La cheratite neurotrofica (neurotrophic keratitis, NK) è una malattia degenerativa della cornea caratterizzata da una riduzione o perdita della sensibilità corneale. È anche chiamata cheratopatia neurotrofica o cheratopatia neuroparalitica. Si verifica quando l’innervazione sensoriale proveniente dal primo ramo (nervo oftalmico) del nervo trigemino (V nervo cranico) è compromessa.
Le terminazioni nervose corneali contengono numerosi neurotrasmettitori come la sostanza P, il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), il neuropeptide Y (NPY), il peptide intestinale vasoattivo (VIP), la galanina, la metionina-encefalina, le catecolamine e l’acetilcolina. Questi fattori di origine nervosa regolano il metabolismo, il turnover e la guarigione delle ferite dell’epitelio corneale. La riduzione dell’apporto di questi fattori a causa di una lesione del trigemino è il meccanismo essenziale della rottura dell’omeostasi corneale.
Il decorso clinico è progressivo. La perdita parziale o totale della sensibilità corneale inizia con una cheratopatia epiteliale (cheratopatia superficiale puntata, SPK), quindi può progredire verso un difetto epiteliale persistente (PED), un’ulcera stromale corneale e persino una perforazione corneale 5). Tuttavia, una gestione appropriata in fase precoce può arrestare la progressione.
La prevalenza stimata è inferiore a 50 per 100.000 abitanti, rendendola una malattia rara 11). Il codice ICD-10 è H16.239. Questa malattia non ha una causa unica, ma può derivare da qualsiasi condizione che danneggi il percorso del nervo trigemino, conferendole un carattere sindromico.
La cheratite neurotrofica (neurotrophic keratitis), la cheratopatia neurotrofica (neurotrophic keratopathy) e la cheratopatia neuroparalitica (neuroparalytic keratopathy) si riferiscono tutte alla stessa condizione causata da una lesione del nervo trigemino. I termini differiscono a seconda dell’enfasi sulla natura infiammatoria o degenerativa del danno epiteliale, ma sono clinicamente equivalenti.
Nella NK, a causa del danno all’innervazione sensoriale corneale, i pazienti raramente lamentano sintomi della superficie oculare. Pertanto, alcuni casi si presentano per la prima volta dopo mesi o anni dall’esordio.
Il quadro clinico della NK varia da sottili irregolarità della superficie corneale alla fusione e perforazione corneale. Classicamente, la classificazione in tre stadi di Mackie è ampiamente utilizzata 12,13).
Grado I (lieve)
Cheratopatia puntata superficiale : irregolarità puntiformi dell’epitelio corneale senza difetto epiteliale.
Anomalia qualitativa dell’epitelio : opacità e ridotta trasparenza dell’epitelio corneale.
Instabilità del film lacrimale: può essere associata a riduzione della secrezione lacrimale o della densità delle cellule caliciformi.
Grado II (moderato)
Difetto epiteliale persistente (PED): caratteristico per forma ovale e margini sollevati (rolled margins). Può essere accompagnato da opacità o neovascolarizzazione.
Pieghe della membrana di Descemet: reperto associato all’edema corneale.
Lieve infiammazione della camera anteriore: può presentare una lieve infiammazione (cellule/flare) nella camera anteriore.
Grado III (grave)
Ulcera stromale corneale: perdita di stroma con fusione (melting) corneale.
Perforazione corneale: la complicanza più grave. Richiede un intervento chirurgico d’urgenza.
Cicatrice corneale: può causare un deficit visivo permanente anche dopo la guarigione.
La riduzione della secrezione lacrimale è un reperto spesso quasi obbligato nella NK. Durante la valutazione, è indispensabile utilizzare non solo i reperti corneali ma anche il test di Schirmer e il BUT 11).
