사이클로스포린 (포도막염에 사용)

한눈에 보는 포인트

사이클로스포린은 T세포의 IL-2 생성을 억제하는 칼시뉴린 억제제이며, 비감염성 포도막염에 사용되는 면역억제제입니다.
일본에서는 ‘활동성 베체트병 안증’과 ‘기존 약물로 효과가 불충분한 활동성 중간부 또는 후부 비감염성 포도막염’에 보험 적용이 있습니다.
도입 시 1일 용량 5mg/kg을 2회로 나누어 경구 투여하며, 목표 트라프 농도는 100~~250ng/mL(일본에서는 100~~120ng/mL)로 합니다.
신독성과 고혈압이 가장 중요한 부작용이며, 정기적인 신기능 모니터링이 필수적입니다.
비감염성 포도막염에서는 현재 메토트렉세이트와 마이코페놀산 모페틸이 1차 선택약으로 선호되며, 사이클로스포린은 2차 선택으로 사용되는 경우가 많습니다.
베체트병에서는 항TNF 제제(인플릭시맙, 아달리무맙)의 등장으로 사이클로스포린 도입 기회가 감소하고 있습니다.

1. 사이클로스포린(포도막염에 사용)이란?

사이클로스포린(CsA)은 아미노산 측쇄를 가진 중성 친유성 폴리펩타이드로, 칼시뉴린 억제제(calcineurin inhibitors)로 분류되는 면역조절제입니다.

비감염성 포도막염의 병태에서 T세포 활성화가 중심적인 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 사이클로스포린은 이 T세포 활성화를 표적으로 하는 약제입니다.

일본에서 안과 영역에서의 사이클로스포린 적응증은 처음에는 ‘활동성이 높은 베체트병 안증’만 있었으나, 2012년 공지 신청을 통해 ‘베체트병 이외의 비감염성 포도막염(기존 약물로 효과가 불충분하고 시력 저하의 위험이 있는 활동성 중간부 또는 후부 비감염성 포도막염)‘으로 적응증이 추가되었습니다.

SITE 시험(Systemic Immunosuppressive Therapy for Eye diseases)은 안구 염증성 질환에서 표준 면역억제제의 유효성을 확인한 다기관 코호트 연구이며, 사이클로스포린은 그 대상 약물 중 하나로 평가되었습니다. 동 시험의 373명(681안)을 대상으로 한 사이클로스포린 코호트에서는 12개월까지 51.9%가 지속적인 염증 완전 조절을 달성했고, 36.1%가 스테로이드 감량(프레드니손 10mg 이하)에 성공했습니다.

Q 사이클로스포린과 다른 면역억제제의 위치는 어떻게 다른가요?

비감염성 포도막염에 대해 현재 메토트렉세이트나 마이코페놀산 모페틸 등의 대사길항제가 1차 선택약으로 사용되는 경향이 있습니다. 221명의 포도막염 전문가를 대상으로 한 조사에서 사이클로스포린을 1차 선택으로 한 의사는 8.1%에 그쳤고, 메토트렉세이트(57.0%)가 가장 많았습니다. 사이클로스포린은 신독성·고혈압 등의 독성으로 인해 사용이 제한되는 2차 선택약으로 위치됩니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

사이클로스포린 자체가 포도막염을 일으키는 것은 아니며, 포도막염에 대한 치료제로 사용됩니다. 치료 대상이 되는 주요 자각 증상은 다음과 같습니다.

안통·충혈: 전방 포도막염의 염증 증상
시야 흐림·시력 저하: 유리체 혼탁이나 황반 부종에 의함
비문증: 중간부 포도막염의 유리체 염증으로 인한

임상 소견

치료 대상 질환

베체트병 안증: 재발성 범포도막염. 안저 병변(황반 병변, 망막 혈관염)을 동반한 중증 사례가 대상입니다.

하라다병: 고용량 스테로이드와 병용하여 스테로이드 용량을 줄일 수 있습니다.

중간부 포도막염: 장기 치료가 필요한 난치성 사례에 단독 또는 병용으로 사용합니다.

버드샷 망맥락막병증: 스테로이드와 병용하여 유리체 염증 조절률이 향상됩니다.

부작용 소견

신기능 장애: 혈청 크레아티닌 수치 상승. 일반적으로 투여 시작 후 1~3개월에 나타납니다.

고혈압: 중요한 유해 사례이며 치료 중단의 주요 원인입니다.

다모증 및 치은 증식: 외관상 부작용으로 알려져 있습니다.

신경 증상: 떨림 등. 신경 베체트병 환자에게는 투여를 피하십시오.

