Morbus Behçet
Entzündungsmuster: rezidivierend-remittierende Uveitis. Am häufigsten Panuveitis.
Merkmale: Häufig beidseitig, mit Hypopyon, Glaskörpertrübung und Netzhautvaskulitis. Wiederkehrende Schübe verschlechtern die Sehprognose.
Adalimumab (Behandlung der Uveitis)
Auf einen Blick
Abschnitt betitelt „Auf einen Blick“1. Was ist Adalimumab?
Abschnitt betitelt „1. Was ist Adalimumab?“Adalimumab (Handelsname: Humira) ist ein rekombinanter humaner IgG1-monoklonaler Antikörper, der spezifisch an den Tumornekrosefaktor α (TNF-α) bindet. Es hat ein Molekulargewicht von 148 kDa und besteht aus 1.330 Aminosäuren.
Es wurde 2002 von der US-amerikanischen FDA erstmals für rheumatoide Arthritis zugelassen. Die Indikationen wurden später auf Psoriasis-Arthritis, ankylosierende Spondylitis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Plaque-Psoriasis und Hidradenitis suppurativa ausgeweitet. Im ophthalmologischen Bereich wurde es im Juni 2016 zur Behandlung der intermediären, posterioren und Panuveitis bei Erwachsenen zugelassen. Die Zulassung für Kinder erfolgte 2017. 2)
Die Wirksamkeit wurde in der VISUAL-I-Studie bei aktiver nichtinfektiöser Uveitis und in der VISUAL-II-Studie bei inaktiver Uveitis nachgewiesen 4)5). Bei juveniler idiopathischer Arthritis-assoziierter Uveitis zeigte die SYCAMORE-Studie die Wirksamkeit von Adalimumab in Kombination mit Methotrexat 6).
In einer internationalen Praxisumfrage (221 Fachärzte) wurde Adalimumab bei allen 11 nicht-infektiösen Uveitis-Typen als erstes Biologikum gewählt, mit einer Gesamtauswahlrate von 97,7 %. 1)
Q
Bei welcher Art von Uveitis wird Adalimumab eingesetzt?
A
Die Hauptindikationen sind nicht-infektiöse intermediate, posteriore und Panuveitis. Es wird häufig bei Grunderkrankungen wie Morbus Behçet, Sarkoidose, juveniler idiopathischer Arthritis-assoziierter Uveitis, HLA-B27-assoziierter Uveitis und Vogt-Koyanagi-Harada-Krankheit eingesetzt. Es wurde 2016 von der FDA zugelassen und ist in Japan seit demselben Jahr verfügbar. 1)2)
2. Hauptsymptome und klinische Befunde
Abschnitt betitelt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“Subjektive Symptome
Abschnitt betitelt „Subjektive Symptome“Bei der nicht-infektiösen Uveitis, die für Adalimumab indiziert ist, treten folgende Symptome auf.
- Verschlechterung des Sehvermögens: Je nach Ort und Schweregrad der Entzündung von leicht bis schwer.
- Verschwommenes Sehen: Verursacht durch Glaskörpertrübungen oder Makulaödem.
- Mouches volantes: verursacht durch Glaskörpertrübungen. Besonders ausgeprägt bei intermediärer und posteriorer Uveitis.
- Rötung: Ziliare Injektion spiegelt eine Entzündung des vorderen Augenabschnitts wider.
- Augenschmerzen: treten bei anteriorer Uveitis (Iridozyklitis) auf.
- Photophobie: verursacht durch Reizung des Schließmuskels der Pupille.
Klinische Befunde
Abschnitt betitelt „Klinische Befunde“Nachfolgend werden die Augenveränderungen bei den wichtigsten Indikationserkrankungen für Adalimumab aufgeführt.
Juvenile idiopathische Arthritis-assoziierte Uveitis
Entzündungsmuster: Chronische anteriore Uveitis. Schreitet oft asymptomatisch fort.
Merkmale: Beidseitig, tritt häufig bei Kindern auf. Hohes Risiko für Komplikationen wie bandförmige Keratopathie, hintere subkapsuläre Katarakt und sekundäres Glaukom.
Sarkoidose
Häufigkeit: Augenmanifestationen treten bei 10–80 % aller Fälle auf, wobei Uveitis die häufigste Augenbeteiligung ist.
