سندرم کوگان (Cogan syndrome) یک بیماری خودایمنی نادر است که با کراتیت پارانشیمال غیرسیفلیسی و علائم دهلیزی-شنوایی مشخص میشود. اولین بار در سال ۱۹۴۵ توسط دیوید جی. کوگان از کلینیک چشم و گوش و حلق و بینی ماساچوست گزارش شد. تاکنون تنها چند صد مورد در ادبیات پزشکی گزارش شده است1).
این بیماری بیشتر در بزرگسالان جوان سفیدپوست ۲۰ تا ۳۰ ساله رخ میدهد، اما میتواند در هر سنی بروز کند4). علت آن ناشناخته است، اما محرکهای عفونی مانند عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، اسهال، عفونت دندانی و واکسیناسیون گزارش شده است.
با التهاب مکرر چشم و کاهش شنوایی پیشرونده که در صورت عدم درمان به ناشنوایی منجر میشود، مشخص میگردد. تا ۸۰٪ از بیماران علائم سیستمیک و تا ۱۵٪ واسکولیت (التهاب عروق) دارند3). میزان مرگومیر ۱۰٪ است که عمدتاً به دلیل واسکولیت رخ میدهد. مرگهای ناشی از سکته مغزی، خونریزی گوارشی، عوارض قلبی و واسکولیت سیستمیک گزارش شده است1).
علائم دهلیزی-شنوایی شامل تهوع ناگهانی، استفراغ، وزوز گوش، سرگیجه و کاهش شنوایی پیشرونده که معمولاً ظرف ۱ تا ۳ ماه به ناشنوایی منجر میشود، بروز میکند.
سندرم کوگان به دو نوع کلاسیک و غیرکلاسیک تقسیم میشود1).
| طبقهبندی | یافتههای چشمی | علائم دهلیزی-شنوایی |
|---|---|---|
| کلاسیک | کراتیت پارانشیمال | بروز در عرض ۲ سال |
| غیر معمول | ضایعات التهابی متنوع | فاصله بیش از ۲ سال |
سندرم کوگان کلاسیک
کراتیت پارانشیمال: شایعترین یافته چشمی است و در ۷۷٪ موارد دیده میشود1). از کراتیت زیراپیتلیال محیطی به سرعت پیشرفت میکند.
کدورت حلقوی قرنیه: کدورت ۳۶۰ درجه قرنیه محیطی همراه با نئوواسکولاریزاسیون استرومای عمقی و رسوبات کریستالی1)
عنبیهآماس (iritis): ممکن است با التهاب اتاق قدامی همراه باشد.
خونریزی زیرملتحمه: میتواند از ویژگیهای نوع کلاسیک باشد.
سندرم کوگان غیرکلاسیک
اسکلریت و اپیاسکلریت: ممکن است با یا بدون کراتیت پارانشیمال رخ دهد.
یووئیت: ممکن است یووئیت قدامی یا خلفی رخ دهد.
واسکولیت شبکیه: یکی از ضایعات بخش خلفی چشم است.
ضایعات عصب بینایی: ادم پاپی، پاپیلیت، و نوروپاتی ایسکمیک واسکولیتی گزارش شده است.
لکههای پنبهای (cotton-wool spots): ممکن است در اطراف عصب بینایی دیده شود7).
در توموگرافی انسجام نوری بخش قدامی (AS-OCT)، بازتابدهی بالا در دو سوم قدامی استرومای قرنیه و ضخیمشدن کانونی جبرانی اپیتلیوم در محل نازکشدگی استروما مشاهده میشود. این یافته برای افتراق از اکتازی قرنیه مفید است، زیرا در اکتازی، اپیتلیوم در محل برجستگی نازک میشود، در حالی که در سندرم کوگان، اپیتلیوم به صورت جبرانی ضخیم میشود2).
نوع کلاسیک با کراتیت پارانشیمال غیرسیفلیسی و علائم دهلیزی-شنوایی شبیه بیماری منیر مشخص میشود و علائم دهلیزی-شنوایی در عرض ۲ سال پس از علائم چشمی ظاهر میشوند. در نوع غیرکلاسیک، ضایعات التهابی چشمی غیر از کراتیت پارانشیمال (مانند اسکلریت، کوروئیدیت، یووئیت، واسکولیت شبکیه) دیده میشود و فاصله بین علائم چشمی و دهلیزی-شنوایی بیش از ۲ سال است. نوع غیرکلاسیک تمایل بیشتری به علائم سیستمیک دارد.