3. 원인 및 위험 요인

사이클로스포린 부작용 발생 위험과 관련된 요인은 다음과 같습니다.

고령: 55세 이상에서는 독성으로 인한 중단 위험이 현저히 증가합니다. SITE 연구에서 55~64세의 조정 상대 위험도는 3.25, 65세 이상은 5.66으로 보고되었습니다.
신기능 저하: 신장 질환 병력이 있는 환자에서는 사용을 신중히 고려합니다.
고혈압: 조절이 잘 되지 않는 고혈압 환자에서는 사용을 피해야 합니다.
고초기 용량: 10 mg/kg/일 용량에서는 75~100%의 환자에서 신독성이 나타납니다.
중추신경계 병변: 신경독성 우려로 인해 피해야 합니다.

4. 진단 및 검사 방법

사이클로스포린 치료 도입 전 및 치료 중에 시행해야 할 검사는 다음과 같습니다.

도입 전 평가

혈청 크레아티닌 수치: 기준 신기능 평가는 필수입니다.
혈압 측정: 조절되지 않는 고혈압을 배제합니다.
감염 스크리닝: 활동성 또는 잠복 감염의 배제.
간기능 검사: 간독성 가능성을 고려.

치료 중 모니터링

도입 후 정기적으로 혈중 트라프 농도를 측정하면서 용량을 조절하는 것이 권장된다. 실제 측정은 정기 진료 시 아침에 약을 복용하지 않은 상태에서 혈액 검사를 시행한다. 목표 트라프 농도는 100~~250ng/mL이지만, 150ng/mL 이상에서 신기능 장애 발생 빈도가 높아지므로 100~~120ng/mL를 목표로 하는 경우가 많다.

혈청 크레아티닌 수치는 기준치보다 30% 이상 상승하지 않도록 관리해야 한다.

Q 사이클로스포린의 혈중 농도 측정이 왜 필요한가?

사이클로스포린은 위장관 흡수에서 개체 내 및 개체 간 변이가 크고, 식이(특히 지방 섭취량)에 따라 생체이용률이 변동한다. 혈중 농도 모니터링을 통해 임상적 유효성을 유지하면서 신독성 등의 유해 사례를 최소화할 수 있다. 현재 주류인 Neoral®은 마이크로에멀젼 제제로, 구 제제보다 혈중 동태가 안정적이지만 그래도 정기적인 측정이 필요하다.

5. 표준 치료법

일본에서의 투여 방법

일본의 표준 치료로는 일반적으로 스테로이드 전신 투여와 함께 1일 용량 5mg/kg을 2회로 나누어 경구 투여한다(12시간 간격으로 식후 복용이 일반적). 효과가 약한 경우 최고 혈중 농도를 높이기 위해 식전 투여하기도 한다.

베체트병에 대해서는 다음 처방이 사용된다.

단계	약물	용량
관해기	콜히친(1차 선택)	0.5~1.5mg/일
악화기	네오랄®	5 mg/kg/일, 2회 분할
중증 예	인플릭시맙	5 mg/kg (0, 2, 6주, 이후 8주마다)

하라다병의 경우 네오랄 3 mg/kg/일 (체중 60kg인 경우: 180 mg/일, 2회 분할)이 처방 예로 사용됩니다.

질환별 위치

베체트병 안증: 콜히친만으로 염증 발작을 충분히 억제할 수 없는 경우 사이클로스포린을 도입합니다. 단, 신경 베체트병이 의심되는 환자에게는 사용하지 않습니다. 항TNF 제제(인플릭시맙, 아달리무맙)의 등장으로 현재 사이클로스포린 도입 기회는 감소하고 있습니다.

사르코이드증: 스테로이드 저항성 증례, 스테로이드 감량에 따라 재발을 반복하는 증례, 부작용으로 인해 경구 복용 지속이 어려운 증례에서는 사이클로스포린, 메토트렉세이트(보험 적용 외), 또는 TNF 억제제 아달리무맙 추가가 고려됩니다.

중간부 포도막염: 부신피질 스테로이드 경구 복용(4개월 이상) 또는 트리암시놀론 아세토니드 후부 테논낭하 주사, 혹은 사이클로스포린 등의 면역억제제 경구 복용이 선택지입니다.

류마티스성 포도막염(교원병 관련): 경구 감량으로 염증 재발을 반복하는 경우 사이클로스포린 경구 병용이 치료 선택지가 됩니다.

용량 조절 및 감량

안구 염증이 계속 조절된다면 사이클로스포린을 50~100 mg/일씩 단계적으로 감량할 수 있지만, 염증 재발도 보고되었습니다. 유지 용량 0.5 mg/kg/일까지 낮추는 것이 권장됩니다.