Nella NK, il danno al nervo trigemino causa una riduzione o perdita della sensibilità corneale. Normalmente, le lesioni dell’epitelio corneale vengono percepite come dolore o sensazione di corpo estraneo, ma nella NK questo segnale di allarme non funziona. Inoltre, la secrezione lacrimale riflessa e l’ammiccamento sono ridotti, quindi i difetti epiteliali e le ulcere progrediscono senza sintomi soggettivi, ritardando la visita medica e portando a un aggravamento.
Qualsiasi malattia oculare locale o sistemica che danneggi la via nervosa sensitiva dalla cornea al nucleo del trigemino nel ponte può essere causa di NK. Dal punto di vista patogenetico, si distinguono cause periferiche (dalla cornea locale all’orbita), centrali (intracraniche) e metaboliche (diabete) 13).
Nei pazienti diabetici, i cambiamenti morfologici e funzionali dei nervi corneali progrediscono e la sensibilità corneale diminuisce in correlazione con la gravità della retinopatia diabetica. Questo è un aspetto della neuropatia periferica diabetica, considerato una condizione simile alle ulcere cutanee refrattarie e alla gangrena diabetica del piede. Sono stati riportati anche casi di NK scoperta come primo segno di diabete 11).
Nel LASIK, i nervi corneali vengono recisi durante la creazione del flap, causando una temporanea riduzione della sensibilità corneale post-operatoria. Nella maggior parte dei casi si recupera in pochi mesi o un anno, ma raramente può persistere e portare a cheratite neurotrofica. La PRK, che non crea un flap, ha una minore incidenza di neuropatia. Nei pazienti con secchezza oculare o ipoestesia corneale pre-operatoria, è necessaria una valutazione attenta nella scelta della tecnica chirurgica.
È l’esame più importante per la diagnosi di NK.
I colliri (in particolare anestetici o contenenti conservanti) alterano i valori misurati, quindi l’esame della sensibilità deve essere eseguito prima dell’instillazione.
Quando, nonostante l’anestesia corneale, non si avvertono sintomi di disagio oculare ma si riscontra una grave cheratopatia epiteliale, si sospetta fortemente una NK. È necessaria la diagnosi differenziale con le seguenti malattie.
Dopo la conferma diagnostica, è obbligatoria la ricerca della causa. L’anamnesi indaga le patologie pregresse (herpes, diabete, chirurgia oculare, trauma, patologia intracranica, colliri) e, se necessario, si esegue una RMN cerebrale e una consulenza neurologica/neurochirurgica.
Il trattamento della NK si basa su una gestione graduale in base allo stadio della malattia. In tutti gli stadi, utilizzare colliri senza conservanti (preservative-free). In caso di comorbidità della superficie oculare (occhio secco, blefarite, cheratopatia da esposizione, ecc.), trattarle parallelamente. Anche il trattamento della malattia causale viene condotto parallelamente.
| Stadio | Obiettivo terapeutico | Trattamento principale |
|---|---|---|
| Grado I | Miglioramento della qualità e trasparenza epiteliale, prevenzione dei difetti epiteliali | Lacrime artificiali senza conservanti, unguento lubrificante, occlusione puntale, collirio di siero autologo |
| Grado II | Promozione della guarigione del difetto epiteliale persistente | Lenti a contatto terapeutiche, trapianto di membrana amniotica, tarsorrafia, senegermina |
| Grado III | Guarigione dell’ulcera e prevenzione della perforazione | N-acetilcisteina, tetracicline orali, colla tissutale, trapianto di cornea |
L’obiettivo è proteggere l’epitelio e stabilizzare il film lacrimale.
Oltre al trattamento del grado I, utilizzare quanto segue:
Negli studi clinici su cenegermin, è stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con veicolo (REPARO fase II, studio pivotale Pflugfelder 2020) in pazienti con NK di grado II o III8,9).
Combinando due studi randomizzati controllati, il 65-72% dei pazienti nel gruppo rhNGF ha ottenuto una guarigione corneale completa a 8 settimane, rispetto al 17-33% nel gruppo veicolo. L’evento avverso più comune è stato il dolore al sito di instillazione, verificatosi in circa il 16% dei pazienti3).