علت سندرم کاگان به طور کامل شناخته نشده است. تصور میشود که یک بیماری خودایمنی با آنتیبادیهای خودی علیه آنتیژنهای قرنیه، گوش داخلی و اندوتلیوم باشد. نفوذ لنفوسیتها و سلولهای پلاسما در بافت قرنیه و حلزون بیماران مشاهده شده است.
پپتید کاگان با CD148 و کانکسین 26 که در اپیتلیوم حسی گوش داخلی و قرنیه بیان میشوند، همولوژی دارد. آنتیبادیهای خودی علیه این پپتید در برخی موارد شناسایی شده است که میتواند مکانیسم آسیب همزمان قرنیه و گوش داخلی را توضیح دهد1).
عفونتهای دستگاه تنفسی فوقانی، گاستروانتریت، عفونتهای دندانی و واکسیناسیون به عنوان محرکهای عفونی گزارش شدهاند. مکانیسم تقلید مولکولی (molecular mimicry) فرض شده است1). احتمال دارد IL-6 نقش مرکزی در شروع بیماری داشته باشد7).
هیچ آزمایش واحدی برای تأیید تشخیص سندرم کاگان وجود ندارد. این یک تشخیص افتراقی است و در صورت تشخیص کراتیت پارانشیمال، باید سیفلیس، هرپس، کلامیدیا، سل، سرخک، اوریون و بیماری لایم رد شوند.
| تشخیصهای افتراقی | نکات افتراقی |
|---|---|
| کراتیت سیفلیسی | تشخیص با آزمایشهای سرولوژیک |
| بیماری Vogt-کویاناگی-هارادا | یووئیت غالب است |
| سندرم Susac | ضایعات جسم پینهای مشخصه هستند |
هیچ آزمایش قطعی واحدی وجود ندارد. تشخیص بر اساس ترکیب بالینی کراتیت پارانشیمال و علائم دهلیزی-شنوایی، پس از رد علل عفونی مانند سیفلیس و هرپس، انجام میشود. افزایش مارکرهای التهابی (CRP، ESR) نشاندهنده فعالیت بیماری است. آنتیبادی علیه پروتئین شوک حرارتی ممکن است در ۵۰٪ بیماران مثبت باشد.
درمان سندرم کوگان به شدت و میزان درگیری سیستمیک بستگی دارد. مدیریت چندتخصصی توسط چشمپزشک، گوش و حلق و بینی و روماتولوژیست ضروری است4).
داروی خط اول
استروئیدها: پردنیزولون با دوز ۱ میلیگرم/کیلوگرم/روز شروع شده و پس از ۲ تا ۴ هفته کاهش مییابد4). در صورت تجویز ظرف ۲ هفته از شروع کاهش شنوایی، در ۵۵٪ موارد بهبود شنوایی حاصل میشود، اما پس از ۲ هفته، میزان بهبود به ۸٪ کاهش مییابد7).
متوترکسات: در موارد عود یا دشواری در کاهش استروئید استفاده میشود، اما کارآزماییهای تصادفی اثربخشی آن را تأیید نکردهاند4).
سیکلوفسفامید: محافظت از شنوایی در بیماری خودایمنی گوش داخلی گزارش شده است، اما باید مراقب سمیت (عفونت، خطر بدخیمی) بود4).
داروهای بیولوژیک
اینفلیکسیماب: در موارد عدم پاسخ به استروئید و DMARDها توصیه میشود. در ۸۶٪ موارد کاهش دوز استروئید امکانپذیر است4).
توسیلیزوماب: آنتیبادی گیرنده IL-6. بهبود اسکلریت و کاهش شنوایی حسی-عصبی گزارش شده است. تجویز زودهنگام ممکن است از آسیب غیرقابل برگشت اندامهای حسی جلوگیری کند7).
ریتوکسیماب: اثربخشی آن برای کاهش شنوایی شدید گزارش شده است4)
اتانرسپت: اثر بهبود شنوایی محدود است، اما بهبود در تشخیص گفتار مشاهده شده است4)
استروئید به تنهایی نباید بیش از سه هفته ادامه یابد، زیرا خطر سمیت و دشواری در حفظ کنترل بیماری وجود دارد1).
کاشت حلزون برای کاهش شنوایی حسی-عصبی شدید مؤثر است. با این حال، در سندرم کوگان، استخوانی شدن و فیبروز التهابی گوش داخلی ممکن است جراحی را دشوار کند. از آنجایی که استخوانی شدن می تواند در عرض ۸ هفته پس از شروع کاهش شنوایی رخ دهد، تعیین زمان جراحی نیاز به ارزیابی استخوانی شدن با تصویربرداری و وضعیت مصرف داروهای سرکوب کننده ایمنی دارد6).
