Адалимумаб (торговое название: Хумира) — это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело IgG1, которое специфически связывается с фактором некроза опухоли альфа (TNF-α). Молекулярная масса составляет 148 кДа, состоит из 1330 аминокислот.
Впервые одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2002 году для лечения ревматоидного артрита. Впоследствии показания расширились: псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, болезнь Крона, язвенный колит, бляшечный псориаз, гнойный гидраденит. В офтальмологии препарат был одобрен в июне 2016 года для лечения промежуточного, заднего и панувеита у взрослых. Педиатрические показания были одобрены в 2017 году. 2)
Эффективность адалимумаба была установлена в исследованиях VISUAL I (активный неинфекционный увеит) и VISUAL II (неактивный увеит) 4)5). При ювенильном идиопатическом артрит-ассоциированном увеите исследование SYCAMORE показало эффективность комбинации адалимумаба с метотрексатом 6).
Согласно международному исследованию реальной клинической практики (с участием 221 специалиста), адалимумаб был выбран в качестве биологического препарата первой линии при всех 11 типах неинфекционного увеита, а общая частота выбора достигла 97,7%. 1)
Основными показаниями являются неинфекционный промежуточный, задний и панувеит. Препарат широко используется при таких заболеваниях, как болезнь Бехчета, саркоидоз, ювенильный идиопатический артрит, HLA-B27-ассоциированные заболевания, болезнь Харада (Фогта-Коянаги-Харада). В 2016 году он был одобрен FDA, а в Японии стал доступен с того же года. 1)2)
При неинфекционном увеите, являющемся показанием для адалимумаба, наблюдаются следующие симптомы.
Ниже приведены глазные проявления основных заболеваний, при которых применяется адалимумаб.
Болезнь Бехчета
Воспалительный паттерн: рецидивирующий увеит. Наиболее часто встречается панувеит.
Особенности: часто двустороннее, сопровождается гипопионом, помутнением стекловидного тела и васкулитом сетчатки. Повторяющиеся приступы ухудшают зрительный прогноз.
Увеит, ассоциированный с ювенильным идиопатическим артритом
Воспалительный паттерн: хронический передний увеит. Часто протекает бессимптомно.
Особенности: двусторонний, чаще у детей. Высокий риск осложнений, таких как лентовидная кератопатия, задняя субкапсулярная катаракта и вторичная глаукома.
Саркоидоз
Частота: поражение глаз встречается у 10–80% пациентов, увеит является наиболее частым глазным проявлением.
Особенности: гранулематозное воспаление. Характеризуется сальными преципитатами на эндотелии роговицы, гранулемами в углу передней камеры и хориоретинальными гранулемами.
Неинфекционный увеит, являющийся целью терапии адалимумабом, возникает из-за иммунных заболеваний с избыточной продукцией ФНО-α. Основные причины включают:
Согласно международным исследованиям, основными показаниями для начала системной иммуномодулирующей терапии являются: плохой контроль на преднизолоне (94,1%), определенный диагноз (89,1%) и непереносимость преднизолона (84,2%). 1)
Известно, что ингибирование TNF-α связано с демиелинизацией, поэтому адалимумаб противопоказан пациентам с рассеянным склерозом. 1)
Основными показаниями для начала терапии являются: плохой контроль увеита преднизолоном (94,1%), наличие определенного диагноза (например, болезнь Бехчета, ювенильный идиопатический артрит) (89,1%) и непереносимость преднизолона (84,2%). 1) Подробнее см. в разделе «Стандартные методы лечения».
В данном разделе описываются скрининговые обследования, необходимые перед началом терапии адалимумабом, и система мониторинга во время лечения.
Согласно международному исследованию, все 221 участник прошли тот или иной скрининг. Наиболее часто проводятся следующие обследования. 1)
Частота проведения скрининга перед началом лечения представлена ниже.
| Вид обследования | Частота проведения |
|---|---|
| Биохимический скрининг крови | 98,2% |
| Общий анализ крови | 93,7% |
| Квантифероновый тест | 88,7% |
Скрининг на туберкулез (квантифероновый тест или туберкулиновая проба) особенно важен; при выявлении латентной туберкулезной инфекции лечение начинают после профилактической химиотерапии. Также обязательным является обследование на вирус гепатита B.
Из-за риска тяжелых инфекций системный мониторинг в соответствии с рекомендациями Японского общества увеита является обязательным.
Стандартные дозировки для взрослых и детей приведены ниже.
Взрослые
Стандартное введение: 40 мг подкожно каждые две недели
Интервал введения: хотя есть сообщения о введении один раз в неделю, стандартом является введение каждые две недели.
Дети (ювенильный идиопатический артрит)
От 10 кг до менее 15 кг: 10 мг каждые две недели
От 15 кг до менее 30 кг: 20 мг каждые две недели
30 кг и более: 40 мг каждые две недели
При детском увеите сообщается о введении 24 мг/м² каждые две недели, максимально до 40 мг.
