La ciclosporina (Cyclosporine; CsA) è un polipeptide neutro lipofilo con una catena laterale di amminoacidi, classificato come inibitore della calcineurina, un farmaco immunomodulatore.
Nella patogenesi dell’uveite non infettiva, l’attivazione dei linfociti T gioca un ruolo centrale, e la ciclosporina ha come bersaglio questa attivazione dei linfociti T.
In Giappone, l’indicazione oftalmica per la ciclosporina era inizialmente limitata alla “malattia oculare di Behçet altamente attiva”, ma nel 2012, tramite una richiesta di notifica pubblica, è stata aggiunta l’indicazione per “uveite non infettiva diversa dalla malattia di Behçet (uveite non infettiva intermedia o posteriore attiva, con rischio di diminuzione dell’acuità visiva, insufficientemente controllata dai farmaci esistenti)”.
Lo studio SITE (Systemic Immunosuppressive Therapy for Eye diseases) è uno studio di coorte multicentrico che ha confermato l’efficacia degli immunosoppressori standard nelle malattie infiammatorie oculari, e la ciclosporina è stata valutata come uno dei farmaci target. Nella coorte di ciclosporina di 373 pazienti (681 occhi), il 51,9% ha ottenuto un controllo completo dell’infiammazione persistente entro 12 mesi, e il 36,1% ha avuto successo nella riduzione degli steroidi (prednisone ≤ 10 mg).
QIn cosa si differenzia la ciclosporina dagli altri immunosoppressori?
A
Per l’uveite non infettiva, attualmente gli antimetaboliti come il metotrexato e il micofenolato mofetile sono preferiti come farmaci di prima scelta. In un sondaggio tra 221 specialisti di uveite, solo l’8,1% dei medici ha scelto la ciclosporina come prima scelta, mentre il metotrexato (57,0%) è stato il più frequente. La ciclosporina è considerata un farmaco di seconda scelta con uso limitato a causa di tossicità come nefrotossicità e ipertensione.
La ciclosporina stessa non causa uveite, ma viene utilizzata come farmaco terapeutico per l’uveite. I principali sintomi soggettivi da trattare sono i seguenti:
Dolore oculare e arrossamento: sintomi infiammatori dell’uveite anteriore
Visione offuscata e diminuzione dell’acuità visiva: dovuti a opacità vitreale o edema maculare
Miodesopsie (corpi mobili) : dovute all’infiammazione del vitreo nell’uveite intermedia
I fattori associati al rischio di effetti collaterali della ciclosporina sono i seguenti.
Età avanzata : il rischio di interruzione per tossicità aumenta significativamente oltre i 55 anni. Nello studio SITE, il rischio relativo aggiustato era 3,25 per 55-64 anni e 5,66 per 65 anni e oltre.
Ridotta funzionalità renale: Nei pazienti con precedenti malattie renali, l’uso deve essere attentamente valutato.
Ipertensione arteriosa: L’uso deve essere evitato in pazienti con ipertensione non controllata.
Dose iniziale elevata: Una dose di 10 mg/kg/die causa nefrotossicità nel 75-100% dei pazienti.
Lesioni del sistema nervoso centrale: Da evitare a causa del rischio di neurotossicità.
Dopo l’inizio della terapia, si raccomanda di aggiustare il dosaggio misurando regolarmente i livelli plasmatici residui. La misurazione viene effettuata durante le visite di controllo, al mattino prima di assumere il farmaco. Il livello residuo target è 100-250 ng/mL, ma poiché l’incidenza di disfunzione renale aumenta oltre 150 ng/mL, spesso si mira a 100-120 ng/mL.
La creatinina sierica non deve aumentare più del 30% rispetto al basale.
QPerché è necessario misurare la concentrazione ematica di ciclosporina?
A
La ciclosporina presenta una grande variabilità intra- e interindividuale nell’assorbimento gastrointestinale, e anche la dieta (in particolare l’assunzione di grassi) influisce sulla biodisponibilità. Il monitoraggio della concentrazione ematica consente di mantenere l’efficacia clinica riducendo al minimo gli eventi avversi come la nefrotossicità. L’attuale formulazione principale, Neoral®, è una microemulsione con una cinetica ematica più stabile rispetto alle formulazioni precedenti, ma sono comunque necessarie misurazioni regolari.
Il trattamento standard in Giappone prevede solitamente la somministrazione orale di 5 mg/kg al giorno in due dosi (di solito dopo i pasti a intervalli di 12 ore) in associazione con steroidi sistemici. Se l’effetto è debole, il farmaco può essere somministrato prima dei pasti per aumentare la concentrazione plasmatica massima.
