1. Aşama
Oral prednizolon: Başlangıç dozu en sık 1 mg/kg/gün (%76,9). Maksimum doz kullanım süresi çoğunlukla 4 haftadan kısadır. Uzmanların %97,7’si immünomodülatör ilaç başlangıcında eş zamanlı kullanır.
Rituksimab (Non-enfeksiyöz üveit)
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. Rituksimab Nedir?
Section titled “1. Rituksimab Nedir?”Rituksimab, CD20 pozitif B hücrelerinin yüzey antijeni CD20’ye bağlanarak antikor bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ve kompleman bağımlı sitotoksisite (CDC) yoluyla B hücrelerini tüketen insan-fare kimerik monoklonal antikorudur. Başlangıçta B hücreli non-Hodgkin lenfoma ve romatoid artrit tedavisi için geliştirilmiştir.
Non-enfeksiyöz üveit alanında, standart immünsüpresif tedavi ve TNF-α inhibitörlerine dirençli zorlu vakalarda kullanılır. Uluslararası Oküler İnflamasyon Derneği (IOIS) tarafından 53 ülkeden 221 uzmanla yapılan bir anket çalışmasında, rituksimab 14 biyolojik ajan arasında üçüncü en sık kullanılanıydı 1). Adalimumab (%98.6) ve infliksimabdan (%79.6) sonra, uzmanların %62.9’u klinik kullanım deneyimine sahipti 1).
Bununla birlikte, rituksimabı birinci basamak biyolojik ajan olarak kullanan uzmanların oranı sadece %0.9 olup, adalimumab (%97.7) ve infliksimaba (%1.4) kıyasla düşüktür 1). Genellikle diğer biyolojik ajanlara yanıtsızlık durumunda ikinci veya üçüncü basamak tedavi olarak konumlandırılır.
Q
Rituksimab hangi durumlarda kullanılır?
A
Adalimumab gibi TNF-α inhibitörlerinin etkisiz veya kontrendike olduğu dirençli non-enfeksiyöz üveitte kullanılır. Birinci basamak biyolojik ajan olarak nadiren seçilir (%0.9) ve daha sonraki tedavi basamaklarında yer alır 1).
2. Ana Belirtiler ve Klinik Bulgular
Section titled “2. Ana Belirtiler ve Klinik Bulgular”Subjektif Belirtiler
Section titled “Subjektif Belirtiler”Rituksimab tedavisinin hedefi olan non-enfeksiyöz üveitte aşağıdaki belirtiler ana şikayetlerdir.
- Görme azalması: Makula ödemi veya vitreus bulanıklığına bağlı.
- Uçuşan cisimler: Vitreustaki inflamatuar hücrelere bağlı.
- Göz ağrısı ve kızarıklık: Ön üveitte görülür.
- Fotofobi (ışığa hassasiyet): Ön segment inflamasyonuna bağlı.
Klinik Bulgular
Section titled “Klinik Bulgular”Rituksimab kullanımına karar vermede rol oynayan klinik bulgular, altta yatan hastalığa göre değişir. Non-enfeksiyöz üveit, çeşitli otoimmün ve otoinflamatuar hastalıkları içerir.
- Ön kamara inflamasyonu: Hipopyon veya kornea arka yüzeyinde çökeltiler.
- Vitreus bulanıklığı: Orta ve arka üveitte belirgindir.
- Makula ödemi: Görme prognozunu etkileyen ana komplikasyon.
- Koroidal neovaskülarizasyon: Arka üveit komplikasyonu.
- Glokom ve hipotoni: Kronik inflamasyonun sekelleri.
Non-enfeksiyöz üveitli hastaların yaklaşık %70’inde görme bozukluğu gelişir ve yaklaşık %20’si ortalama 3 yıl içinde yasal körlüğe ulaşır1).
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”Rituksimab kullanılan non-enfeksiyöz üveit, otoimmün/otoinflamatuar mekanizmalara bağlıdır. Sistemik immünomodülatör başlama endikasyonları şunlardır1).
- Prednizolon ile kontrol edilememe: Uzmanların %94,1’i endikasyon olarak belirtmiştir.
- Belirli üveit tanısı: %89,1’i endikasyon olarak belirtmiştir.
- Prednizolon intoleransı: %84,2’si endikasyon olarak belirtmiştir.
4. Tanı ve test yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve test yöntemleri”Tedavi öncesi tarama
Section titled “Tedavi öncesi tarama”Sistemik immünomodülatör ilaçlara başlamadan önce kapsamlı testler gereklidir. IOIS araştırmasında tüm uzmanların (221 kişi, %100) tedavi öncesi test yaptırdığı bildirilmiştir1).
Başlıca tedavi öncesi test maddeleri ve uygulama oranları aşağıda gösterilmiştir1).
| Test maddesi | Uygulama oranı |
|---|---|
| Kan biyokimya testi | %98.2 |
| Tam kan sayımı | %93.7 |
| QuantiFERON testi | %88.7 |
Ayrıca göğüs röntgeni (%83,3), hepatit B ve C virüsü serolojik testleri (%72,4) ve HIV serolojik testi (%57,5) de yapılır 1).