Merkmale: Granulomatöse Entzündung. Zeigt mutton-fat-Korneapräzipitate, Kammerwinkelgranulome und Chorioretinitis-Granulome.
3. Ursachen und Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „3. Ursachen und Risikofaktoren“Die nichtinfektiöse Uveitis, die mit Adalimumab behandelt wird, wird durch eine Immunerkrankung verursacht, bei der TNF-α übermäßig produziert wird. Die wichtigsten Grunderkrankungen sind:
- Morbus Behçet: Rezidivierend-remittierende Panuveitis. Schädigungen des Sehnervs und der Netzhaut neigen zur Schwere.
- Juvenile idiopathische Arthritis: Chronische anteriore Uveitis als Komplikation, die oft asymptomatisch fortschreitet.
- Sarkoidose: Systemische granulomatöse Erkrankung mit hoher Häufigkeit von Augenmanifestationen.
- HLA-B27-assoziierte Erkrankungen: Akute anteriore Uveitis im Zusammenhang mit Morbus Bechterew, reaktiver Arthritis usw.
- Harada-Krankheit (Vogt-Koyanagi-Harada-Krankheit): Bilaterale granulomatöse Uveitis.
- Birdshot-Chorioretinopathie: Posteriore Uveitis, die häufig bei HLA-A29-positiven Personen auftritt.
In internationalen Studien wurden als Hauptindikationen für den Beginn einer systemischen immunmodulatorischen Therapie eine unzureichende Kontrolle mit Prednisolon (94,1 %), eine spezifische Diagnose (89,1 %) und eine Prednisolon-Unverträglichkeit (84,2 %) genannt. 1)
Eine TNF-α-Hemmung ist bekanntermaßen mit Demyelinisierung assoziiert, daher ist Adalimumab bei Patienten mit Multipler Sklerose kontraindiziert. 1)
Q
Wann werden systemische Immunmodulatoren eingesetzt?
A
Wenn eine Uveitis mit Prednisolon unzureichend kontrolliert werden kann (94,1 %), eine bestimmte Diagnose (wie Morbus Behçet oder juvenile idiopathische Arthritis) vorliegt (89,1 %) oder eine Prednisolon-Unverträglichkeit besteht (84,2 %), gelten diese als Hauptindikationen für den Beginn. 1) Details siehe Abschnitt „Standardtherapie“.
4. Diagnose und Untersuchungsmethoden
Abschnitt betitelt „4. Diagnose und Untersuchungsmethoden“In diesem Abschnitt werden die vor der Einleitung von Adalimumab erforderlichen Screening-Untersuchungen und das Überwachungsschema während der Behandlung erläutert.
Screening vor Einleitung
Abschnitt betitelt „Screening vor Einleitung“In einer internationalen Umfrage führten alle 221 Teilnehmer ein Screening durch. Die folgenden Untersuchungen werden häufig durchgeführt. 1)
Die Durchführungsraten des Screenings vor Behandlungsbeginn sind unten aufgeführt.
| Untersuchungsparameter | Durchführungsrate |
|---|---|
| Blutchemie-Screening | 98,2 % |
| Blutbild | 93,7 % |
| Quantiferon-Test | 88,7 % |
Das Tuberkulose-Screening (Quantiferon-Test oder Tuberkulin-Hauttest) ist besonders wichtig; bei bestätigter latenter Tuberkulose-Infektion wird die Behandlung nach einer prophylaktischen Chemotherapie begonnen. Auch die Untersuchung auf Hepatitis-B-Virus ist obligatorisch.
Überwachung nach Behandlungsbeginn
Abschnitt betitelt „Überwachung nach Behandlungsbeginn“- Bewertungshäufigkeit bei stabilen Patienten: alle 6–12 Wochen (72,9 %)1)
- Toxizitätsüberwachung: Blutchemie (96,4 %) und Blutbild (88,2 %) alle 12 Wochen (52,5 %) überprüfen1)
- Steroidbegleitung in der Einleitungsphase: 97,7 % erhielten orales Prednisolon bis zum Wirkungseintritt1)
Aufgrund des Risikos schwerer Infektionen ist eine systemische Überwachung gemäß den Leitlinien der Japanischen Gesellschaft für Augenentzündung unerlässlich.
