنترل باشد. اما در اسکلریت شدید، اسکلریت نکروزان و یووئیت مقاوم، استروئید سیستمیک و داروهای سرکوبکننده ایمنی لازم است. همچنین همکاری با پزشک داخلی برای عدم چشمپوشی از ضایعات سیستمیک تهدیدکننده حیات مانند ضایعات حنجره-نای و قلبی-عروقی ضروری است.
علت پلیکندریت عودکننده ناشناخته است، اما مکانیسم خودایمنی علیه کلاژن نوع II مطرح است. صلبیه، اپیاسکلرا و اطراف قرنیه بافتهایی غنی از پروتئوگلیکان هستند و به دلیل آنتیژنیسیته مشابه با غضروف، هدف اصلی ضایعات چشمی قرار میگیرند.
واکنش خودایمنی هماهنگ سلولهای T (CD4+) و B باعث پاسخ ایمنی علیه آنتیژنهای اختصاصی غضروف (مانند کلاژن نوع II و ماتریلین-1) میشود. لنفوسیتها و ماکروفاژهای فعال شده به بافت نفوذ کرده و سیتوکینهای التهابی (TNF-α، IL-6، IL-1β) تولید میکنند که منجر به تخریب بافت میشود. ماتریکس غضروف تخریب شده نهایتاً با بافت همبند فیبری جایگزین میشود.
در اپیاسکلریت، کاهش بازوفیلی و پارگی الیاف الاستیک و نفوذ لنفوسیتها و پلاسماسلها مشاهده میشود. در اسکلریت، نفوذ سلولهای التهابی و واسکولیت دیده میشود. در غضروف، نفوذ نوتروفیلها، پلاسماسلها و ماکروفاژها باعث تخریب ماتریکس غضروف شده و نهایتاً به فیبروز و کلسیفیکاسیون منجر میشود.
سندرم VEXAS یک بیماری است که در اثر جهش سوماتیک در ژن UBA1 (آنزیم فعالکننده یوبیکوئیتین E1) روی کروموزوم X ایجاد میشود و منجر به اختلال در مسیر پروتئازوم یوبیکوئیتین و عملکرد اتوفاژی و فعالسازی قوی ایمنی ذاتی میگردد5). از نظر پاتوفیزیولوژی، با ترکیبی از کندریت عودکننده پلیکندریت، سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) و ضایعات پوستی مقاوم تظاهر میکند. در موارد تشخیص جدید در مردان بالای 60 سال، انجام آزمایش ژنتیکی برای افتراق توصیه میشود.
عفونتهای تنفسی، ضایعات قلبی عروقی، واسکولیت سیستمیک و ضایعات سیستم عصبی مرکزی از عوامل پیشآگهی بد هستند. علل اصلی کاهش بینایی ناشی از ضایعات چشمی شامل سوراخ شدن قرنیه به دنبال اسکلریت نکروزان، نوریت اپتیک و انسداد عروق شبکیه است.
کشف سندرم VEXAS توسط Beck و همکاران در سال 2020 نشان داد که بخشی از موارد مردان مسن که قبلاً به عنوان «کندریت عودکننده پلیکندریت» تشخیص داده میشدند، در واقع یک بیماری متفاوت هستند5). مطالعات گذشتهنگر نشان دادهاند که مهارکنندههای JAK (روکسولیتینیب و توفاسیتینیب) اثر درمانی دارند و روکسولیتینیب ممکن است مؤثرتر از سایر مهارکنندههای JAK باشد7). موارد درمان قطعی با پیوند مغز استخوان نیز گزارش شده است، اما شواهد در مورد اندیکاسیون و اثربخشی محدود است.
در مرور سیستماتیک Petitdemange و همکاران (2022)، چندین مورد و مطالعات کوچک نشان دادهاند که توسیلیزوماب ممکن است در کنترل التهاب چشمی (اسکلریت و یووئیت) مؤثر باشد3). هیچ کارآزمایی تصادفیسازی شدهای انجام نشده است و جمعآوری شواهد آیندهنگر یک چالش برای آینده است.
تنگی نای ناشی از کندریت راه هوایی میتواند منجر به نارسایی حاد تنفسی شود. پایش منظم عملکرد تنفسی و قلبی همزمان با مدیریت چشم پزشکی مهم است و یک سیستم درمانی چندتخصصی شامل گوش و حلق و بینی، پزشکی تنفسی، روماتولوژی و چشم پزشکی مورد نیاز است10).
日本眼炎症学会 ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
McAdam LP, O’Hanlan MA, Bluestone R, Pearson CM. Relapsing polychondritis: prospective study of 23 patients and a review of the literature. Medicine (Baltimore). 1976;55:193-215.
Petitdemange A, et al. Treatment of relapsing polychondritis: a systematic review. Clin Exp Rheumatol. 2022;40(Suppl 134):81-85.
Foidart JM, et al. Antibodies to type II collagen in relapsing polychondritis. N Engl J Med. 1978;299:1203-1207.
Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Somatic mutations in UBA1 and severe adult-onset autoinflammatory disease (VEXAS syndrome). N Engl J Med. 2020;383:2628-2638.
Moulis G, et al. Efficacy and safety of biologics in relapsing polychondritis: a French national multicentre study. Ann Rheum Dis. 2018;77:1172-1178.
Heiblig M, et al. Ruxolitinib is more effective than other JAK inhibitors to treat VEXAS syndrome: a retrospective multicenter study. Blood. 2022;140:927-931.
Lahmer T, et al. Relapsing polychondritis: ocular manifestations and treatment. Autoimmun Rev. 2010;9:540-546.
Damiani JM, Levine HL. Relapsing polychondritis—report of ten cases. Laryngoscope. 1979;89:929-946.
Borgia F, et al. Relapsing polychondritis: an updated review. Biomedicines. 2018;6:84.
