Mikofenolat mofetil (MMF), mikofenolik asidin (MPA) bir ön ilacıdır. Aktif metabolit MPA, ilk olarak 1896’da İtalyan mikrobiyolog Gaseo tarafından Penicillium brevicompactum’dan izole edilmiş ve daha sonra Allison ve Eugui tarafından organ naklinde immünomodülatör ilaç olarak geliştirilmiş ve 1995’te FDA tarafından onaylanmıştır.
Günümüzde organ nakli reddinin önlenmesinin yanı sıra lupus nefriti, SLE, Behçet hastalığı ve inflamatuar göz hastalıkları gibi birçok otoimmün hastalıkta da kullanılmaktadır. Üveit için sigorta kapsamında değildir ve endikasyon dışı reçeteleme olmasına rağmen, steroidlerle birlikte steroid koruyucu ilaç olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır.
Oküler inflamatuar hastalıklarda, iyi yan etki profiline sahip bir steroid koruyucu ilaç olarak metotreksat ile birlikte önemli bir konuma sahiptir 2).
Cellcept, mikofenolat mofetilin (mikofenolat mofetil) ticari adıdır ve MPA’nın bir ön ilacıdır. Oral uygulamadan sonra hidrolize olarak MPA’ya dönüşür. Mikofenolat sodyum (Myfortic) enterik kaplı bir formülasyondur ve aynı aktif metabolit MPA’yı üretir ancak formülasyonu farklıdır. Mikofenolat mofetilin oral biyoyararlanımı (yaklaşık %94) parenteral uygulamadan daha yüksektir.
Mikofenolat mofetil kullanan non-enfeksiyöz üveit hastalarında görülen belirtiler.
Mikofenolat mofetilin özellikle etkili olduğu hastalıklar ve kullanım durumları.
Mikofenolat mofetil gerektiren üveitte immünomodülatör tedavi başlatmanın başlıca nedenleri şunlardır:
Mikofenolat mofetil öncesinde aşağıdaki taramalar önerilir:
Mikofenolat mofetil tedavisi sırasında düzenli izlem önemlidir.
Hastaların %20’sinden azı yan etki bildirse de, en sık bildirilen yan etkiler doza bağımlı gastrointestinal bozukluklar ve kemik iliği baskılanmasıdır.
Vogt-Koyanagi-Harada hastalarında etki
Akut Vogt-Koyanagi-Harada hastalığı (mikofenolat mofetil + steroid): Gözlerin %93’ü 20/20 görme keskinliğini korudu. Tüm hastalarda tekrarlayan ön üveit ve «gün batımı fundus» görünümü önlendi (ortalama takip 37 ay) 1).
Kronik göz inflamasyonu genel
Yetişkinlerde %85, çocuklarda %88 oranında etkili olduğu bildirilmiştir (kronik üveit tedavisi gören hastalarda).
Yan etki profili olumludur ve diğer immünosupresif tedavilere alternatif olarak değerlidir 2).
En önemli hususlar aşağıdaki gibidir:
| Yan etki kategorisi | Spesifik içerik |
|---|---|
| Gastrointestinal bozukluklar | Bulantı, kusma, ishal (doza bağımlı) |
| Kemik iliği baskılanması | Nötropeni, trombositopeni, anemi |
| Enfeksiyonlar | Sitomegalovirüs, varicella zoster virüsü, fırsatçı enfeksiyonlar |
| Malign tümörler | Lenfoma, cilt kanseri |
Mikofenolat mofetil dahil immünomodülatör ilaçların etki göstermesi birkaç hafta ila birkaç ay sürer. Klinik yanıt genellikle tedavinin başlangıcından 2 ay sonra gözlenir. Mikofenolat mofetil tedavisine başlarken, mikofenolat mofetilin etkisi ortaya çıkana kadar genellikle oral kortikosteroidler eş zamanlı kullanılır 2).
Mikofenolat mofetil oral alımdan sonra hızla hidrolize olarak mikofenolik aside (MPA) dönüşür.
MPA’nın ana etki mekanizması şu şekildedir:
İnozin monofosfat dehidrogenazın (IMPDH) geri dönüşümlü inhibisyonu: DNA replikasyonunda inozin monofosfattan guanozin monofosfata dönüşüm için gerekli olan hız sınırlayıcı enzimi seçici olarak inhibe eder.
Bu dönüşüm adımı, pürin nükleotidlerinin de novo sentezinde hız sınırlayıcı adımdır ve bu adımın inhibisyonu aşağıdaki sonuçlara yol açar:
Seçici etki mekanizması: Vücuttaki birçok hücre, gerekli nükleotid bazlarını kurtarma yolu (mevcut nükleik asit bazlarını geri dönüştürme yolu) ile de sağlayabilir. Buna karşılık, immün lenfositler de novo senteze güçlü bir şekilde bağımlıdır, bu nedenle mikofenolat mofetil seçici olarak lenfosit proliferasyonunu inhibe eder. Bu, diğer immünosupresif ilaçlara kıyasla daha az yan etki ile sonuçlanan yüksek seçicilik sağlar.
Aktive T lenfositlerinde apoptoz indüksiyonu: Mikofenolik asit, aktive T lenfositlerinde eksprese edilen inozin monofosfata bağlanarak bunların apoptozunu indükler.
Vogt-Koyanagi-Harada hastalığındaki (uveal melanositlere otoimmün saldırı) patolojide de, lenfosit proliferasyonunun seçici inhibisyonu ile inflamasyon kontrol edilebilir 1).
Non-enfeksiyöz üveit hastalarında yapılan randomize kontrollü etkinlik çalışmasında (FAST çalışması), posterior ve panüveitte metotreksat, mikofenolat mofetile göre anlamlı derecede daha yüksek tedavi başarısı gösterirken, tüm üveit formlarında anlamlı fark bulunmamıştır 2). Bu alt grup analizi, mikofenolat mofetil kullanım endikasyonlarının hassaslaştırılmasına katkıda bulunmuştur.
FAST çalışmasındaki 216 hastanın 93’ü Harada hastasıydı ve metotreksat (25 mg/hafta) ile mikofenolat mofetil (1.5 g × 2 kez/gün) randomize karşılaştırması yapıldı 1). Harada hastalığı alt grubundaki sonuç analizi ile akut ve kronik dönemlerde optimal tedavi yönteminin belirlenmesine yönelik kanıtlar birikmektedir.
Avrupa Tiroid Derneği ve EUGOGO kılavuzları, orta-şiddetli ve aktif Graves oftalmopatisi hastalarında birinci basamak tedavi olarak orta doz metilprednizolon intravenöz uygulaması ve günlük oral enterik kaplı mikofenolat sodyum kombinasyonunu önermektedir. Bu, mikofenolat mofetilin göz inflamatuar hastalıklarında genel uygulanabilirliğini göstermektedir.
