Нейротрофический кератит (neurotrophic keratitis, NK) — это дегенеративное заболевание роговицы, характеризующееся снижением или потерей чувствительности роговицы. Его также называют нейротрофической кератопатией или нейропаралитической кератопатией. Он возникает при нарушении чувствительной иннервации, исходящей от первой ветви (глазной нерв) тройничного нерва (V черепной нерв).
Окончания роговичных нервов содержат множество нейротрансмиттеров, таких как субстанция P, кальцитонин-ген-связанный пептид (CGRP), нейропептид Y (NPY), вазоактивный интестинальный пептид (VIP), галанин, метионин-энкефалин, катехоламины и ацетилхолин. Эти факторы нервного происхождения регулируют метаболизм, обновление и заживление ран эпителия роговицы. Снижение поступления этих факторов из-за поражения тройничного нерва является основным механизмом нарушения гомеостаза роговицы.
Клиническое течение прогрессирует поэтапно. Частичная или полная потеря чувствительности роговицы начинается с эпителиальной кератопатии (точечная поверхностная кератопатия, SPK), затем может перейти в персистирующий дефект эпителия (PED), язву стромы роговицы и даже перфорацию роговицы 5). Однако при своевременном и правильном лечении прогрессирование можно остановить.
Предполагаемая распространенность составляет менее 50 на 100 000 человек, что относит его к редким заболеваниям 11). Код по МКБ-10: H16.239. Это заболевание не имеет единой причины, а может возникать при любом поражении пути тройничного нерва, что придает ему синдромальный характер.
Нейротрофический кератит (neurotrophic keratitis), нейротрофическая кератопатия (neurotrophic keratopathy) и нейропаралитическая кератопатия (neuroparalytic keratopathy) обозначают одно и то же состояние, вызванное поражением тройничного нерва. Термины различаются в зависимости от акцента на воспалительный или дегенеративный характер поражения эпителия, но клинически они эквивалентны.
При НК из-за нарушения сенсорной иннервации роговицы пациенты редко предъявляют жалобы на симптомы со стороны поверхности глаза. Поэтому некоторые случаи впервые обращаются за медицинской помощью спустя несколько месяцев или лет после начала.
Клиническая картина НК варьирует от тонких неровностей поверхности роговицы до расплавления и перфорации роговицы. Классически широко используется трехстадийная классификация Mackie 12,13).
I степень (легкая)
Точечная поверхностная кератопатия : преобладают точечные неровности эпителия роговицы без дефекта эпителия.
Качественная аномалия эпителия : помутнение и снижение прозрачности эпителия роговицы.
Нестабильность слезной пленки: может сопровождаться снижением слезопродукции или уменьшением плотности бокаловидных клеток.
II степень (средняя)
Персистирующий эпителиальный дефект (ПЭД): характерна овальная форма с приподнятыми краями (rolled margins). Может сопровождаться помутнением или неоваскуляризацией.
Складки десцеметовой мембраны: признак, связанный с отеком роговицы.
Легкое воспаление передней камеры: может наблюдаться легкое воспаление (клетки/флер) в передней камере.
III степень (тяжелая)
Язва стромы роговицы: дефект стромы с расплавлением (melting) роговицы.
Перфорация роговицы: самое тяжелое осложнение. Требует экстренного хирургического вмешательства.
Рубцевание роговицы: может привести к стойкому нарушению зрения после заживления.
Снижение слезопродукции является часто почти обязательным сопутствующим признаком при НК. При оценке необходимо обязательно использовать не только данные осмотра роговицы, но и пробу Ширмера и время разрыва слезной пленки (BUT) 11).
При НК повреждение тройничного нерва приводит к снижению или потере чувствительности роговицы. В норме повреждение эпителия роговицы ощущается как боль или чувство инородного тела, но при НК этот предупредительный сигнал не работает. Кроме того, рефлекторная слезопродукция и моргание ослаблены, поэтому эпителиальные дефекты и язвы прогрессируют без субъективных симптомов, что приводит к позднему обращению и утяжелению состояния.
Любое локальное или системное заболевание глаза, повреждающее сенсорный нервный путь от роговицы к ядру тройничного нерва в мосту, может быть причиной НК. С точки зрения патогенеза выделяют периферические (от локальной роговицы до орбиты), центральные (внутричерепные) и метаболические (диабет) причины 13).