Tedavi altındaki hastalar genellikle 6-12 haftada bir değerlendirilir. İnaktif üveit değerlendirme sıklığı uzmanların %72,9’u tarafından 6-12 haftada bir, ilaç toksisitesi taraması ise %74,7’si tarafından aynı aralıkta yapılır 1).
5. Standart Tedavi Yöntemleri
Section titled “5. Standart Tedavi Yöntemleri”Non-enfeksiyöz Üveitte Tedavinin Yeri
Section titled “Non-enfeksiyöz Üveitte Tedavinin Yeri”Non-enfeksiyöz üveit tedavisi aşamalı olarak ilerletilir. IOIS anketine göre tipik tedavi basamakları şu şekildedir 1).
2. Aşama
Geleneksel immünomodülatör ilaçlar: Metotreksat birinci seçenek (%57,0). Bunu mikofenolat mofetil (%19,9) ve azatioprin (%14,9) takip eder.
3. Aşama
Biyolojik ajanlar: Adalimumab birinci seçenek (%97,7). Yanıtsız vakalarda infliksimab veya rituksimaba geçiş düşünülür.
Rituksimab, geleneksel ilaçlar ve biyolojik ajanları içeren basamaklı yaklaşımın sonunda yer alır. Bununla birlikte, uzmanların %60,2’si belirli bir üveit tanısı (%91,0) veya geleneksel ilaçların kontrendikasyonu (%71,4) nedeniyle geleneksel ilaçlardan önce biyolojik ajan kullanma deneyimine sahiptir 1).
Hastalığa Göre Kullanım Durumu
Section titled “Hastalığa Göre Kullanım Durumu”Rituksimab kullanımı hastalık türüne göre farklılık gösterir 1).
- Behçet hastalığı üveiti: En fazla rituksimab kullanım raporu (%1.8).
- Vogt-Koyanagi-Harada hastalığı: Uzmanların %1.8’i kullanıyor.
- Pars planit: Uzmanların %0.9’u kullanıyor.
- Sarkoidoz üveiti: Uzmanların %0.9’u kullanıyor.
- Sempatik oftalmi: Uzmanların %1.4’ü kullanıyor.
İlacın etkinliğini değerlendirmek 3-6 ay sürer ve uzmanların %81.9’u 3-6 aylık deneme süresinden sonra etkisiz olduğuna karar verip bir sonraki ilaca geçer1).
Kombinasyon tedavisi
Section titled “Kombinasyon tedavisi”Uzmanların %85.1’i sistemik immünomodülatör ilaçların kombinasyonunu uygulamıştır1). En yaygın kombinasyon metotreksat + adalimumab (%84.0) olmakla birlikte, rituksimab da metotreksat veya mikofenolat mofetil ile kombine edilmektedir. Bu immünosupresif ilaçların kombinasyonu, anti-ilaç antikorlarının ortaya çıkışını baskılayarak tedavi etkinliğinin sürdürülmesine katkıda bulunabilir2).
İlaç kesme kriterleri
Section titled “İlaç kesme kriterleri”İlaç kesilmeden önce gerekli inaktif dönem, uzmanların %64.3’ü tarafından 2 yıl olarak belirtilmiştir1).
Q
Rituksimab, adalimumabın etkili olmadığı durumlarda kullanılabilir mi?
A
Adalimumab ve infliksimab gibi TNF-α inhibitörlerine dirençli zor vakalarda ikinci basamak tedavi olarak kullanılır. Uluslararası bir ankette uzmanların %62,9’u bu ilacı kullanma deneyimine sahiptir1). Ancak birinci basamak tedavi olmadığı için uzman görüşü almak şarttır.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması”B Hücre Tüketiminin Etki Mekanizması
Section titled “B Hücre Tüketiminin Etki Mekanizması”Rituksimab, CD20 antijenine bağlanır. CD20, pre-B hücrelerinden olgun B hücrelerine kadar eksprese edilir, ancak kök hücreler veya plazma hücrelerinde (plazma hücreleri) bulunmaz. Bağlanmanın ardından B hücrelerini aşağıdaki mekanizmalarla ortadan kaldırır.
- Antikora bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC): Doğal öldürücü hücreler, rituksimabın Fc kısmını tanır ve hedef B hücrelerine zarar verir.
- Komplemana bağımlı sitotoksisite (CDC): Kompleman kaskadının aktivasyonu ile membran atak kompleksi oluşur ve B hücreleri parçalanır.
- Doğrudan apoptoz indüksiyonu: CD20 çapraz bağlanması yoluyla hücre içi sinyaller programlı hücre ölümünü tetikler.
B hücreleri, antikor üretiminin öncü hücreleri olmasının yanı sıra antijen sunumu ve sitokin üretiminde de rol oynar. Enfeksiyöz olmayan üveitte, B hücrelerinin inflamasyonun sürdürülmesine katkıda bulunduğu vakalar vardır ve bu durumlarda rituksimab ile B hücre tüketimi etkili olur.