بهبود شنوایی به شدت به زمان شروع درمان بستگی دارد. اگر استروئید در عرض دو هفته از شروع کاهش شنوایی تجویز شود، در ۵۵٪ موارد بهبود شنوایی حاصل میشود، اما پس از دو هفته، نرخ بهبود به ۸٪ کاهش مییابد7). ۴۳ تا ۵۲٪ از بیماران دچار ناشنوایی کامل غیرقابل برگشت میشوند4). کاشت حلزون یک روش مؤثر برای کاهش شنوایی شدید است و میتوان انتظار دریافت پایدار گفتار در بلندمدت را داشت6).
سندرم کوگان یک بیماری خودایمنی در نظر گرفته میشود، اما مکانیسم دقیق بیماری هنوز ناشناخته است.
نفوذ لنفوسیتها و سلولهای پلاسما در بافت قرنیه و حلزون تأیید شده است. پپتید کوگان با CD148 (تیروزین فسفاتاز گیرنده) و کانکسین ۲۶ (پروتئین اتصال شکاف) که در اپیتلیوم حسی گوش داخلی و قرنیه بیان میشوند، همولوژی دارد. آنتیبادیهای خودی علیه این پپتید در برخی موارد شناسایی شده است که زمینه مولکولی برای آسیب همزمان قرنیه و گوش داخلی را فراهم میکند1).
در کنفرانس بینالمللی تجدیدنظر شده چپل هیل در سال ۲۰۱۲، سندرم کوگان به عنوان واسکولیت با قطر متغیر عروق (variable vessel vasculitis) طبقهبندی شد7). میتواند عروق کوچک، متوسط و بزرگ را درگیر کند. در حدود ۱۰٪ از بیماران، آئورتیت ایجاد میشود که منجر به عوارضی مانند نارسایی دریچه آئورت، تنگی عروق کرونر و ایسکمی اندامها میشود3).
به عنوان مکانیسم اختلال دهلیزی-شنوایی، قبلاً هیدروپس اندولنفاتیک مشابه بیماری منییر فرض میشد. با این حال، مطالعات اخیر MRI (روش HYDROPS) مواردی را گزارش کردهاند که بدون هیدروپس اندولنفاتیک، افزایش کنتراست حلزون و دهلیز را نشان میدهند، که نشان میدهد لابیرنتیت ممکن است علت اختلال شنوایی-دهلیزی باشد6).
IL-6 ممکن است نقش مرکزی در پاتوژنز بیماری داشته باشد. سطح IL-6 در سرم بیماران مبتلا به سندرم کوگان به طور قابل توجهی افزایش یافته است و اثربخشی توسیلیزوماب، یک مهارکننده IL-6، از این فرضیه حمایت میکند 7).
پپتید کوگان با CD148 و کانکسین 26 که به طور مشترک در اپیتلیوم حسی قرنیه و گوش داخلی بیان میشوند، همولوژی دارد که اساس مولکولی این پدیده است 1). هنگامی که آنتیبادیهای خودی علیه این پپتید تولید میشوند، هر دو بافت قرنیه و گوش داخلی هدف قرار میگیرند. مکانیسم تقلید مولکولی ناشی از یک محرک عفونی به عنوان محرک تولید آنتیبادی خودی فرض میشود.
نقش داروهای بیولوژیک در درمان سندرم کوگان مورد توجه قرار گرفته است. به ویژه، تجویز زودهنگام توسیلیزوماب، آنتیبادی گیرنده IL-6، ممکن است در پیشگیری از آسیب غیرقابل برگشت اندامهای حسی مؤثر باشد 7).
اثربخشی توفاسیتینیب، یک مهارکننده JAK، نیز گزارش شده است. این دارو به طور انتخابی JAK1/JAK3 را مهار کرده و سلولهای T حافظه مقیم بافت و مسیرهای رگزایی را در واسکولیت متوسط و بزرگ سرکوب میکند 4).
در تصویربرداری تشخیصی گوش داخلی، MRI با روش HYDROPS امکان ارزیابی مستقیم وجود هیدروپس اندولنفاتیک و التهاب حلزون و دهلیز را فراهم کرده است. این امر به پیشرفت درک مکانیسمهای پاتولوژیک اختلالات دهلیزی-شنوایی کمک کرده است 6).
در آینده، انتظار میرود که نقش سیتوکینهای التهابی از جمله IL-6 بیشتر روشن شود و پیشگیری از آسیب اندامهای حسی از طریق مداخله درمانی زودهنگام تثبیت گردد.
