Tümör nekroz faktörü (TNF) inhibitörleri, inflamatuar sitokin TNF’nin etkisini bloke eden biyolojik ajanların genel adıdır. Tedaviye dirençli enfeksiyöz olmayan üveit için tedavi seçenekleri olarak son yıllarda hızla yaygınlaşmışlardır.
Dünyadaki ilk TNF inhibitörü infliksimab (1998) olup, bunu etanersept (1998) ve adalimumab (2002) izlemiştir. Göz inflamatuar hastalıklarında esas olarak bu üç ajan üzerinde çalışılmıştır. Golimumab ve sertolizumab göz inflamasyonu üzerinde çalışılmamıştır.
Japonya’da infliksimab 2007 yılında tedaviye dirençli Behçet üveiti için sigorta kapsamına alınmıştır. 2016 yılında adalimumab enfeksiyöz olmayan üveit için sigorta kapsamına alınmıştır.
Uluslararası Oküler İnflamasyon Derneği’nden 221 uzmanla yapılan bir ankette, %98,6’sı adalimumab kullanma deneyimine sahipti ve %97,7’si adalimumabı birinci basamak biyolojik ajan olarak belirtti1). İnfliksimab kullanma deneyimi %79,6 idi1).
Şu anda piyasada beş tip TNF inhibitörü bulunmaktadır (infliksimab, etanersept, adalimumab, golimumab, sertolizumab). Ancak göz inflamatuar hastalıklarında sadece infliksimab, adalimumab ve etanersept üzerinde çalışılmıştır. Japonya’da oftalmoloji alanında sigorta kapsamında olanlar sadece infliksimab ve adalimumab’dır.
TNF inhibitörleri tedavi edici ilaçlardır ve belirli bir hastalık değildir. Bu bölümde, TNF inhibitörlerinin endike olduğu üveitin klinik tablosu ve tedavi etkinliğinin değerlendirme parametreleri açıklanmaktadır.
TNF inhibitörlerinin endike olduğu enfeksiyöz olmayan üveitin başlıca belirtileri şunlardır:
TNF inhibitörlerinin tedavi etkinliği, aşağıdaki bulgulardaki iyileşme ile değerlendirilir:
Branford ve ark. (2025) tarafından yapılan uluslararası bir ankette, uzmanların %90’ından fazlası enfeksiyöz olmayan üveitte katarakt cerrahisinden önce en az 3 aylık bir inflamasyon kontrolü süresi talep etmiştir1). Bunun nedeni, kistoid makula ödemi riskinin inflamatuar aktivite ile önemli ölçüde artmasıdır.
TNF inhibitörleri ile tedavi edilen enfeksiyöz olmayan üveit, otoimmün mekanizmalarla ortaya çıkar. TNF, inflamatuar kaskadın merkezi bir sitokinidir ve aşağıdaki mekanizmalarla göz inflamasyonuna katkıda bulunur:
TNF inhibitörleri gerektiren başlıca hastalıklar şunlardır:
TNF inhibitörlerine başlamadan önce ve tedavi sırasında gerekli testler açıklanmaktadır.
TNF inhibitörleri immünosupresif etkiye sahip olduğundan, uygulama öncesinde aşağıdaki taramalar zorunludur.
Uluslararası bir ankette, tüm uzmanların (%100) tedavi öncesi tarama yaptığı, kan biyokimyası %98.2, tam kan sayımı %93.7 ve QuantiFERON %88.7 oranında uygulanmıştır1).
Tedavi sırasında enfeksiyöz komplikasyonlar ve ilaç etkinliğinin değerlendirilmesi esastır.
| Test Kalemi | İnfliksimab | Adalimumab |
|---|---|---|
| CBC ve biyokimya | Her infüzyonda | 6 ayda bir |
| Karaciğer fonksiyonu | Her infüzyonda | 6 ayda bir |
| ANA | Gerektiğinde | Gerektiğinde |
Diğer immünosupresif ilaçlar birlikte kullanılıyorsa, 1-2 ayda bir daha sık izlem gerekir.
İnaktif üveitli hastalarda 6-12 haftada bir klinik değerlendirme ve ilaç toksisite taraması önerilir1).
