ریتوکسیماب (یووئیت غیرعفونی)

نکات کلیدی در یک نگاه

ریتوکسیماب یک آنتی‌بادی مونوکلونال کایمریک انسانی-موشی است که سلول‌های B CD20 مثبت را هدف قرار می‌دهد.
در درمان یووئیت غیرعفونی، این دارو سومین داروی بیولوژیک پرمصرف پس از آدالیموماب و اینفلیکسیماب است. ¹⁾
بر اساس یک بررسی بین‌المللی، ۱۳۹ نفر از ۲۲۱ متخصص یووئیت (۶۲.۹٪) تجربه استفاده از ریتوکسیماب را دارند. ¹⁾
به ندرت به عنوان داروی بیولوژیک خط اول انتخاب می‌شود (۰.۹٪) و معمولاً به عنوان درمان خط دوم یا سوم برای موارد مقاوم به آدالیموماب در نظر گرفته می‌شود. ¹⁾
در یووئیت مرتبط با ژن درمانی (GTAU)، به عنوان گزینه‌ای برای درمان تخلیه سلول‌های B با هدف سرکوب پاسخ ایمنی هومورال مورد توجه قرار گرفته است. ²⁾
ظهور آنتی‌بادی‌های ضد دارو ممکن است اثربخشی را کاهش دهد و انتظار می‌رود مصرف همزمان متوترکسات یا مایکوفنولات موفتیل این اثر را کاهش دهد. ²⁾

۱. ریتوکسیماب چیست؟

ریتوکسیماب (rituximab) یک آنتی‌بادی مونوکلونال کایمریک انسانی-موشی است که به آنتی‌ژن سطحی CD20 روی سلول‌های B CD20 مثبت متصل شده و از طریق سمیت سلولی وابسته به آنتی‌بادی (ADCC) و سمیت سلولی وابسته به کمپلمان (CDC) باعث تخلیه سلول‌های B می‌شود. این دارو در اصل برای درمان لنفوم غیر هوچکین سلول B و آرتریت روماتوئید توسعه یافته است.

در زمینه یووئیت غیرعفونی، این دارو برای موارد مقاوم به درمان‌های استاندارد سرکوب‌کننده ایمنی و مهارکننده‌های TNF-α استفاده می‌شود. در یک نظرسنجی توسط انجمن بین‌المللی التهاب چشم (IOIS) از ۲۲۱ متخصص در ۵۳ کشور، ریتوکسیماب سومین داروی بیولوژیک پرمصرف بود ¹⁾. پس از آدالیموماب (۹۸.۶٪) و اینفلیکسیماب (۷۹.۶٪)، ۶۲.۹٪ از متخصصان تجربه استفاده بالینی از آن را داشتند ¹⁾.

با این حال، تنها ۰.۹٪ از متخصصان از ریتوکسیماب به عنوان داروی بیولوژیک خط اول استفاده می‌کنند که در مقایسه با آدالیموماب (۹۷.۷٪) و اینفلیکسیماب (۱.۴٪) پایین است ¹⁾. معمولاً در صورت عدم پاسخ به سایر داروهای بیولوژیک به عنوان درمان خط دوم یا سوم در نظر گرفته می‌شود.

Q ریتوکسیماب در چه شرایطی استفاده می‌شود؟

برای یووئیت غیرعفونی مقاوم که مهارکننده‌های TNF-α مانند آدالیموماب بی‌اثر یا منع مصرف دارند، استفاده می‌شود. به ندرت به عنوان داروی بیولوژیک خط اول انتخاب می‌شود (۰.۹٪) و به عنوان درمان خطوط بعدی در نظر گرفته می‌شود ¹⁾.

۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

در یووئیت غیرعفونی که هدف درمان با ریتوکسیماب است، علائم زیر شکایت اصلی هستند.

کاهش بینایی: به دلیل ادم ماکولا یا کدورت زجاجیه.
مگس‌پران: ناشی از سلول‌های التهابی در زجاجیه.
درد چشم و قرمزی: در یووئیت قدامی مشاهده می‌شود.
فوتوفوبیا (نورگریزی): همراه با التهاب بخش قدامی چشم.

یافته‌های بالینی

یافته‌های بالینی مرتبط با تصمیم‌گیری برای استفاده از ریتوکسیماب بسته به بیماری زمینه‌ای متفاوت است. یووئیت غیرعفونی شامل انواع بیماری‌های خودایمنی و خودالتهابی است.

التهاب اتاق قدامی: هیپوپیون یا رسوبات پشت قرنیه.
کدورت زجاجیه: در یووئیت میانی و خلفی بارز است.
ادم ماکولا: عارضه اصلی مؤثر بر پیش‌آگهی بینایی.
نئوواسکولاریزاسیون مشیمیه: عارضه یووئیت خلفی.
گلوکوم و افت فشار چشم: عوارض ثانویه التهاب مزمن.