Gen Tedavisi ile İlişkili Üveitte Rolü
Section titled “Gen Tedavisi ile İlişkili Üveitte Rolü”Son yıllarda, gen tedavisinde kullanılan AAV (adeno-ilişkili virüs) vektörlerinin intravitreal enjeksiyonu sonrası ortaya çıkan gen tedavisi ile ilişkili üveitin önlenmesinde rituksimab dikkat çekmektedir2).
İntravitreal AAV vektör uygulaması, nötralize edici antikorların (NAb) üretimini indükler ve aynı göze tekrar enjeksiyonu veya karşı göze enjeksiyonu zorlaştırır. Rituksimabın ilk enjeksiyonda eş zamanlı kullanımı ve B hücre popülasyonunun geçici olarak tüketilmesi, NAb yükselişini baskılayabilir2). Ancak deneysel modellerde, B hücreleri geri döndükten sonra anti-ilaç antikorlarının (ADA) ortaya çıktığı ve terapötik transgen ekspresyonunu sınırladığı bildirilmiştir2).
Kortikosteroidler veya diğer immünomodülatör ilaçların rituksimab ile kombinasyonu yoluyla ADA’yı azaltma ve NAb baskılama etkisini iyileştirme stratejileri araştırılmaktadır2).
Q
Rituksimab gen tedavisiyle de ilgili midir?
A
AAV vektörü kullanılarak yapılan retina gen tedavisinde, enjeksiyon sonrası nötralize edici antikorlar üretilir ve karşı gözün tedavisi için engel oluşturur. Rituksimab ile B hücre tüketimi, bu humoral immün yanıtı baskılamak için bir yöntem olarak araştırılmaktadır2). Ancak henüz yerleşmiş bir tedavi değildir.
7. En Yeni Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
Section titled “7. En Yeni Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)”Gen Terapisinde İmmün Modülasyon Stratejileri
Section titled “Gen Terapisinde İmmün Modülasyon Stratejileri”AAV vektörleri kullanılarak yapılan retina gen terapisi hızla gelişmektedir, ancak intravitreal enjeksiyon sonrası immün yanıt büyük bir zorluktur. Rituksimab dahil immün modülasyon stratejileri şu şekilde incelenmiştir2).
- Enjeksiyon öncesi B hücre tükenmesi: İlk intravitreal enjeksiyon sırasında sistemik rituksimab uygulanarak nötralizan antikor üretiminin önlenmesi.
- Kortikosteroidlerle kombinasyon: Rituksimab tek başına anti-ilaç antikorlarının ortaya çıkmasına neden olduğu için immünomodülatör ilaçlarla kombinasyon önemlidir.
- Gen terapisi ilişkili üveitin metotreksat ile tedavisi: X’e bağlı retinoskizis için AAV gen terapisi sonrası kronik üveitli 3 vakada metotreksat atak sıklığını ve şiddetini azaltmıştır2).
Anti-TNF-α Tedavisi ile Karşılaştırma
Section titled “Anti-TNF-α Tedavisi ile Karşılaştırma”Anti-TNF-α tedavisi, şiddetli dirençli üveit için standart ikinci basamak tedavi olarak yerleşmiştir, ancak anti-ilaç antikorlarının ortaya çıkması etkinlik açısından bir engeldir ve bu, rituksimab ile ortak bir zorluktur2). Mikofenolat mofetil veya metotreksat kombinasyonu, her iki biyolojik ajanda da anti-ilaç antikorlarını azaltabilir2).
Pediyatrik Nonenfeksiyöz Üveitte Biyolojik Ajanlar
Section titled “Pediyatrik Nonenfeksiyöz Üveitte Biyolojik Ajanlar”Pediyatrik nonenfeksiyöz üveitin tedavi sonuçları, biyolojik ajanların kullanıma girmesiyle iyileşmiştir3).
Cann ve ark. (2018), 166 pediyatrik nonenfeksiyöz üveit hastasını analiz etmiş ve %72,9’unun metotreksat aldığını, bunlardan 58’inin biyolojik ajana geçtiğini bildirmiştir3). Görme azalması (>0,3 LogMAR) insidansı 0,05/göz-yılı, ciddi görme azalması (≥1,0 LogMAR) ise 0,01/göz-yılı olup, önceki raporlara göre iyileşme göstermiştir.
Pediyatrik hastalarda en yüksek insidans katarakttaydı (0,05/göz-yılı); juvenil idiyopatik artrit ilişkili üveitte glokom, idiyopatik üveitte ise makula ödemi daha sıktı3). Rituksimabın pediyatrik üveitteki rolü daha fazla araştırma gerektirmektedir.
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Branford JA, Bodaghi B, Ferreira LB, et al. Use of immunomodulatory treatment for non-infectious uveitis: an International Ocular Inflammation Society report of real-world practice. Br J Ophthalmol. 2025;109:482-489.
- Purdy R, John M, Bray A, et al. Gene Therapy-Associated Uveitis (GTAU): Understanding and mitigating the adverse immune response in retinal gene therapy. Prog Retin Eye Res. 2025;106:101354. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101354.
- Cann M, Ramanan AV, Crawford A, et al. Outcomes of non-infectious paediatric uveitis in the era of biologic therapy. Pediatr Rheumatol Online J. 2018;16:51.