5. Standardtherapie
Abschnitt betitelt „5. Standardtherapie“Verabreichungsmethode und Dosierung
Abschnitt betitelt „Verabreichungsmethode und Dosierung“Die Standarddosierungen für Erwachsene und Kinder sind unten aufgeführt.
Erwachsene
Standarddosierung: 40 mg subkutan alle zwei Wochen
Dosierungsintervall: Es gibt Berichte über eine wöchentliche Gabe, der Standard ist jedoch die Gabe alle zwei Wochen.
Kinder (juvenile idiopathische Arthritis assoziiert)
10 kg bis unter 15 kg: 10 mg alle zwei Wochen
15 kg bis unter 30 kg: 20 mg alle zwei Wochen
30 kg und mehr: 40 mg alle zwei Wochen
Bei pädiatrischer Uveitis wird eine Dosis von 24 mg/m² alle zwei Wochen bis maximal 40 mg berichtet.
Behandlungsstrategie (internationale klinische Praxis)
Abschnitt betitelt „Behandlungsstrategie (internationale klinische Praxis)“- Erstlinientherapie mit konventionellen Medikamenten: Methotrexat (57,0%) 1)
- Erstlinientherapie mit Biologika: Adalimumab (97,7%) 1)
- Häufigste Kombinationstherapie: Methotrexat + Adalimumab (84,0%) 1)
- Kriterien für Therapieversagen: Nach 3–6 Monaten keine Wirkung, Wechsel auf alternatives Medikament (81,9%) 1)
- Früherer Einsatz von Biologika: 60,2% der Spezialisten haben Adalimumab vor konventionellen Medikamenten eingesetzt. Gründe: spezifische Uveitis-Diagnose (91,0%), Kontraindikationen für konventionelle Medikamente (71,4%) 1)
Die Behandlung muss in der Regel über mindestens zwei Jahre fortgesetzt werden, mit dem Ziel, die Entzündung unter Kontrolle zu halten. 1)
Krankheitsspezifische Therapieauswahl
Abschnitt betitelt „Krankheitsspezifische Therapieauswahl“Die krankheitsspezifische Erstlinienrate von Adalimumab ist unten dargestellt. 1)
| Art der Uveitis | Anwendungsrate |
|---|---|
| Juvenile idiopathische Arthritis-assoziiert | 97,3% |
| HLA-B27-assoziiert | 96,4% |
| Sarkoidose | 92,8% |
| Morbus Behçet | 72,4 % |
Bei Uveitis im Zusammenhang mit juveniler idiopathischer Arthritis ist die Kombination mit Adalimumab eine wichtige Option für Patienten, bei denen unter Methotrexat noch eine Aktivität besteht. Die SYCAMORE-Studie hat die Wirksamkeit von Adalimumab plus Methotrexat belegt 6).
Bei Augenmanifestationen des Morbus Behçet empfiehlt die American Academy of Ophthalmology Infliximab oder Adalimumab als steroidsparende Mittel der ersten und zweiten Wahl. Bei Morbus Behçet wird Azathioprin bei 52,0 % der Fälle als konventionelles Mittel der ersten Wahl eingesetzt. 1)
Bei Birdshot-Chorioretinopathie wird Mycophenolat bei 39,8 % der Fälle als konventionelles Mittel der ersten Wahl eingesetzt. 1)
Behandlungsleitlinien in Japan
Abschnitt betitelt „Behandlungsleitlinien in Japan“Adalimumab wird bei nichtinfektiöser Uveitis eingesetzt, die auf eine vorherige Therapie (Steroide, konventionelle Immunmodulatoren) nicht anspricht, und es wurde eine Wirksamkeit einschließlich einer Steroidreduktion berichtet. Die Japanische Gesellschaft für intraokulare Entzündungen hat Leitlinien herausgegeben, die ein Screening vor Einleitung und eine Überwachung während der Behandlung unter Berücksichtigung des Risikos schwerer Infektionen fordern.
Zusammenhang mit Kataraktchirurgie
Abschnitt betitelt „Zusammenhang mit Kataraktchirurgie“Über 90 % der Fachärzte verlangen vor einer Kataraktoperation bei Uveitis-Patienten eine Entzündungsberuhigung von mindestens drei Monaten. 1) Bei Morbus Behçet ist insbesondere ein anfallsfreier Zeitraum von mindestens sechs Monaten wünschenswert.
