La cyclosporine (Cyclosporine ; CsA) est un polypeptide neutre lipophile avec une chaîne latérale d’acides aminés, classé comme inhibiteur de la calcineurine, un agent immunomodulateur.
Dans la pathogénie des uvéites non infectieuses, l’activation des lymphocytes T joue un rôle central, et la cyclosporine cible cette activation des lymphocytes T.
Au Japon, l’indication ophtalmique de la cyclosporine était initialement limitée à la « maladie oculaire de Behçet très active », mais en 2012, une demande de notification publique a ajouté l’indication pour « les uvéites non infectieuses autres que la maladie de Behçet (uvéite non infectieuse intermédiaire ou postérieure active, avec risque de baisse de l’acuité visuelle, insuffisamment contrôlée par les traitements existants) ».
L’essai SITE (Systemic Immunosuppressive Therapy for Eye diseases) est une étude de cohorte multicentrique qui a confirmé l’efficacité des immunosuppresseurs standard dans les maladies inflammatoires oculaires, et la cyclosporine a été évaluée comme l’un des médicaments cibles. Dans la cohorte cyclosporine de 373 patients (681 yeux), 51,9 % ont obtenu un contrôle complet de l’inflammation persistante à 12 mois, et 36,1 % ont réussi à réduire les stéroïdes (prednisone ≤ 10 mg).
QEn quoi la cyclosporine se distingue-t-elle des autres immunosuppresseurs ?
A
Pour les uvéites non infectieuses, les antimétabolites comme le méthotrexate et le mycophénolate mofétil sont actuellement préférés comme traitement de première intention. Dans une enquête auprès de 221 spécialistes de l’uvéite, seulement 8,1 % des médecins ont choisi la cyclosporine en première intention, contre 57,0 % pour le méthotrexate. La cyclosporine est considérée comme un traitement de deuxième intention, son utilisation étant limitée par la néphrotoxicité et l’hypertension.
La cyclosporine elle-même ne provoque pas d’uvéite ; elle est utilisée comme traitement de l’uvéite. Les principaux symptômes subjectifs à traiter sont les suivants :
Douleur oculaire et rougeur : symptômes inflammatoires de l’uvéite antérieure
Vision floue et baisse de l’acuité visuelle : dus à une opacité du vitré ou à un œdème maculaire
Myodésopsies : dues à l’inflammation du vitré dans l’uvéite intermédiaire
Maladie oculaire de Behçet : panuvéite récurrente. Les cas sévères avec lésions du fond d’œil (lésions maculaires, vascularite rétinienne) sont concernés.
Maladie de Harada : utilisation combinée avec des corticostéroïdes à haute dose pour réduire la dose de stéroïdes.
Uvéite intermédiaire : utilisé seul ou en association pour les cas réfractaires nécessitant un traitement à long terme.
Rétinochoroidopathie de Birdshot : l’association avec des stéroïdes améliore le contrôle de l’inflammation du vitré.
Signes d'effets secondaires
Insuffisance rénale : élévation de la créatinine sérique. Survient généralement 1 à 3 mois après le début du traitement.
Hypertension : événement indésirable important et principale cause d’arrêt du traitement.
Hirsutisme et hypertrophie gingivale : effets secondaires esthétiques connus.
Symptômes neurologiques : tremblements, etc. Éviter l’administration chez les patients atteints de neuro-Behçet.
Les facteurs associés au risque d’effets secondaires de la ciclosporine sont les suivants :
Âge avancé : le risque d’arrêt dû à la toxicité augmente significativement après 55 ans. Dans l’étude SITE, le risque relatif ajusté était de 3,25 pour les 55-64 ans et de 5,66 pour les 65 ans et plus.
Insuffisance rénale : Chez les patients ayant des antécédents de maladie rénale, l’utilisation doit être soigneusement évaluée.
Hypertension artérielle : L’utilisation doit être évitée chez les patients hypertendus mal contrôlés.
Dose initiale élevée : Une dose de 10 mg/kg/jour entraîne une néphrotoxicité chez 75 à 100 % des patients.
Lésions du système nerveux central : À éviter en raison du risque de neurotoxicité.
Après l’instauration du traitement, il est recommandé d’ajuster la dose en mesurant régulièrement la concentration résiduelle sanguine. En pratique, la mesure est effectuée lors des consultations régulières, le matin avant la prise du médicament. La concentration résiduelle cible est de 100 à 250 ng/mL, mais comme le risque d’insuffisance rénale augmente au-dessus de 150 ng/mL, on vise souvent 100 à 120 ng/mL.
La créatinine sérique ne doit pas augmenter de plus de 30 % par rapport à la valeur de base.
QPourquoi est-il nécessaire de mesurer la concentration sanguine de ciclosporine ?
A
La ciclosporine présente une grande variabilité intra- et interindividuelle dans l’absorption gastro-intestinale, et sa biodisponibilité varie également en fonction de l’alimentation (notamment la teneur en graisses). La surveillance de la concentration sanguine permet de maintenir l’efficacité clinique tout en minimisant les effets indésirables tels que la néphrotoxicité. Le Néoral®, actuellement le plus utilisé, est une formulation en microémulsion dont la cinétique sanguine est plus stable que celle des anciennes formulations, mais une mesure régulière reste nécessaire.