TNF-α, tüberküloz basilini sınırlayan granülom oluşumunda önemli rol oynar. TNF inhibitörleri bu savunma mekanizmasını bozarak latent tüberkülozun aktif hale gelme riskini artırır. Tedavi öncesi tarama ve gerektiğinde latent tüberküloz tedavisi zorunludur.
Japonya’da TNF inhibitörlerinin kullanımı için tesis standartları, göz uzmanı yeterliliği, Japon Üveit Derneği’ne üyelik ve e-öğrenim kursunun tamamlanması şiddetle önerilmektedir.
İnfliksimab
Endikasyon: Tedaviye dirençli Behçet hastalığı üveiti (2007’de sigorta kapsamına alındı)
Uygulama şekli: 5 mg/kg intravenöz infüzyon. 0., 2. ve 6. haftalarda indüksiyon dozlarından sonra 8 haftada bir devam edilir.
Özellikler: Kimera monoklonal antikor. Hem serbest TNF-α’ya hem de hücre yüzeyindeki TNF-α’ya bağlanır.
Uygulama yolu: İntravenöz infüzyon (≤1.2 μm inline filtre kullanılarak en az 2 saat süreyle)
Adalimumab
Endikasyon: Non-enfeksiyöz üveit (2016’da sigorta kapsamına alındı)
Uygulama şekli: Başlangıç dozu 80 mg subkutan, 1 hafta sonra 40 mg, ardından 2 haftada bir 40 mg.
Özellikler: Tamamen insan monoklonal antikor. Kalem tipi cihaz ile kendi kendine enjeksiyon mümkündür.
Uygulama yolu: Subkutan enjeksiyon (enjeksiyon bölgesinin her seferinde değiştirilmesi önerilir)
Adalimumab için uygun endikasyonlar aşağıdaki gibidir:
VISUAL I ve VISUAL II çalışmaları, adalimumabın aktif veya inaktif non-enfeksiyöz intermediate, posterior ve panüveitte etkinliğini doğrulamıştır1). SYCAMORE çalışması, juvenil idiyopatik artrit ilişkili üveitte metotreksat ile kombinasyonunun etkinliğini göstermiştir1).
Behçet hastalığında tedaviye dirençli üveit için kullanımı dünyada ilk kez ülkemizde sigorta kapsamına alınmış ve birçok bulgu rapor edilmiştir. Sadece inflamasyon ataklarını baskılamakla kalmaz, aynı zamanda yaşam kalitesini iyileştirir ve Behçet hastalığının göz dışı semptomlarını da hafifletir.
Mevcut tedavilerle yeterli inflamasyon atak baskılaması sağlanamayan vakalarda veya hastalığın erken evresinde ciddi görme bozukluğu ile birlikte fundus bulguları ortaya çıktığında başlatılır.
Göz inflamatuar hastalıklarında TNF inhibitörlerinin kullanımına ilişkin uzman önerileri aşağıdaki gibidir:
Metotreksat ve adalimumab kombinasyonu en sık kullanılandır1). Uluslararası bir ankette, kombinasyon tedavisi alanların %84,0’ı bu kombinasyonu seçmiştir1). Kombinasyonun önemi aşağıdaki gibidir:
Etanersept, TNF reseptörünün dekov tipi bir füzyon proteinidir; çözünür TNF’ye bağlanır ancak hücre yüzeyi TNF’sine bağlanamaz. Bu farmakolojik özellik farkı nedeniyle, göz inflamatuar hastalıklarındaki etkinliği monoklonal antikor ajanlarından daha düşüktür.
Etanersept üveit gelişme riskini azaltmaz, aksine diğer TNF inhibitörlerine (infliksimab, adalimumab) göre üveit insidansının daha yüksek olduğu bildirilmiştir 3)4). Bu paradoksal reaksiyonun, sitokin dengesizliği ve kan-retina bariyeri üzerindeki ikincil etkilerden kaynaklandığı düşünülmektedir 4).
İki ajan arasında doğrudan karşılaştırmalı bir çalışma yapılmamıştır. İnfliksimab intravenöz infüzyon olduğu için hastaneye gitmeyi gerektirir, ancak Behçet hastalığında uzun bir geçmişe sahiptir. Adalimumab kendi kendine enjeksiyon yapılabilir ve daha kullanışlıdır ve non-enfeksiyöz üveit için geniş sigorta kapsamına sahiptir. Seçim, hastalığın türüne, hastanın durumuna ve doktorun kararına bağlıdır.