Q
Wie werden Adalimumab und Methotrexat unterschiedlich eingesetzt?
A
Methotrexat ist das Mittel der ersten Wahl unter den konventionellen Immunsuppressiva (57,0 %), Adalimumab das Mittel der ersten Wahl unter den Biologika (97,7 %). Die Kombination beider (84,0 %) gilt als die häufigste Behandlungsstrategie.1) Je nach Art und Schwere der Erkrankung kann Adalimumab auch vorrangig eingesetzt werden.
Q
Welche Überwachungsuntersuchungen sind während der Adalimumab-Therapie erforderlich?
A
Blutchemie (96,4 %) und Blutbild (88,2 %) werden standardmäßig alle 12 Wochen kontrolliert. Bei stabilen Patienten erfolgt alle 6–12 Wochen eine augenärztliche Beurteilung. Vor Behandlungsbeginn sind ein Tuberkulose-Screening (Quantiferon 88,7 %) und Hepatitis-B-Tests obligatorisch.1)
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
Abschnitt betitelt „6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus“Rolle von TNF-α
Abschnitt betitelt „Rolle von TNF-α“TNF-α (Tumornekrosefaktor α) ist ein multifunktionales entzündliches Zytokin. Es wird von Makrophagen, T-Zellen, Mastzellen, Granulozyten, NK-Zellen u.a. produziert.
Seine Hauptfunktionen sind die folgenden.
- Förderung der NF-κB-Produktion: Aktiviert nukleäre Transkriptionsfaktoren und induziert die Expression von Entzündungsgenen.
- Zellaktivierung: Fördert die Aktivierung, Migration und Gewebeinfiltration von Immunzellen.
- Induktion von Apoptose: Beteiligt sich an der Beseitigung infizierter Zellen.
- Induktion nachgeschalteter Zytokine: Verstärkt die Produktion von entzündlichen Zytokinen wie IL-1, IFN-γ und IL-2.
Die physiologische Rolle von TNF-α ist dosisabhängig. In niedrigen Dosen verstärkt es die Immunantwort gegen Infektionen, in hohen Dosen verursacht es überschießende Entzündungen und Organschäden. Eine massive Freisetzung führt zu septischem Schock.
Wirkmechanismus von Adalimumab
Abschnitt betitelt „Wirkmechanismus von Adalimumab“Adalimumab hemmt TNF-α über die folgenden zwei Mechanismen.
- Blockade der Rezeptorsignale: Bindet spezifisch an sowohl lösliches als auch membrangebundenes TNF-α und hemmt die Interaktion mit den p55/p75-TNF-Rezeptoren.
- Lyse TNF-exprimierender Zellen: Induziert die Lyse von Zellen, die membrangebundenes TNF-α exprimieren, in Gegenwart von Komplement.
Durch diese Mechanismen wird TNF-α gehemmt und die entzündliche Zytokinkaskade unterdrückt. 3)
Bedeutung bei nichtinfektiöser Uveitis
Abschnitt betitelt „Bedeutung bei nichtinfektiöser Uveitis“Viele Fälle nichtinfektiöser Uveitis beruhen auf T‑Zell‑vermittelten Autoimmunmechanismen, wobei TNF-α eine zentrale Rolle bei der Verstärkung der Entzündung spielt. Bei Patienten mit unzureichender Kontrolle durch konventionelle Immunsuppressiva wurde die Wirksamkeit der TNF-α-Hemmung in den VISUAL-I/II-Studien nachgewiesen 4)5).