Malattia oculare di Behçet: Quando la sola colchicina non è sufficiente a sopprimere gli attacchi infiammatori, viene introdotta la ciclosporina. Tuttavia, non deve essere utilizzata in pazienti con sospetta neuro-Behçet. Con l’avvento dei farmaci anti-TNF (infliximab, adalimumab), l’introduzione della ciclosporina è ora meno frequente.
Sarcoidosi: Nei casi resistenti agli steroidi, nei casi con recidive ripetute durante la riduzione degli steroidi, o nei casi in cui è difficile continuare la terapia orale a causa degli effetti collaterali, si può prendere in considerazione l’aggiunta di ciclosporina, metotrexato (non coperto da assicurazione) o dell’anti-TNF adalimumab.
Uveite intermedia: Le opzioni includono corticosteroidi orali (per più di 4 mesi), iniezione sottotenoniana posteriore di triamcinolone acetonide, o assunzione orale di immunosoppressori come la ciclosporina.
Uveite reumatica (associata a collagenopatie): In caso di recidive infiammatorie ripetute durante la riduzione graduale della terapia orale, l’associazione orale di ciclosporina diventa un’opzione terapeutica.
Se l’infiammazione oculare rimane controllata, la ciclosporina può essere ridotta gradualmente di 50-100 mg/die, ma sono state riportate recidive dell’infiammazione. Si raccomanda di ridurre fino a una dose di mantenimento di 0,5 mg/kg/die.
Il meccanismo d’azione della ciclosporina consiste nell’inibire la calcineurina nelle cellule T, bloccando così l’attivazione del fattore nucleare delle cellule T attivate (NF-AT) e sopprimendo la trascrizione del gene che codifica per l’interleuchina-2 (IL-2). Poiché l’IL-2 è una citochina chiave che promuove l’attivazione e il reclutamento delle cellule T, la sua soppressione porta all’inibizione della risposta immunitaria.
La ciclosporina viene metabolizzata dal sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP450). A causa della sua natura lipofila, la biodisponibilità dipende dall’assunzione di grassi alimentari e dall’effetto di primo passaggio epatico (circa 27%). L’emivita varia da 6 a 24 ore e, nei pazienti con uveite in terapia sistemica, circa il 40% della concentrazione sierica di ciclosporina si ritrova nell’umore acqueo. I metaboliti vengono eliminati principalmente per via biliare.
Poiché l’assorbimento gastrointestinale della ciclosporina è influenzato dalla secrezione di acidi biliari, inizialmente le concentrazioni ematiche erano instabili. L’attuale Neoral®, ampiamente utilizzato, forma una microemulsione idrofila nell’organismo e viene assorbito stabilmente dall’intestino, stabilizzando così la cinetica ematica rispetto alle formulazioni più vecchie. Tuttavia, le variazioni intra- e interindividuali nell’assorbimento rimangono ampie, rendendo indispensabile il monitoraggio delle concentrazioni ematiche.
Il danno renale da ciclosporina comporta alterazioni funzionali e strutturali. La biopsia renale mostra acidosi tubulare di tipo IV lieve, fibrosi interstiziale, atrofia e sclerosi tubulare e glomerulare, e ispessimento della parete arteriolare. Un danno renale progressivo può verificarsi anche in presenza di funzione renale normale e dopo riduzione della dose di ciclosporina.
Secondo i dati dello studio SITE, il 10,7% dei pazienti ha interrotto il trattamento entro un anno a causa della tossicità, e l’età superiore a 55 anni è stata un forte predittore di interruzione (rischio relativo aggiustato: 3,25 per 55-64 anni, 5,66 per 65 anni e oltre).
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Lo studio FAST (First-line Antimetabolites as Steroid-sparing Treatment) è uno studio randomizzato controllato che ha mostrato come il metotrexato abbia un tasso di successo terapeutico significativamente più elevato rispetto al micofenolato mofetile per l’uveite posteriore e la panuveite. Questi antimetaboliti potrebbero mostrare risultati terapeutici migliori rispetto agli inibitori delle cellule T (ciclosporina), il che potrebbe modificare il ruolo della ciclosporina in futuro.
Secondo le attuali raccomandazioni dei panel di esperti internazionali, gli inibitori del TNF-α, inclusi infliximab e adalimumab, sono considerati la terapia di prima linea per le manifestazioni oculari della malattia di Behçet, e il ruolo della ciclosporina sta diventando sempre più limitato.
QSe il trattamento con ciclosporina deve essere continuato a lungo termine, c'è il rischio che i reni si deteriorino in futuro?
A
La somministrazione a lungo termine comporta il rischio di danno renale irreversibile. Un danno renale progressivo può verificarsi anche dopo la riduzione della dose, anche se la funzione renale era normale. Il monitoraggio regolare della creatinina sierica è essenziale; un aumento superiore al 30% rispetto al basale deve portare a considerare una riduzione della dose o la sospensione.