Le traitement standard au Japon consiste généralement en une administration orale de 5 mg/kg par jour en deux prises (généralement après les repas à 12 heures d’intervalle), en association avec une corticothérapie systémique. En cas d’efficacité insuffisante, le médicament peut être administré avant les repas pour augmenter la concentration plasmatique maximale.
Uvéite de Behçet : Lorsque la colchicine seule ne suffit pas à contrôler les poussées inflammatoires, la ciclosporine est introduite. Cependant, elle ne doit pas être utilisée chez les patients suspectés de neuro-Behçet. Avec l’émergence des anti-TNF (infliximab, adalimumab), l’introduction de la ciclosporine est désormais moins fréquente.
Sarcoïdose : Dans les cas résistants aux stéroïdes, les cas de rechute répétée lors de la réduction des stéroïdes, ou les cas où la poursuite du traitement oral est difficile en raison d’effets secondaires, l’ajout de ciclosporine, de méthotrexate (hors AMM) ou de l’anti-TNF adalimumab peut être envisagé.
Uvéite intermédiaire : Les options comprennent la corticothérapie orale (pendant plus de 4 mois), l’injection sous-ténonienne postérieure de triamcinolone acétonide, ou la prise orale d’immunosuppresseurs comme la ciclosporine.
Uvéite rhumatismale (associée aux collagénoses) : En cas de rechute inflammatoire répétée lors de la réduction progressive de la corticothérapie orale, l’ajout de ciclosporine par voie orale est une option thérapeutique.
Si l’inflammation oculaire reste contrôlée, la ciclosporine peut être réduite progressivement de 50 à 100 mg/jour, mais des rechutes inflammatoires ont été rapportées. Il est recommandé de réduire jusqu’à une dose d’entretien de 0,5 mg/kg/jour.
Le mécanisme d’action de la cyclosporine consiste à inhiber la calcineurine dans les cellules T, bloquant ainsi l’activation du facteur nucléaire des cellules T activées (NF-AT) et supprimant la transcription du gène codant pour l’interleukine-2 (IL-2). L’IL-2 étant une cytokine clé favorisant l’activation et le recrutement des cellules T, sa suppression entraîne une inhibition de la réponse immunitaire.
La cyclosporine est métabolisée par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP450). En raison de sa nature lipophile, sa biodisponibilité dépend de l’apport en graisses alimentaires et de l’effet de premier passage hépatique (environ 27 %). La demi-vie varie de 6 à 24 heures et, chez les patients atteints d’uvéite recevant un traitement systémique, environ 40 % de la concentration sérique de cyclosporine se retrouve dans l’humeur aqueuse. Les métabolites sont éliminés principalement par voie biliaire.
Étant donné que l’absorption gastro-intestinale de la cyclosporine est influencée par la sécrétion d’acides biliaires, les concentrations sanguines étaient initialement instables. Le Néoral®, actuellement largement utilisé, forme une microémulsion hydrophile dans l’organisme, assurant une absorption stable depuis l’intestin, ce qui stabilise la pharmacocinétique sanguine par rapport aux anciennes formulations. Cependant, les variations intra- et interindividuelles de l’absorption restent importantes, rendant indispensable la surveillance des concentrations sanguines.
L’atteinte rénale due à la cyclosporine implique des modifications fonctionnelles et structurelles. La biopsie rénale révèle une acidose tubulaire de type IV légère, une fibrose interstitielle, une atrophie et une sclérose tubuloglomérulaires, ainsi qu’un épaississement de la paroi artériolaire. Une atteinte rénale progressive peut survenir même en présence d’une fonction rénale normale et après réduction de la dose de cyclosporine.
Selon les données de l’essai SITE, 10,7 % des patients ont arrêté le traitement en raison d’une toxicité dans l’année, et un âge supérieur à 55 ans était un facteur prédictif puissant d’arrêt (risque relatif ajusté : 3,25 pour 55-64 ans, 5,66 pour 65 ans et plus).
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
L’essai FAST (First-line Antimetabolites as Steroid-sparing Treatment) est un essai contrôlé randomisé qui a montré que le méthotrexate avait un taux de succès thérapeutique significativement plus élevé que le mycophénolate mofétil pour les uvéites postérieures et panuvéites. Ces antimétabolites pourraient montrer de meilleurs résultats thérapeutiques par rapport aux inhibiteurs des cellules T (ciclosporine), ce qui pourrait modifier le rôle de la ciclosporine à l’avenir.
Selon les recommandations actuelles des panels d’experts internationaux, les inhibiteurs du TNF-α, y compris l’infliximab et l’adalimumab, sont considérés comme le traitement de première intention des manifestations oculaires de la maladie de Behçet, et le rôle de la ciclosporine devient de plus en plus limité.
QSi le traitement par ciclosporine doit être poursuivi à long terme, existe-t-il un risque de détérioration rénale à l'avenir ?
A
L’administration à long terme comporte un risque de lésions rénales irréversibles. Une insuffisance rénale progressive peut survenir même après une réduction de dose, même si la fonction rénale était normale. Une surveillance régulière de la créatinine sérique est essentielle ; une augmentation de plus de 30 % par rapport à la valeur de base doit conduire à envisager une réduction de dose ou un arrêt.