حدود ۷۰٪ از بیماران مبتلا به یووئیت غیرعفونی دچار اختلال بینایی می‌شوند و حدود ۲۰٪ در طی متوسط ۳ سال به نابینایی قانونی می‌رسند¹⁾.

۳. علل و عوامل خطر

یووئیت غیرعفونی که با ریتوکسیماب درمان می‌شود، ناشی از مکانیسم‌های خودایمنی و خودالتهابی است. عوامل اصلی که شروع داروهای تعدیل‌کننده ایمنی سیستمیک را ایجاب می‌کنند به شرح زیر است¹⁾.

عدم کنترل با پردنیزولون: ۹۴.۱٪ از متخصصان آن را اندیکاسیون می‌دانند.
تشخیص خاص یووئیت: ۸۹.۱٪ آن را اندیکاسیون می‌دانند.
عدم تحمل پردنیزولون: ۸۴.۲٪ آن را اندیکاسیون می‌دانند.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

غربالگری قبل از درمان

قبل از شروع داروهای تعدیل‌کننده ایمنی سیستمیک، آزمایش جامع ضروری است. در بررسی IOIS، تمام متخصصان (221 نفر، 100%) آزمایش قبل از درمان را انجام می‌دادند¹⁾.

موارد اصلی آزمایش قبل از درمان و نرخ انجام آن در زیر نشان داده شده است¹⁾.

مورد آزمایش	نرخ انجام
آزمایش بیوشیمی خون	98.2%
شمارش کامل خون	93.7%
آزمایش QuantiFERON	88.7%

علاوه بر این، رادیوگرافی قفسه سینه (83.3%)، آزمایش‌های سرولوژیک هپاتیت B و C (72.4%) و آزمایش سرولوژیک HIV (57.5%) نیز انجام می‌شود ¹⁾.

پایش

بیماران تحت درمان معمولاً هر ۶ تا ۱۲ هفته ارزیابی می‌شوند. فراوانی ارزیابی یووئیت غیرفعال توسط ۷۲.۹٪ از متخصصان هر ۶ تا ۱۲ هفته و غربالگری سمیت دارویی توسط ۷۴.۷٪ از متخصصان در همان بازه زمانی انجام می‌شود ¹⁾.

۵. روش‌های درمانی استاندارد

جایگاه درمان در یووئیت غیرعفونی

درمان یووئیت غیرعفونی به صورت مرحله‌ای انجام می‌شود. بر اساس بررسی IOIS، مراحل معمول درمان به شرح زیر است ¹⁾.

مرحله اول

پردنیزولون خوراکی: دوز اولیه معمولاً ۱ میلی‌گرم/کیلوگرم/روز (۷۶.۹٪). مدت استفاده از حداکثر دوز در اکثر موارد کمتر از ۴ هفته است. ۹۷.۷٪ از متخصصان در شروع داروهای تعدیل‌کننده ایمنی از آن استفاده می‌کنند.

مرحله دوم

داروهای تعدیل‌کننده ایمنی مرسوم: متوترکسات اولین انتخاب (۵۷.۰٪). پس از آن مایکوفنولات موفتیل (۱۹.۹٪) و آزاتیوپرین (۱۴.۹٪) قرار دارند.

مرحله سوم

داروهای بیولوژیک: آدالیمومب اولین انتخاب (۹۷.۷٪). در موارد عدم پاسخ، تغییر به اینفلیکسیماب یا ریتوکسیماب در نظر گرفته می‌شود.

ریتوکسیماب در انتهای رویکرد پله‌ای شامل داروهای مرسوم و بیولوژیک قرار دارد. با این حال، ۶۰.۲٪ از متخصصان به دلیل تشخیص خاص یووئیت (۹۱.۰٪) یا موارد منع مصرف داروهای مرسوم (۷۱.۴٪)، تجربه استفاده از داروهای بیولوژیک قبل از داروهای مرسوم را داشته‌اند ¹⁾.

وضعیت مصرف بر اساس بیماری

مصرف ریتوکسیماب بسته به نوع بیماری متفاوت است ¹⁾.

یووئیت بیماری بهجت: بیشترین گزارش‌های استفاده از ریتوکسیماب (1.8%).
بیماری فوگت-کویاناگی-هارادا: 1.8% از متخصصان از آن استفاده می‌کنند.
پارس پلانیت: 0.9% از متخصصان از آن استفاده می‌کنند.
یووئیت سارکوئیدوز: 0.9% از متخصصان از آن استفاده می‌کنند.
افتالمی سمپاتیک: 1.4% از متخصصان از آن استفاده می‌کنند.

