Siklosporin (Cyclosporine; CsA), amino asit yan zincirlerine sahip nötr, lipofilik bir polipeptit olup kalsinörin inhibitörleri (calcineurin inhibitors) sınıfında yer alan bir immünomodülatör ilaçtır.
Non-enfeksiyöz üveit patogenezinde T hücre aktivasyonunun merkezi bir rol oynadığı bilinmektedir ve siklosporin bu T hücre aktivasyonunu hedef alan bir ilaçtır.
Japonya’da oftalmolojide siklosporin endikasyonu başlangıçta yalnızca “yüksek aktiviteli Behçet hastalığı göz tutulumu” iken, 2012 yılındaki kamu başvurusu ile “Behçet hastalığı dışındaki non-enfeksiyöz üveit (mevcut ilaçlarla yetersiz yanıt alınan ve görme kaybı riski taşıyan aktif intermediyer veya posterior non-enfeksiyöz üveit)” endikasyonu eklenmiştir.
SITE çalışması (Göz Hastalıklarında Sistemik İmmünosupresif Tedavi), oküler inflamatuar hastalıklarda standart immünosupresif ilaçların etkinliğini doğrulayan çok merkezli bir kohort çalışmasıdır ve siklosporin değerlendirilen ilaçlardan biridir. Çalışmanın 373 kişilik (681 göz) siklosporin kohortunda, 12. ayda %51,9’u kalıcı inflamasyon tam kontrolüne ulaşmış ve %36,1’i steroid azaltımında (prednizon ≤10 mg) başarılı olmuştur.
Non-enfeksiyöz üveitte günümüzde metotreksat ve mikofenolat mofetil gibi antimetabolit ilaçlar birinci basamak olarak kullanılma eğilimindedir. 221 üveit uzmanıyla yapılan bir ankette, siklosporini birinci basamak olarak tercih eden doktorların oranı yalnızca %8,1 iken, metotreksat (%57,0) en yüksek orana sahipti. Siklosporin, nefrotoksisite ve hipertansiyon gibi toksisiteler nedeniyle kullanımı sınırlı olan ikinci basamak bir ilaç olarak konumlandırılmaktadır.
Siklosporin kendisi üveite neden olmaz, aksine üveit tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. Tedavi hedefi olan başlıca subjektif belirtiler şunlardır:
Tedavi hedefi hastalıklar
Behçet göz hastalığı: Tekrarlayan panüveit. Fundus lezyonları (makülopati, retinal vaskülit) olan ağır vakalar hedeftir.
Harada hastalığı: Yüksek doz steroid ile birlikte kullanıldığında steroid dozunun azaltılmasını sağlar.
Orta üveit: Uzun süreli tedavi gerektiren dirençli vakalarda tek başına veya kombine olarak kullanılır.
Birdshot koryoretinopatisi: Steroid ile birlikte kullanıldığında vitreus inflamasyonunun kontrol oranını artırır.
Yan etki bulguları
Böbrek fonksiyon bozukluğu: Serum kreatinin düzeyinde yükselme. Genellikle tedavi başlangıcından 1-3 ay sonra ortaya çıkar.
Hipertansiyon: Önemli bir advers olay ve tedavinin kesilmesinin başlıca nedenidir.
Hirsutizm ve diş eti hiperplazisi: Görünür yan etkiler olarak bilinir.
Nörolojik semptomlar: Tremor gibi. Nöro-Behçet hastalarında uygulamadan kaçının.
Siklosporinin yan etki riski ile ilişkili faktörler aşağıdaki gibidir:
Siklosporin tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında yapılması gereken testler aşağıdaki gibidir.
Tedavi başlangıcından sonra, düzenli olarak kan ilaç düzeyi (trough) ölçülerek doz ayarlaması önerilir. Ölçüm genellikle kontrollerde sabah ilacı almadan önce yapılan kan testi ile gerçekleştirilir. Hedef trough düzeyi 100-250 ng/mL olmakla birlikte, 150 ng/mL üzerinde böbrek fonksiyon bozukluğu sıklığı arttığından genellikle 100-120 ng/mL hedeflenir.
Serum kreatinin düzeyi başlangıca göre %30’dan fazla artmayacak şekilde yönetilmelidir.
Siklosporinin gastrointestinal emilimi bireyler arası ve birey içi büyük farklılıklar gösterir ve biyoyararlanımı besinlerden (özellikle yağ alımından) etkilenir. Kan düzeyi izlemi, klinik etkinliği korurken nefrotoksisite gibi advers olayları en aza indirmeyi sağlar. Günümüzde yaygın olarak kullanılan Neoral®, eski formülasyona göre daha stabil bir kan profiline sahip mikroemülsiyon formülasyonudur, ancak yine de düzenli ölçüm gereklidir.
Japonya’da standart tedavi genellikle sistemik steroidlerle birlikte günde 5 mg/kg dozunda, ikiye bölünmüş oral uygulamadır (genellikle 12 saat arayla yemek sonrası). Yanıt zayıfsa, pik kan konsantrasyonunu artırmak için yemek öncesi uygulama da yapılabilir.