Lo studio REPARO fase I/II (NGF0212) ha mostrato una riduzione del tempo di guarigione dei difetti epiteliali e una diminuzione del tasso di recidiva, ma non ha dimostrato un miglioramento significativo della sensibilità corneale in sé2). Alcuni pazienti presentano recidiva di NK dopo la sospensione del trattamento, richiedendo un follow-up regolare.
I corticosteroidi topici possono indurre fusione stromale; pertanto, se usati per il controllo dell’infiammazione, devono essere somministrati con cautela. I FANS topici sono da evitare poiché riducono ulteriormente la sensibilità corneale. L’uso continuativo di anestetici topici è severamente vietato.
Oltre al trattamento dei gradi I e II, in caso di progressione della fusione stromale aggiungere quanto segue:
In caso di perforazione corneale, il trattamento viene differenziato in base al diametro della perforazione.
In Giappone, a livello di ricerca clinica, sono stati riportati i seguenti trattamenti che promuovono la guarigione dell’epitelio corneale. Nei casi che non rispondono al trattamento standard, si considera la consulenza presso strutture in grado di eseguire questi trattamenti.
La neurotizzazione corneale era tradizionalmente riservata ai casi gravi che non rispondevano al trattamento conservativo, ma con la recente mini-invasività le indicazioni si stanno ampliando 1). I candidati sono pazienti con ipoestesia o anestesia corneale da moderata a grave resistente al trattamento conservativo, e in cui è disponibile un nervo donatore sano 4). I nervi donatori includono i rami del trigemino (sopraorbitario, sopratrocleare, infraorbitario) e il grande nervo auricolare (GAN) cervicale 1).
Il numero di assoni dei nervi donatori è riportato come segue: GAN media 6.530, nervo sopraorbitario circa 3.146 (periferico, al margine orbitario circa 6.000), nervo sopratrocleare 1.882 (periferico, al margine orbitario 2.534), nervo surale 3.179–3.972 1). Si ritiene che un numero maggiore di assoni sia associato a una migliore rigenerazione nervosa.
Le tecniche chirurgiche si dividono in metodo diretto (neurotizzazione diretta) e metodo indiretto (innesto nervoso indiretto) 1,7).
Le tecniche di anastomosi includono end-to-end (sezione completa del nervo donatore per massimizzare il carico assonale) e end-to-side (creazione di una finestra nella guaina del nervo donatore per preservare la funzione residua); quest’ultima può ridurre l’ipoestesia nell’area donatrice 1). Uno studio prospettico multicentrico comparativo non ha mostrato differenze significative a 12 mesi nel miglioramento del Cochet-Bonnet tra i metodi diretto e indiretto 7).
Il nervo donatore che raggiunge la cornea viene diviso in 3-4 fascicoli, inseriti in tunnel sclero-corneali intorno al limbo, o fissati al limbo con colla di fibrina o suture 1). Nel postoperatorio, la protezione è assicurata da una lente a contatto medicata e una tarsorrafia temporanea, con lacrime artificiali senza conservanti e colliri antibiotici. A partire da 1 mese dopo l’intervento, l’uso concomitante di collirio a base di cenegermina può favorire la crescita dei nervi corneali 1).
Il cenegermin è un collirio contenente 20 μg/mL di fattore di crescita nervoso umano ricombinante (rhNGF) ed è il primo trattamento approvato per la NK. Negli studi clinici (REPARO fase II, pivotale fase II) per NK di grado II e III, l’instillazione 6 volte al giorno per 8 settimane ha portato a una guarigione corneale completa nel 65-72% dei pazienti. D’altra parte, non è stato dimostrato un miglioramento significativo della sensibilità corneale stessa e si sono verificati casi di recidiva dopo la sospensione del trattamento. Il dolore al sito di instillazione (circa il 16%) è il principale effetto collaterale.