TNF-α, akut faz inflamasyonunda rol oynayan bir sitokindir ve üveit aktivitesiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir. TNF ailesi, TNF-α’yı (eski adıyla TNF) içerir ve aşağıdaki mekanizmalar yoluyla immün yanıtta önemli bir rol oynar.
Monoklonal antikor
İnfliksimab: Kimerik (insan-fare) anti-TNF-α monoklonal antikoru. Hem serbest TNF-α’ya hem de hücre yüzeyindeki TNF-α’ya bağlanır.
Adalimumab: Tamamen insan anti-TNF-α monoklonal antikoru. İnfliksimab gibi TNF-α’ya yüksek afiniteyle bağlanır.
Füzyon proteini
Etanersept: TNF reseptörü P75’in tuzak (decoy) füzyon proteini. Serbest TNF’yi bağlar ancak hücre yüzeyindeki TNF’ye bağlanamaz.
Lenfotoksin A bağlanması: Etanersept ayrıca lenfotoksin A’ya (eski adıyla TNF-β) da bağlanır. Monoklonal antikorlar yalnızca TNF-α’ya spesifik olarak bağlanır.
Etanerseptin oküler inflamasyonda monoklonal antikorlardan daha az etkili olmasının en önemli mekanizmasının, hücre yüzeyindeki TNF’ye bağlanamaması olduğu düşünülmektedir. Ayrıca etanerseptin sitokin dengesini bozarak normal immün yanıtı engellemesi ve paradoksal olarak üveiti tetikleyebileceği öne sürülmüştür4).
İnfliksimaba karşı anti-idiotipik antikorlar üretildiğinde, zamanla etkinlik azalır. Metotreksat veya mikofenolat mofetil ile birlikte kullanım, bu antikor üretimini azaltabilir veya geciktirebilir5). Kombinasyon tedavisini tolere edemeyen hastalarda infliksimab dozu artırılabilir.
Etanerseptin diğer TNF inhibitörlerine kıyasla daha yüksek üveit gelişme riski ile ilişkili olduğu bildirilmiştir4). Son kanıtlar, etanerseptin oküler hastalığı önlemede etkisiz olmasına rağmen, doğrudan nedensel bir faktör olma olasılığının düşük olduğunu göstermektedir. Oküler inflamatuar hastalıklar için monoklonal antikorlar (infliksimab veya adalimumab) önerilir.
Geleneksel basamaklı yaklaşımda önce konvansiyonel immünsüpresif ilaçlar kullanılırken, son yıllarda klinik pratikte biyolojik ajanların öncelikli kullanımı artmaktadır.
Uluslararası bir ankette, uzmanların %60,2’si konvansiyonel ilaçlardan önce biyolojik ajan kullanma deneyimine sahipti ve bunların %91,0’ı belirli bir üveit tanısına dayanıyordu1).
Standart iki haftada bir uygulamaya yeterli yanıt alınamayan vakalarda haftalık uygulama araştırılmaktadır. Göz inflamatuar hastalığı olan 25 hastayı içeren retrospektif bir vaka serisinde, haftalık uygulama ile 6. ayda %56 (14/25) ve 12. ayda %54 (13/24) tedavi başarısı bildirilmiştir.
Juvenil idiyopatik artrit ilişkili üveitte biyolojik ajan kullanım oranı artış eğilimindedir.
Cann ve ark. (2018), 2007’de juvenil idiyopatik artrit ilişkili üveitin %11’inde anti-TNF ajanlar kullanılırken, son 10 yılda biyolojik ajanların daha yaygın hale geldiğini bildirmiştir2). Pediatrik üveitte %27-48’inin inflamasyon kontrolünün zayıf olduğu ve %20’sinde advers olay görüldüğü rapor edilmiştir2).
Adalimumab ve metotreksat kombinasyonu, juvenil idiyopatik artrit hastalarında üveit gelişme riskini hazard oranı 0,09’a kadar düşürmektedir3).