Behçet hastalığı için aşağıdaki rejim kullanılır:
| Faz | İlaç | Doz |
|---|---|---|
| Remisyon fazı | Kolşisin (birinci seçenek) | 0.5-1.5 mg/gün |
| Alevlenme dönemi | Neoral® | 5 mg/kg/gün, ikiye bölünmüş doz |
| Şiddetli olgular | İnfliksimab | 5 mg/kg (0., 2., 6. haftalarda, ardından her 8 haftada bir) |
Harada hastalığı için örnek bir reçete olarak Neoral 3 mg/kg/gün (60 kg vücut ağırlığı için: 180 mg/gün, ikiye bölünmüş doz) kullanılır.
Behçet göz hastalığı: Kolşisin tek başına inflamatuar atakları yeterince baskılayamazsa siklosporin başlanır. Ancak nöro-Behçet hastalığından şüphelenilen hastalarda kullanılmaz. Anti-TNF ajanların (infliksimab, adalimumab) yükselişiyle birlikte siklosporin başlama fırsatı azalmıştır.
Sarkoidoz: Steroide dirençli olgularda, steroid doz azaltımıyla tekrarlayan nükslerde veya yan etkiler nedeniyle oral alımın sürdürülemediği durumlarda siklosporin, metotreksat (endikasyon dışı) veya TNF inhibitörü adalimumab eklenmesi düşünülür.
Orta üveit: Oral kortikosteroid (4 aydan uzun), triamsinolon asetonid posterior Tenon kapsülü altına enjeksiyon veya siklosporin gibi immünosupresif ilaçların oral alımı seçenekler arasındadır.
Romotolojik üveit (kollajen doku hastalığı ilişkili): Oral doz azaltımıyla tekrarlayan inflamasyon durumunda oral siklosporin eklenmesi bir tedavi seçeneğidir.
Göz inflamasyonu kontrol altında kalmaya devam ederse, siklosporin günde 50-100 mg kademeli olarak azaltılabilir, ancak inflamasyonun tekrarladığı da bildirilmiştir. İdame dozunun 0.5 mg/kg/gün’e düşürülmesi önerilir.
Siklosporinin etki mekanizması, T hücrelerinde kalsinörini inhibe ederek aktif T hücresi nükleer faktörünün (NF-AT) aktivasyonunu bloke etmek ve interlökin-2 (IL-2) kodlayan genin transkripsiyonunu baskılamaktır. IL-2, T hücre aktivasyonunu ve mobilizasyonunu destekleyen ana sitokin olduğundan, üretiminin baskılanması immün yanıtın baskılanmasına yol açar.
Siklosporin, sitokrom P450 (CYP450) enzim sistemi tarafından metabolize edilir. Lipofilik yapısı nedeniyle biyoyararlanımı, diyetteki yağ alımına ve karaciğerdeki ilk geçiş etkisine (yaklaşık %27) bağlıdır. Yarılanma ömrü 6-24 saat arasında değişir ve sistemik tedavi alan üveit hastalarında serum siklosporin konsantrasyonunun yaklaşık %40’ı aköz hümörde bulunur. Metabolitler esas olarak safra yoluyla atılır.
Siklosporinin gastrointestinal emilimi safra asidi sekresyonundan etkilendiği için başlangıçta kan konsantrasyonu kararsızdı. Günümüzde yaygın olarak kullanılan Neoral®, vücutta hidrofilik bir mikroemülsiyon oluşturarak bağırsaktan stabil bir şekilde emilir, bu nedenle eski formülasyona göre kan profili daha stabildir. Ancak emilimdeki birey içi ve bireyler arası farklılıklar hala büyük olduğundan kan konsantrasyonu takibi zorunludur.
Siklosporinin böbrek hasarı fonksiyonel ve yapısal değişikliklerle birliktedir. Böbrek biyopsisinde hafif tip IV tübüler asidoz, interstisyel fibrozis, tübüler ve glomerüler atrofi/skleroz, arteriyol duvarında kalınlaşma gibi değişiklikler görülür. Progresif böbrek hasarı, böbrek fonksiyonları normal olsa bile ve siklosporin dozu azaltılsa bile ortaya çıkabilir.
SITE çalışmasının verilerine göre, bir yıl içinde toksisite nedeniyle tedaviyi bırakma oranı %10.7 idi ve 55 yaş üstü, tedaviyi bırakma için güçlü bir öngörücüydü (düzeltilmiş rölatif risk: 55-64 yaş için 3.25, 65 yaş ve üzeri için 5.66).
FAST çalışması (First-line Antimetabolites as Steroid-sparing Treatment) randomize kontrollü bir çalışmadır ve arka ve panüveit için metotreksatın mikofenolat mofetile göre anlamlı derecede daha yüksek tedavi başarısı gösterdiğini ortaya koymuştur. Bu antimetabolit ilaçların, T hücre baskılayıcılarına (siklosporin) kıyasla daha iyi tedavi sonuçları gösterebileceği öne sürülmekte ve siklosporinin konumu gelecekte değişebilir.
Mevcut uluslararası uzman paneli önerileri, Behçet hastalığının oküler belirtileri için birinci basamak tedavi olarak infliksimab ve adalimumab dahil anti-TNF-α inhibitörlerini önermekte ve siklosporinin rolü giderek sınırlanmaktadır.
Uzun süreli kullanımda geri dönüşümsüz böbrek hasarı riski vardır. İlerleyici böbrek hasarı, böbrek fonksiyonu normal olsa bile doz azaltımından sonra da görülebilir. Düzenli serum kreatinin düzeyi takibi zorunludur ve başlangıca göre %30’dan fazla artış görülürse doz azaltımı veya ilacın kesilmesi düşünülmelidir.