신독성: 가장 중요한 부작용입니다. 신기능 장애는 일반적으로 투여 시작 후 1~3개월에 발생합니다. 가역적 및 비가역적 병변이 모두 발생할 수 있습니다.
고혈압: 정기적인 혈압 모니터링이 필수적입니다.
신경 베체트병: 베체트병 환자에게 투여할 경우 신경 베체트병 유사 증상이 유발될 수 있습니다. 적어도 신경 베체트병이 의심되는 환자에게는 사용하지 않습니다.
100종 이상의 약물 상호작용: 스타틴 계열 약물(아토르바스타틴 등), 항생제(클라리스로마이신, 케토코나졸 등), 항응고제(다비가트란 등)와의 상호작용에 주의해야 합니다.
생백신 금기: 면역억제 상태에서 생백신 접종은 병원성을 나타낼 수 있습니다.
점안용 사이클로스포린: 점안약은 포도막염 관리에 효과적이지 않습니다. 전신 요법이 필요합니다.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

사이클로스포린의 작용 기전은 T 세포 내 칼시뉴린을 억제하여 활성화된 T 세포 핵인자(NF-AT)의 활성화를 차단하고 인터루킨-2(IL-2)를 코딩하는 유전자의 전사를 억제하는 것입니다. IL-2는 T 세포 활성화 및 동원을 촉진하는 주요 사이토카인이므로, 그 생산 억제는 면역 반응 억제로 이어집니다.

약동학

사이클로스포린은 시토크롬 P450(CYP450) 효소계에 의해 대사됩니다. 친유성 성질로 인해 생체이용률은 식이 지방 섭취량과 간의 초회 통과 효과(약 27%)에 의존합니다. 반감기는 6~24시간으로 변동하며, 전신 투여를 받는 포도막염 환자에서는 혈청 사이클로스포린 농도의 약 40%가 방수에서 발견됩니다. 대사물은 주로 담즙 배설계를 통해 소실됩니다.

사이클로스포린은 위장관 흡수에서 담즙산 분비량의 영향을 받기 때문에 초기에는 혈중 농도가 불안정했습니다. 현재 널리 사용되는 네오랄®은 체내에서 친수성 마이크로에멀젼을 형성하여 장관에서 안정적으로 흡수되므로 구제제보다 혈중 동태가 안정화되었습니다. 그러나 흡수의 개체 내 및 개체 간 변이는 여전히 크므로 혈중 농도 모니터링이 필수적입니다.

신독성의 메커니즘

사이클로스포린의 신장 손상은 기능적 및 구조적 변화를 동반합니다. 신생검에서는 경증 IV형 세뇨관성 산증, 간질성 섬유화, 세뇨관 및 사구체 위축/경화, 세동맥 벽 비후 등의 변화가 관찰됩니다. 진행성 신장 손상은 신기능이 정상이더라도, 그리고 사이클로스포린을 감량하더라도 나타날 수 있습니다.

SITE 시험 데이터에 따르면 1년 이내에 독성으로 인해 중단한 경우는 10.7%였으며, 55세 이상의 연령이 중단의 강력한 예측 인자였습니다(보정 상대 위험도: 55~64세 3.25, 65세 이상 5.66).

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

면역억제제 비교 연구

FAST 시험(First-line Antimetabolites as Steroid-sparing Treatment)은 무작위 대조 시험으로, 후부 및 전포도막염에 대해 메토트렉세이트가 마이코페놀레이트 모페틸보다 유의하게 치료 성공률이 높았음을 보여주었습니다. 이러한 항대사제는 T세포 억제제(사이클로스포린)와 비교하여 우수한 치료 성적을 보일 가능성이 시사되며, 사이클로스포린의 위치가 향후 변화할 수 있습니다.

생물학적 제제와의 비교

현재 국제 전문가 패널의 권장 사항은 베체트병의 안구 증상에 대한 1차 치료제로 인플릭시맙 및 아달리무맙을 포함한 항TNF-α 억제제를 제시하고 있으며, 사이클로스포린의 역할은 제한적이 되고 있습니다.

Q 사이클로스포린 치료를 장기간 계속해야 하는 경우, 향후 신장이 나빠질 수 있습니까?

장기 투여 시 비가역적 신장 손상의 위험이 있습니다. 진행성 신장 손상은 신기능이 정상이더라도 감량 후에도 나타날 수 있습니다. 정기적인 혈청 크레아티닌 수치 모니터링이 필수적이며, 기준치보다 30% 이상 상승한 경우 용량 감량 또는 중단을 고려해야 합니다.

8. 참고문헌

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