Лечение обычно требует продолжения в течение 2 лет и более, целью является поддержание контроля над воспалением. 1)
Ниже представлена частота выбора адалимумаба в качестве препарата первой линии в зависимости от заболевания. 1)
| Тип увеита | Частота использования |
|---|---|
| Ювенильный идиопатический артрит | 97,3% |
| HLA-B27-ассоциированный | 96,4% |
| Саркоидоз | 92,8% |
| Болезнь Бехчета | 72,4% |
При ювенильном идиопатическом артрит-ассоциированном увеите у пациентов с остаточной активностью на фоне метотрексата важным вариантом является добавление адалимумаба. Исследование SYCAMORE подтвердило эффективность комбинации адалимумаба и метотрексата 6).
При глазной болезни Бехчета Американская академия офтальмологии настоятельно рекомендует инфликсимаб или адалимумаб в качестве стероидсберегающих препаратов первой или второй линии. При болезни Бехчета азатиоприн в качестве традиционного препарата выбирается в 52,0% случаев в качестве первой линии. 1)
При хориоретинопатии «выстрел дробью» в качестве традиционного препарата первой линии в 39,8% случаев выбирается микофенолат. 1)
Адалимумаб применяется при неинфекционном увеите, резистентном к стандартной терапии (стероиды, традиционные иммуномодуляторы), и сообщается об эффективности, включая снижение дозы стероидов. Японское общество воспалительных заболеваний глаз опубликовало руководство, в котором подчеркивается необходимость скрининга перед началом терапии и мониторинга во время лечения с учетом риска тяжелых инфекций.
Более 90% специалистов требуют подавления воспаления в течение как минимум 3 месяцев перед операцией по удалению катаракты у пациентов с увеитом. 1) При болезни Бехчета желателен безрецидивный период не менее 6 месяцев.
Метотрексат является препаратом первого выбора среди традиционных иммуносупрессоров (57,0%), адалимумаб — среди биологических агентов (97,7%). Комбинация обоих препаратов (84,0%) является наиболее распространенной стратегией лечения. 1) В зависимости от типа и тяжести заболевания адалимумаб может применяться в первую очередь.
Стандартно проводится контроль биохимического анализа крови (96,4%) и общего анализа крови (88,2%) каждые 12 недель. У пациентов в стабильном состоянии офтальмологическая оценка проводится каждые 6–12 недель. Перед началом лечения обязательны скрининг на туберкулез (квантифероновый тест 88,7%) и исследование на гепатит B. 1)
TNF-α (фактор некроза опухоли альфа) — это многофункциональный провоспалительный цитокин. Он продуцируется макрофагами, T-клетками, тучными клетками, гранулоцитами, NK-клетками и другими.
Его основные функции заключаются в следующем.
Физиологическая роль TNF-α зависит от дозы. В низких дозах он усиливает иммунный ответ на инфекцию, а в высоких вызывает чрезмерное воспаление и повреждение органов. Массивное быстрое высвобождение приводит к септическому шоку.
Адалимумаб ингибирует TNF-α двумя следующими механизмами.
Эти механизмы приводят к ингибированию TNF-α и подавлению каскада провоспалительных цитокинов. 3)
Большинство случаев неинфекционного увеита связано с T-клеточными аутоиммунными механизмами, при которых TNF-α играет центральную роль в усилении воспаления. Для пациентов с недостаточным ответом на традиционные иммуносупрессивные препараты эффективность ингибирования TNF-α была установлена в исследованиях VISUAL I/II 4)5).
Метотрексат традиционно использовался в качестве стандартного традиционного препарата для лечения увеита, ассоциированного с ювенильным идиопатическим артритом у детей. Однако у 27–48% детей воспаление плохо контролируется, а 20% испытывают побочные эффекты. 2)
Исследование SYCAMORE (2017, опубликовано в NEJM) сравнивало группу адалимумаба + метотрексата с группой плацебо + метотрексата у детей с ювенильным идиопатическим артрит-ассоциированным увеитом. Комбинированная группа адалимумаба показала значительное превосходство над группой плацебо по времени до неудачи лечения, что подтвердило эффективность адалимумаба при ювенильном идиопатическом артрит-ассоциированном увеите6).
В исследовании VISUAL III (долгосрочное открытое расширенное исследование) накапливаются долгосрочные данные по безопасности и эффективности7). Оценка долгосрочной безопасности, включая данные реальной клинической практики, остается текущей задачей.
Исследования показывают, что биоаналоги (последующие биологические препараты) адалимумаба обладают сопоставимой безопасностью и эффективностью с оригинальным препаратом. Продолжается накопление дополнительных доказательств.
Существует небольшое сообщение об интравитреальном введении адалимумаба (1,5 мг, исходно, через 2 недели, затем каждые 4 недели, всего 26 недель) с целью избежать системного введения8). Однако на данный момент это исследовательская стадия.
Исследования показывают, что биоаналоги сопоставимы с оригинальным препаратом по безопасности и эффективности. Однако продолжается накопление дополнительных доказательств, и перед переходом важно проконсультироваться с лечащим врачом.