У пациентов с сахарным диабетом прогрессируют морфологические и функциональные изменения роговичных нервов, и чувствительность роговицы снижается в корреляции с тяжестью диабетической ретинопатии. Это является аспектом диабетической периферической нейропатии и рассматривается как состояние, аналогичное рефрактерным кожным язвам и диабетической гангрене стопы. Сообщалось также о случаях выявления НК как первого признака диабета 11).
При LASIK во время создания лоскута происходит пересечение роговичных нервов, что приводит к временному снижению чувствительности роговицы после операции. В большинстве случаев она восстанавливается в течение нескольких месяцев-года, но в редких случаях может сохраняться и приводить к нейротрофическому кератиту. PRK, при которой лоскут не создается, имеет меньшую частоту повреждения нервов. У пациентов с предоперационной сухостью глаз или гипестезией роговицы требуется тщательная оценка при выборе метода операции.
Это наиболее важное исследование для диагностики НК.
Глазные капли (особенно анестетики или содержащие консерванты) изменяют результаты измерений, поэтому исследование чувствительности следует проводить до закапывания.
Если при анестезии роговицы отсутствуют неприятные ощущения в глазу, но выявляется тяжелое повреждение эпителия роговицы, с большой вероятностью подозревается NK. Необходима дифференциальная диагностика со следующими заболеваниями.
После подтверждения диагноза обязателен поиск причины. Сбор анамнеза включает перенесенные заболевания (герпес, диабет, офтальмологические операции, травмы, внутричерепные заболевания, глазные капли), при необходимости проводятся МРТ головы и консультация невролога/нейрохирурга.
Лечение NK основано на поэтапном ведении в зависимости от стадии заболевания. На всех стадиях используются глазные капли без консервантов (preservative-free). При наличии сопутствующих заболеваний поверхности глаза (синдром сухого глаза, блефарит, экспозиционная кератопатия и др.) проводится их параллельное лечение. Также параллельно проводится лечение основного заболевания.
| Стадия | Цель лечения | Основное лечение |
|---|---|---|
| I степень | Улучшение качества и прозрачности эпителия, предотвращение эпителиальных дефектов | Искусственные слезы без консервантов, смазывающая мазь, окклюзия слезных точек, аутологичная сыворотка в виде глазных капель |
| II степень | Ускорение заживления персистирующего эпителиального дефекта | Лечебные контактные линзы, трансплантация амниотической мембраны, тарзорафия, сенегермин |
| III степень | Заживление язвы и профилактика перфорации | N-ацетилцистеин, пероральные тетрациклины, тканевой клей, трансплантация роговицы |
Цель — защита эпителия и стабилизация слезной пленки.
В дополнение к лечению I степени применяется следующее:
В клинических исследованиях ценегермина было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (REPARO фаза II, ключевое исследование Pflugfelder 2020) с участием пациентов с НК II или III степени8,9).
При объединении двух рандомизированных контролируемых исследований 65–72% пациентов в группе rhNGF достигли полного заживления роговицы через 8 недель по сравнению с 17–33% в группе плацебо. Наиболее частым нежелательным явлением была боль в месте инстилляции, возникшая примерно у 16% пациентов3).
Исследование REPARO фазы I/II (NGF0212) показало сокращение времени заживления дефектов эпителия и снижение частоты рецидивов, но не продемонстрировало значительного улучшения чувствительности роговицы как таковой2). У некоторых пациентов после прекращения лечения возникает рецидив НК, что требует регулярного наблюдения.
Местные стероиды могут вызывать стромальное расплавление, поэтому при применении с целью контроля воспаления их следует назначать с осторожностью. Местные НПВП следует избегать, так как они еще больше снижают чувствительность роговицы. Непрерывное использование местных анестетиков строго запрещено.
В дополнение к лечению I и II степени при прогрессировании стромального расплавления добавляют следующее:
При возникновении перфорации роговицы тактика зависит от размера перфорации.
В Японии на уровне клинических исследований сообщалось о следующих методах лечения, ускоряющих заживление эпителия роговицы. В случаях, не отвечающих на стандартную терапию, рассматривается консультация в учреждениях, способных проводить эти методы лечения.
Корнеальная нейротизация традиционно применялась при тяжелых случаях, не отвечающих на консервативное лечение, но с недавней миниинвазивностью показания расширяются 1). Кандидатами являются пациенты с умеренной или тяжелой гипестезией или анестезией роговицы, резистентной к консервативному лечению, и у которых можно получить здоровый донорский нерв 4). В качестве донорских нервов используются ветви тройничного нерва (надглазничный, надблоковый, подглазничный) и большой ушной нерв (GAN) шеи 1).
