Ciclosporin (Cyclosporine; CsA) ist ein neutrales lipophiles Polypeptid mit einer Aminosäureseitenkette und gehört zu den Calcineurininhibitoren, einer Klasse von Immunmodulatoren.
Bei der Pathogenese der nichtinfektiösen Uveitis spielt die Aktivierung von T-Zellen eine zentrale Rolle, und Ciclosporin zielt auf diese T-Zell-Aktivierung ab.
In Japan war die ophthalmologische Indikation für Ciclosporin ursprünglich auf die „hochaktive Behçet-Augenerkrankung“ beschränkt, aber 2012 wurde durch eine öffentliche Bekanntmachung die Indikation für „nichtinfektiöse Uveitis außer Morbus Behçet (aktive intermediäre oder posteriore nichtinfektiöse Uveitis mit drohendem Sehverlust, die auf bestehende Medikamente unzureichend anspricht)“ erweitert.
Die SITE-Studie (Systemic Immunosuppressive Therapy for Eye diseases) ist eine multizentrische Kohortenstudie, die die Wirksamkeit von Standard-Immunsuppressiva bei entzündlichen Augenerkrankungen bestätigte, und Ciclosporin wurde als eines der Zielmedikamente bewertet. In der Ciclosporin-Kohorte mit 373 Patienten (681 Augen) erreichten 51,9 % innerhalb von 12 Monaten eine vollständige Kontrolle der anhaltenden Entzündung, und 36,1 % erreichten eine Steroidreduktion (Prednison ≤ 10 mg).
QWie unterscheidet sich Ciclosporin von anderen Immunsuppressiva?
A
Bei nichtinfektiöser Uveitis werden derzeit Antimetaboliten wie Methotrexat und Mycophenolatmofetil als Mittel der ersten Wahl eingesetzt. In einer Umfrage unter 221 Uveitis-Spezialisten wählten nur 8,1 % der Ärzte Ciclosporin als Erstlinientherapie, während Methotrexat (57,0 %) am häufigsten war. Ciclosporin wird aufgrund von Toxizitäten wie Nephrotoxizität und Bluthochdruck als Zweitlinientherapie mit eingeschränkter Anwendung eingestuft.
Ciclosporin selbst verursacht keine Uveitis, sondern wird als Therapeutikum gegen Uveitis eingesetzt. Die wichtigsten zu behandelnden subjektiven Symptome sind wie folgt:
Augenschmerzen und Rötung: Entzündungssymptome einer anterioren Uveitis
Verschwommenes Sehen und Sehverschlechterung: aufgrund von Glaskörpertrübung oder Makulaödem
Mouches volantes : aufgrund der Glaskörperentzündung bei intermediärer Uveitis
Die mit dem Risiko von Cyclosporin-Nebenwirkungen verbundenen Faktoren sind wie folgt.
Hohes Alter : Bei über 55-Jährigen steigt das Risiko eines Therapieabbruchs aufgrund von Toxizität deutlich an. In der SITE-Studie wurde ein adjustiertes relatives Risiko von 3,25 für 55–64 Jahre und 5,66 für 65 Jahre und älter berichtet.
Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit früheren Nierenerkrankungen sollte die Anwendung sorgfältig abgewogen werden.
Bluthochdruck: Die Anwendung bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck sollte vermieden werden.
Hohe Anfangsdosis: Eine Dosis von 10 mg/kg/Tag führt bei 75–100 % der Patienten zu Nephrotoxizität.
ZNS-Läsionen: Aufgrund des Risikos einer Neurotoxizität sollte die Anwendung vermieden werden.
Nach der Einleitung wird empfohlen, die Dosis durch regelmäßige Messung der Talspiegel im Blut anzupassen. Die Messung erfolgt bei den regelmäßigen Kontrolluntersuchungen morgens vor der Einnahme des Medikaments. Der angestrebte Talspiegel liegt bei 100–250 ng/mL, aber da die Häufigkeit von Nierenfunktionsstörungen oberhalb von 150 ng/mL zunimmt, wird oft ein Ziel von 100–120 ng/mL angestrebt.
Der Serumkreatininwert sollte nicht um mehr als 30 % über den Ausgangswert ansteigen.
QWarum ist die Messung der Ciclosporin-Blutkonzentration notwendig?
A
Ciclosporin weist eine große intra- und interindividuelle Variabilität in der gastrointestinalen Resorption auf, und auch die Nahrung (insbesondere der Fettgehalt) beeinflusst die Bioverfügbarkeit. Durch die Überwachung der Blutkonzentration kann die klinische Wirksamkeit aufrechterhalten und gleichzeitig unerwünschte Ereignisse wie Nephrotoxizität minimiert werden. Das derzeit vorwiegend verwendete Neoral® ist eine Mikroemulsionsformulierung, die eine stabilere Blutkinetik als ältere Formulierungen aufweist, dennoch sind regelmäßige Messungen erforderlich.
Die Standardbehandlung in Japan besteht in der Regel aus einer oralen Gabe von 5 mg/kg pro Tag in zwei Dosen (üblicherweise nach den Mahlzeiten im Abstand von 12 Stunden) in Kombination mit einer systemischen Steroidtherapie. Bei unzureichender Wirkung kann das Medikament auch vor den Mahlzeiten verabreicht werden, um die maximale Blutkonzentration zu erhöhen.