ارزیابی اثربخشی دارو 3 تا 6 ماه طول می‌کشد و 81.9% از متخصصان پس از یک دوره آزمایشی 3 تا 6 ماهه در صورت عدم اثربخشی به داروی بعدی تغییر می‌دهند¹⁾.

درمان ترکیبی

85.1% از متخصصان از ترکیب داروهای تعدیل‌کننده ایمنی سیستمیک استفاده می‌کردند¹⁾. رایج‌ترین ترکیب متوترکسات + آدالیموماب (84.0%) است، اما ریتوکسیماب نیز با متوترکسات یا مایکوفنولات موفتیل ترکیب می‌شود. ترکیب این داروهای سرکوب‌کننده ایمنی ممکن است ظهور آنتی‌دارو آنتی‌بادی‌ها را مهار کرده و به حفظ اثربخشی درمان کمک کند²⁾.

معیارهای قطع دارو

دوره عدم فعالیت لازم قبل از قطع دارو توسط 64.3% از متخصصان 2 سال تعیین شده است¹⁾.

ریتوکسیماب سلول‌های B را تخلیه می‌کند، بنابراین ممکن است باعث کاهش طولانی‌مدت ایمنی هومورال شود.
غربالگری هپاتیت B قبل از تجویز ضروری است. خطر فعال‌سازی مجدد هپاتیت B وجود دارد.
ظهور آنتی‌دارو آنتی‌بادی‌ها ممکن است اثربخشی را کاهش دهد²⁾. ترکیب با متوترکسات یا مایکوفنولات موفتیل به عنوان یک اقدام کاهشی در نظر گرفته می‌شود²⁾.
از آنجایی که مکانیسم عمل متفاوت از مهارکننده‌های TNF-α است، خطر عوارض بیماری‌های دمیلینه‌کننده با آدالیموماب متفاوت است.

Q آیا می‌توان از ریتوکسیماب زمانی که آدالیموماب مؤثر نیست استفاده کرد؟

به عنوان درمان خط دوم در موارد مقاوم به مهارکننده‌های TNF-α مانند آدالیموماب و اینفلیکسیماب استفاده می‌شود. در یک بررسی بین‌المللی، ۶۲.۹٪ از متخصصان تجربه استفاده از آن را داشته‌اند¹⁾. با این حال، از آنجایی که درمان خط اول نیست، مشورت با متخصص ضروری است.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

مکانیسم اثر تخلیه سلول‌های B

ریتوکسیماب به آنتی‌ژن CD20 متصل می‌شود. CD20 بر روی سلول‌های B از مرحله پیش‌B تا سلول‌های B بالغ بیان می‌شود، اما بر روی سلول‌های بنیادی یا سلول‌های پلاسما (پلاسماسل) بیان نمی‌شود. پس از اتصال، سلول‌های B را از طریق مکانیسم‌های زیر حذف می‌کند.

سمیت سلولی وابسته به آنتی‌بادی (ADCC): سلول‌های کشنده طبیعی (NK) بخش Fc ریتوکسیماب را شناسایی کرده و سلول‌های B هدف را تخریب می‌کنند.
سمیت سلولی وابسته به کمپلمان (CDC): فعال شدن آبشار کمپلمان منجر به تشکیل کمپلکس حمله غشایی و لیز سلول‌های B می‌شود.
القای مستقیم آپوپتوز: اتصال عرضی CD20 باعث ایجاد سیگنال‌های درون سلولی شده و مرگ برنامه‌ریزی شده سلول را القا می‌کند.

سلول‌های B علاوه بر اینکه پیش‌ساز تولید آنتی‌بادی هستند، در ارائه آنتی‌ژن و تولید سیتوکین نیز نقش دارند. در یووئیت غیرعفونی، مواردی وجود دارد که سلول‌های B به حفظ التهاب کمک می‌کنند و در این موارد تخلیه سلول‌های B توسط ریتوکسیماب مؤثر است.

نقش در یووئیت مرتبط با ژن درمانی

در سال‌های اخیر، ریتوکسیماب برای پیشگیری از یووئیت مرتبط با ژن درمانی که پس از تزریق داخل زجاجیه‌ای وکتور AAV (ویروس وابسته به آدنو) در ژن درمانی ایجاد می‌شود، مورد توجه قرار گرفته است²⁾.