Количество аксонов донорских нервов сообщается следующим образом: GAN в среднем 6 530, надглазничный нерв около 3 146 (периферический, у края орбиты около 6 000), надблоковый нерв 1 882 (периферический, у края орбиты 2 534), икроножный нерв 3 179–3 972 1). Считается, что большее количество аксонов связано с лучшей регенерацией нерва.
Хирургические методы делятся на прямой (прямая нейротизация) и непрямой (непрямая пересадка нерва) 1,7).
Методы анастомоза включают конец-в-конец (полное пересечение донорского нерва для максимизации аксональной нагрузки) и конец-в-бок (создание окна в оболочке донорского нерва для сохранения остаточной функции); последний может уменьшить гипестезию в донорской области 1). Проспективное многоцентровое сравнительное исследование не показало значимой разницы в улучшении показателя Cochet-Bonnet через 12 месяцев между прямым и непрямым методами 7).
Донорский нерв, достигающий роговицы, разделяется на 3–4 пучка (фасцикулы), которые вводятся в склерокорнеальные туннели вокруг лимба или фиксируются к лимбу фибриновым клеем или швами 1). После операции защита осуществляется с помощью бандажной контактной линзы и временной тарзорафии, используются искусственные слезы без консервантов и антибактериальные глазные капли. Начиная с 1 месяца после операции, сопутствующее применение глазных капель сенегермина может способствовать росту роговичных нервов 1).
Ценегермин — это глазные капли, содержащие 20 мкг/мл рекомбинантного человеческого фактора роста нервов (rhNGF), и это первый одобренный препарат для лечения НК. В клинических исследованиях (REPARO фаза II, ключевая фаза II) для НК II и III степени закапывание 6 раз в день в течение 8 недель привело к полному заживлению роговицы у 65–72% пациентов. С другой стороны, не было показано значительного улучшения самой чувствительности роговицы, и наблюдались случаи рецидива после прекращения лечения. Боль в месте закапывания (около 16%) является основным побочным эффектом.
Регенерация нервов роговицы — это хирургическая операция, при которой здоровые чувствительные нервы (надглазничный, надблоковый, подглазничный, большой ушной и др.) перемещаются к периферии роговицы для восстановления чувствительности нейротрофической роговицы. Существуют методы прямого переноса нерва и методы непрямой пересадки нерва с использованием икроножного нерва и др. Восстановление чувствительности роговицы начинается через 3–6 месяцев после операции и продолжает улучшаться в течение 12–18 месяцев и более. В обзоре 54 глаз Park et al. сообщается, что значение Cochet-Bonnet восстановилось в среднем с 2,18 мм до 40,1 мм. У молодых пациентов в возрасте до 18 лет наблюдается тенденция к лучшему восстановлению.
Роговица является одной из наиболее плотно иннервированных тканей в организме человека. Длинные цилиарные нервы, отходящие от первой ветви тройничного нерва (глазной нерв), достигают роговицы. Нервные волокна радиально входят в строму роговицы от лимба и образуют субэпителиальное сплетение непосредственно под мембраной Боумена. Затем они проникают через мембрану Боумена, образуя суббазальное нервное сплетение, и распространяют свободные нервные окончания между эпителиальными клетками. Нервные волокна представляют собой безмиелиновые немиелинизированные нервы, состоящие из тонких Aδ- и C-волокон, и способствуют прозрачности роговицы.
Это суббазальное сплетение обеспечивает нейротрофические факторы, необходимые для поддержания гомеостаза эпителия роговицы 1,8). Нервные волокна содержат вещество P, которое усиливает действие эпидермального фактора роста (EGF) и инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) на распространение клеток эпителия роговицы, регулируя тем самым заживление эпителиальных ран. При повреждении тройничного нерва этот регуляторный механизм утрачивается, а также ослабляется рефлекторное слезоотделение и моргание, что приводит к прогрессированию повреждения эпителия роговицы и замедленному заживлению.
Когда поступление нейротрофических факторов прекращается, постепенно происходят следующие гистологические изменения.
На животных моделях было показано, что заживление искусственных дефектов эпителия роговицы у крыс с разрушенным тройничным нервом значительно замедлено по сравнению с контрольной группой, что экспериментально подтверждает, что потеря нервных факторов является центральным механизмом замедленного заживления ран.
NGF является представительной молекулой семейства нейротрофинов, которая становится активной после отщепления от предшественника pro-NGF. Активная форма представляет собой димер β-NGF (молекулярная масса 26 кДа), состоящий из двух нековалентно связанных β-субъединиц2).