Für den Morbus Behçet wird folgendes Schema verwendet:
Morbus-Behçet-Augenerkrankung: Wenn Colchicin allein die Entzündungsschübe nicht ausreichend unterdrückt, wird Ciclosporin eingeführt. Es sollte jedoch nicht bei Patienten mit Verdacht auf Neuro-Behçet angewendet werden. Mit dem Aufkommen von Anti-TNF-Präparaten (Infliximab, Adalimumab) wird Ciclosporin heute seltener eingesetzt.
Sarkoidose: Bei steroidresistenten Fällen, Fällen mit wiederholten Rückfällen bei Steroidreduktion oder Fällen, in denen die orale Einnahme aufgrund von Nebenwirkungen schwierig ist, kann die Zugabe von Ciclosporin, Methotrexat (nicht erstattungsfähig) oder dem TNF-Hemmer Adalimumab in Betracht gezogen werden.
Intermediate Uveitis: Zu den Optionen gehören orale Kortikosteroide (über 4 Monate), eine hintere subtenonale Injektion von Triamcinolonacetonid oder die orale Einnahme von Immunsuppressiva wie Ciclosporin.
Rheumatische Uveitis (Kollagenose-assoziiert): Bei wiederholten Entzündungsrückfällen während der oralen Dosisreduktion ist die orale Kombination mit Ciclosporin eine Behandlungsoption.
Wenn die Augenentzündung weiterhin kontrolliert ist, kann Ciclosporin schrittweise um 50–100 mg/Tag reduziert werden, es wurden jedoch auch Rückfälle der Entzündung berichtet. Es wird empfohlen, auf eine Erhaltungsdosis von 0,5 mg/kg/Tag zu reduzieren.
6. Pathophysiologie und detaillierter Pathomechanismus
Der Wirkmechanismus von Cyclosporin besteht in der Hemmung von Calcineurin in T-Zellen, wodurch die Aktivierung des nukleären Faktors aktivierter T-Zellen (NF-AT) blockiert und die Transkription des für Interleukin-2 (IL-2) kodierenden Gens unterdrückt wird. Da IL-2 ein wichtiges Zytokin ist, das die T-Zell-Aktivierung und -Rekrutierung fördert, führt seine Unterdrückung zur Hemmung der Immunantwort.
Cyclosporin wird über das Cytochrom-P450 (CYP450)-Enzymsystem metabolisiert. Aufgrund seiner lipophilen Natur hängt die Bioverfügbarkeit von der Nahrungsfettaufnahme und dem hepatischen First-Pass-Effekt (ca. 27 %) ab. Die Halbwertszeit variiert zwischen 6 und 24 Stunden, und bei Uveitis-Patienten unter systemischer Therapie finden sich etwa 40 % der Serum-Cyclosporin-Konzentration im Kammerwasser. Die Metaboliten werden hauptsächlich über die biliäre Ausscheidung eliminiert.
Da die gastrointestinale Resorption von Cyclosporin durch die Gallensäuresekretion beeinflusst wird, waren die Blutspiegel anfangs instabil. Das heute weit verbreitete Neoral® bildet im Körper eine hydrophile Mikroemulsion und wird stabil aus dem Darm resorbiert, wodurch die Blutkinetik im Vergleich zu älteren Formulierungen stabilisiert ist. Allerdings sind die intra- und interindividuellen Unterschiede in der Resorption nach wie vor groß, sodass eine Blutspiegelüberwachung unerlässlich ist.
Die Nierenschädigung durch Cyclosporin umfasst funktionelle und strukturelle Veränderungen. Die Nierenbiopsie zeigt eine leichte tubuläre Azidose Typ IV, interstitielle Fibrose, tubuläre und glomeruläre Atrophie und Sklerose sowie eine Verdickung der Arteriolenwand. Eine fortschreitende Nierenschädigung kann auch bei normaler Nierenfunktion und nach Dosisreduktion von Cyclosporin auftreten.
Daten der SITE-Studie zufolge brachen 10,7 % der Patienten innerhalb eines Jahres aufgrund von Toxizität ab, wobei ein Alter über 55 Jahre ein starker Prädiktor für den Abbruch war (adjustiertes relatives Risiko: 3,25 für 55–64 Jahre, 5,66 für 65 Jahre und älter).
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Die FAST-Studie (First-line Antimetabolites as Steroid-sparing Treatment) ist eine randomisierte kontrollierte Studie, die zeigte, dass Methotrexat bei posteriorer und Panuveitis eine signifikant höhere Behandlungserfolgsrate aufwies als Mycophenolatmofetil. Diese Antimetaboliten könnten im Vergleich zu T-Zell-Inhibitoren (Ciclosporin) bessere Behandlungsergebnisse zeigen, was die Rolle von Ciclosporin in Zukunft verändern könnte.
Nach den aktuellen Empfehlungen internationaler Expertengremien gelten Anti-TNF-α-Inhibitoren, einschließlich Infliximab und Adalimumab, als Erstlinientherapie für Augenmanifestationen des Morbus Behçet, und die Rolle von Ciclosporin wird zunehmend eingeschränkt.
QMuss die Ciclosporin-Behandlung über einen längeren Zeitraum fortgesetzt werden, kann es in Zukunft zu einer Nierenschädigung kommen?
A
Bei Langzeitanwendung besteht das Risiko einer irreversiblen Nierenschädigung. Eine fortschreitende Nierenschädigung kann auch nach Dosisreduktion auftreten, selbst wenn die Nierenfunktion normal war. Eine regelmäßige Überwachung des Serumkreatininspiegels ist unerlässlich; bei einem Anstieg von mehr als 30 % gegenüber dem Ausgangswert sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen in Betracht gezogen werden.