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Forschungsberichte)
Abschnitt betitelt „7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Forschungsberichte)“Fortschritte in der pädiatrischen Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis-assoziierten Uveitis
Abschnitt betitelt „Fortschritte in der pädiatrischen Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis-assoziierten Uveitis“Methotrexat wurde traditionell als Standardmedikament für die pädiatrische Uveitis im Zusammenhang mit juveniler idiopathischer Arthritis eingesetzt. Bei 27–48 % der Kinder ist die Entzündungskontrolle jedoch unzureichend, und 20 % erleben Nebenwirkungen. 2)
Die SYCAMORE-Studie (2017, veröffentlicht im NEJM) verglich bei Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis-assoziierter Uveitis eine Gruppe mit Adalimumab plus Methotrexat mit einer Placebo-plus-Methotrexat-Gruppe. Die Adalimumab-Kombinationsgruppe zeigte eine signifikante Überlegenheit gegenüber der Placebogruppe hinsichtlich der Zeit bis zum Therapieversagen, wodurch die Wirksamkeit von Adalimumab bei juveniler idiopathischer Arthritis-assoziierter Uveitis bestätigt wurde6).
Langzeitsicherheitsdaten
Abschnitt betitelt „Langzeitsicherheitsdaten“In der VISUAL-III-Studie (langfristige offene Verlängerungsstudie) werden Langzeitdaten zu Sicherheit und Wirksamkeit gesammelt7). Die Bewertung der Langzeitsicherheit einschließlich realer klinischer Daten bleibt eine fortlaufende Aufgabe.
Forschung zu Biosimilar-Präparaten
Abschnitt betitelt „Forschung zu Biosimilar-Präparaten“Für Biosimilars (Nachfolge-Biologika) von Adalimumab haben Studien gezeigt, dass sie eine vergleichbare Sicherheit und Wirksamkeit wie das Originalpräparat aufweisen. Die Sammlung weiterer Evidenz wird fortgesetzt.
Erforschung der intravitrealen Verabreichung
Abschnitt betitelt „Erforschung der intravitrealen Verabreichung“Um eine systemische Verabreichung zu vermeiden, gibt es einen kleinen Bericht über die intravitreale Injektion von Adalimumab (1,5 mg, initial, nach 2 Wochen, dann alle 4 Wochen, insgesamt 26 Wochen)8). Derzeit befindet sich dies jedoch noch im Forschungsstadium.
Q
Haben Biosimilar-Präparate die gleiche Wirkung wie das Original?
A
Studien haben gezeigt, dass sie hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit dem Originalpräparat gleichwertig sind. Allerdings werden weitere Evidenzen gesammelt, und es ist wichtig, vor einem Wechsel ausführlich mit dem behandelnden Arzt zu sprechen.
8. Literaturverzeichnis
Abschnitt betitelt „8. Literaturverzeichnis“- Branford JA, et al. Practice patterns of systemic immunomodulatory drug treatment of non-infectious uveitis: an international study. Br J Ophthalmol. 2025;109:482-489.
- Cann M, et al. Childhood uveitis in a tertiary centre: outcomes in the era of biologic treatment. Pediatric Rheumatology. 2018;16:51.
- Purdy R, et al. Immunosuppression for retinal gene therapy. Prog Retin Eye Res. 2025;106:101354.
- Jaffe GJ, Dick AD, Brezin AP, Nguyen QD, Thorne JE, Kestelyn P, et al. Adalimumab in patients with active noninfectious uveitis. N Engl J Med. 2016;375(10):932-943. doi:10.1056/NEJMoa1509852.
- Nguyen QD, Merrill PT, Jaffe GJ, Dick AD, Kurup SK, Sheppard J, et al. Adalimumab for prevention of uveitic flare in patients with inactive non-infectious uveitis controlled by corticosteroids (VISUAL II): a multicentre, double-masked, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10050):1183-1192. doi:10.1016/S0140-6736(16)31339-3.
- Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, McKay A, Williamson PR, Compeyrot-Lacassagne S, et al. Adalimumab plus methotrexate for uveitis in juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 2017;376(17):1637-1646. doi:10.1056/NEJMoa1614160.
- Suhler EB, Adan A, Brezin AP, Fortin E, Goto H, Jaffe GJ, et al. Safety and efficacy of adalimumab in patients with noninfectious uveitis in an ongoing open-label study: VISUAL III. Ophthalmology. 2018;125(7):1075-1087. doi:10.1016/j.ophtha.2017.12.039.
- Hamam RN, Barikian AW, Antonios RS, Abdulaal MR, Alameddine RM, El Mollayess G, et al. Intravitreal adalimumab in active noninfectious uveitis: a pilot study. Ocul Immunol Inflamm. 2016;24(3):319-326. doi:10.3109/09273948.2014.990041.