NGF связывается с двумя рецепторами2):
Эти рецепторы конститутивно экспрессируются в эпителиальных клетках роговицы и базальных эпителиальных клетках конъюнктивы. NGF способствует пролиферации и дифференцировке эпителиальных клеток роговицы и способствует заживлению ран2). У пациентов с НК снижена поставка NGF, что способствует нарушению эпителиального гомеостаза. Клинический эффект глазных капель rhNGF в исследовании REPARO рассматривается как этиоспецифическое лечение, основанное на этом молекулярном механизме8,9).
Снижение чувствительности роговицы у пациентов с диабетом считается проявлением диабетической периферической нейропатии. Известно, что чувствительность роговицы снижается в зависимости от тяжести диабетической ретинопатии, а морфологические изменения нервов роговицы прогрессируют в корреляции со снижением функции почек. Это проявление периферической сенсорной нейропатии на поверхности глаза, аналогичное диабетической гангрене стопы или трудноизлечимым кожным язвам, и является одной из важных патологических основ нейротрофической кератопатии13).
При операции по регенерации роговичного нерва после перемещения здорового чувствительного нерва вокруг роговицы аксональная регенерация прогрессирует в соответствии с процессом валлеровского перерождения 1).
Интересно, что эксперименты на животных показали, что регенерированные роговичные нервы не обязательно непрерывны с донорским нервом, что предполагает, что донорский нерв может функционировать не только как источник аксонов, но и как источник нейротрофических факторов 1).
Операция по регенерации роговичного нерва эволюционировала от крупной процедуры, требующей коронарного разреза, к малоинвазивным подходам и эндоскопическим техникам 1,14). Введение бесклеточных аллотрансплантатов позволяет избежать осложнений, связанных с забором аутологичного нерва, а использование альтернативных донорских нервов (например, большого ушного нерва) расширяет показания 1).
Что касается результатов, обзор 54 глаз Park et al. сообщил, что значение Cochet-Bonnet увеличилось с предоперационного среднего 2,18 мм до послеоперационного 40,1 мм 1,6). У молодых пациентов в возрасте до 18 лет наблюдается тенденция к более раннему и полному восстановлению чувствительности и улучшению зрения, что, как полагают, связано с более высокой плотностью суббазальных нервных волокон роговицы в молодом возрасте 1,6). Визуализация роговичных нервов с помощью конфокальной микроскопии in vivo начинается через 3 месяца после операции и продолжает улучшаться в течение 12–18 месяцев 1,14). После стабилизации глазной поверхности с помощью операции по регенерации роговичного нерва проводится поэтапная реабилитация зрения с помощью сквозной кератопластики (ПК) или глубокой передней послойной кератопластики (DALK) с хорошими результатами 1).
После одобрения ценегермина FDA/EMA продолжается накопление реальных клинических данных. Недавно исследование фазы II при синдроме сухого глаза сообщило об улучшении симптомов, окрашивания глазной поверхности и слезоотделения 2). Также рассматривается применение при других заболеваниях глазной поверхности.
Глазные капли, содержащие 0,1% тимозина β4 (RGN-259), продемонстрировали ускорение заживления роговицы и улучшение субъективных симптомов в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании III фазы у пациентов с НК 3).
Тимозин β4 является актин-связывающим белком, который способствует восстановлению эпителия за счет стимуляции миграции клеток, противовоспалительного и антиапоптотического действия 15).
Местный инсулин, применение которого при заболеваниях роговицы сообщается с 1945 года, способствует реэпителизации роговичного эпителия. Рецепторы инсулина и IGF-1 экспрессируются на поверхности глаза человека. Консенсус по дозировке не установлен, но обычно его закапывают четыре раза в день. Благодаря низкой стоимости и широкой доступности ожидается его полезность в многих регионах, включая развивающиеся страны.
Местно вводимый RGTA (регенерирующий агент) является имитатором гепарансульфатпротеогликана, и в обсервационных исследованиях сообщалось об ускорении заживления роговицы. В настоящее время доступен только в Европе.
В Японии продолжаются исследования комбинированных глазных капель с нейропептидами, которые напрямую действуют на клетки роговичного эпителия. Комбинация минимальных необходимых последовательностей FGLM-NH₂ (из субстанции P) и SSSR (из IGF-1) показала ускорение заживления эпителиальных ран, и ожидается ее применение при рефрактерных случаях.