تزریق داخل زجاجیه‌ای وکتور AAV باعث تولید آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده (NAb) می‌شود و تزریق مجدد به همان چشم یا تزریق به چشم مقابل را دشوار می‌کند. استفاده همزمان ریتوکسیماب در اولین تزریق و تخلیه موقت جمعیت سلول‌های B ممکن است افزایش NAb را مهار کند²⁾. با این حال، در مدل‌های آزمایشگاهی گزارش شده است که پس از بازگشت سلول‌های B، آنتی‌بادی‌های ضد دارو (ADA) ظاهر شده و بیان ژن درمانی را محدود کرده‌اند²⁾.

استراتژی‌های ترکیب کورتیکواستروئیدها یا سایر داروهای تعدیل‌کننده ایمنی با ریتوکسیماب برای کاهش ADA و بهبود اثر مهار NAb در حال بررسی است²⁾.

Q آیا ریتوکسیماب با ژن درمانی نیز مرتبط است؟

در ژن درمانی شبکیه با استفاده از وکتور AAV، پس از تزریق آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده تولید می‌شوند که مانعی برای درمان چشم مقابل ایجاد می‌کنند. تخلیه سلول‌های B توسط ریتوکسیماب به عنوان روشی برای مهار این پاسخ ایمنی هومورال در حال مطالعه است²⁾. با این حال، این هنوز یک درمان اثبات‌شده نیست.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

استراتژی‌های تعدیل ایمنی در ژن درمانی

ژن درمانی شبکیه با استفاده از ناقل‌های AAV به سرعت در حال پیشرفت است، اما واکنش ایمنی پس از تزریق داخل زجاجیه‌ای یک چالش بزرگ است. استراتژی‌های تعدیل ایمنی شامل ریتوکسیماب به شرح زیر بررسی شده‌اند²⁾.

تخلیه سلول‌های B قبل از تزریق: تجویز سیستمیک ریتوکسیماب همزمان با اولین تزریق داخل زجاجیه‌ای برای جلوگیری از تولید آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده.
ترکیب با کورتیکواستروئیدها: از آنجایی که ریتوکسیماب به تنهایی منجر به ظهور آنتی‌بادی‌های ضد دارو می‌شود، ترکیب با داروهای تعدیل‌کننده ایمنی مهم است.
درمان یووئیت مرتبط با ژن درمانی با متوترکسات: در ۳ مورد یووئیت مزمن پس از ژن درمانی AAV برای جداشدگی شبکیه وابسته به X، متوترکسات فراوانی و شدت حملات را کاهش داد²⁾.

مقایسه با درمان ضد TNF-α

درمان ضد TNF-α در حال حاضر به عنوان درمان استاندارد خط دوم برای یووئیت شدید مقاوم به درمان تثبیت شده است، اما ظهور آنتی‌بادی‌های ضد دارو مانعی برای اثربخشی است که این چالش با ریتوکسیماب مشترک است²⁾. ترکیب مایکوفنولات موفتیل یا متوترکسات ممکن است آنتی‌بادی‌های ضد دارو را در هر دو نوع داروی بیولوژیک کاهش دهد²⁾.

داروهای بیولوژیک در یووئیت غیرعفونی کودکان

نتایج درمان یووئیت غیرعفونی کودکان با معرفی داروهای بیولوژیک بهبود یافته است³⁾.

Cann و همکاران (2018) ۱۶۶ کودک مبتلا به یووئیت غیرعفونی را تحلیل کردند و گزارش دادند که ۷۲.۹٪ متوترکسات دریافت کردند و از این میان ۵۸ نفر به داروهای بیولوژیک پیش رفتند³⁾. میزان بروز کاهش بینایی (بیشتر از ۰.۳ LogMAR) ۰.۰۵ در هر چشم-سال و کاهش شدید بینایی (≥۱.۰ LogMAR) ۰.۰۱ در هر چشم-سال بود که در مقایسه با گزارش‌های قبلی بهبود یافته بود.

در کودکان، آب مروارید بالاترین میزان بروز را داشت (۰.۰۵ در هر چشم-سال)، در یووئیت مرتبط با آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان گلوکوم و در یووئیت ایدیوپاتیک ادم ماکولا شایع‌تر بود³⁾. نقش ریتوکسیماب در یووئیت کودکان نیاز به بررسی بیشتر دارد.

8. منابع

Branford JA, Bodaghi B, Ferreira LB, et al. Use of immunomodulatory treatment for non-infectious uveitis: an International Ocular Inflammation Society report of real-world practice. Br J Ophthalmol. 2025;109:482-489.
Purdy R, John M, Bray A, et al. Gene Therapy-Associated Uveitis (GTAU): Understanding and mitigating the adverse immune response in retinal gene therapy. Prog Retin Eye Res. 2025;106:101354. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101354.
Cann M, Ramanan AV, Crawford A, et al. Outcomes of non-infectious paediatric uveitis in the era of biologic therapy. Pediatr Rheumatol Online J. 2018;16:51.