La rigenerazione nervosa corneale è un intervento chirurgico in cui i nervi sensoriali sani (nervo sopraorbitario, nervo sopratrocleare, nervo infraorbitario, grande nervo auricolare, ecc.) vengono trasferiti alla periferia corneale per ripristinare la sensibilità della cornea neurotrofica. Esistono metodi di trasferimento nervoso diretto e metodi di innesto nervoso indiretto tramite il nervo surale, ecc. Il recupero della sensibilità corneale inizia 3-6 mesi dopo l’intervento e continua a migliorare per 12-18 mesi o più. In una revisione di 54 occhi di Park et al., il valore Cochet-Bonnet è migliorato in media da 2,18 mm a 40,1 mm. I pazienti giovani di età inferiore ai 18 anni tendono ad avere un recupero migliore.
La cornea è uno dei tessuti più densamente innervati del corpo umano. I nervi ciliari lunghi, che si diramano dal primo ramo del nervo trigemino (nervo oftalmico), raggiungono la cornea. Le fibre nervose entrano radialmente nello stroma corneale dal limbo e formano un plesso subepiteliale appena sotto la membrana di Bowman. Successivamente penetrano la membrana di Bowman per formare un plesso nervoso subbasale ed estendono terminazioni nervose libere tra le cellule epiteliali. Le fibre nervose sono nervi amielinici non mielinizzati costituiti da sottili fibre Aδ e C e contribuiscono alla trasparenza corneale.
Questo plesso subbasale fornisce fattori neurotrofici essenziali per il mantenimento dell’omeostasi dell’epitelio corneale 1,8). Le fibre nervose contengono sostanza P, che potenzia gli effetti del fattore di crescita epidermico (EGF) e del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) sulla progressione delle cellule epiteliali corneali, regolando così la guarigione delle ferite epiteliali. Quando il nervo trigemino è danneggiato, questo meccanismo di regolazione viene perso e anche la secrezione lacrimale riflessa e l’ammiccamento sono ridotti, portando a una progressione più facile delle lesioni epiteliali corneali e a una guarigione ritardata.
Quando l’apporto di fattori neurotrofici viene interrotto, si verificano gradualmente i seguenti cambiamenti istologici.
In modelli animali, è stato dimostrato che la guarigione di difetti epiteliali corneali artificiali è significativamente ritardata nei ratti con distruzione del nervo trigemino rispetto al gruppo di controllo, confermando sperimentalmente che la perdita di fattori nervosi è il meccanismo centrale del ritardo di guarigione delle ferite.
L’NGF è una molecola rappresentativa della famiglia delle neurotrofine, che diventa attiva dopo il taglio dal precursore pro-NGF. La forma attiva è un dimero di β-NGF (peso molecolare 26 kDa), composto da due subunità β legate in modo non covalente2).
L’NGF si lega a due recettori2):
Questi recettori sono espressi costitutivamente nelle cellule epiteliali corneali e nelle cellule epiteliali basali congiuntivali. L’NGF promuove la proliferazione e la differenziazione delle cellule epiteliali corneali e contribuisce alla guarigione delle ferite2). Nei pazienti con NK, l’apporto di NGF è ridotto, contribuendo alla rottura dell’omeostasi epiteliale. L’effetto clinico del collirio rhNGF nello studio REPARO è considerato un trattamento eziologico specifico basato su questo meccanismo molecolare8,9).
L’ipoestesia corneale nei pazienti diabetici è considerata una manifestazione della neuropatia periferica diabetica. È noto che la sensibilità corneale diminuisce in correlazione con la gravità della retinopatia diabetica e che i cambiamenti morfologici dei nervi corneali progrediscono in correlazione con la riduzione della funzione renale. Si tratta di un’espressione a livello della superficie oculare di una neuropatia sensoriale periferica simile alla gangrena diabetica del piede o alle ulcere cutanee refrattarie, e costituisce una delle basi patologiche importanti della cheratopatia neurotrofica13).
Nell’intervento di rigenerazione del nervo corneale, dopo aver trasferito un nervo sensoriale sano intorno alla cornea, la rigenerazione assonale procede secondo il processo di degenerazione walleriana 1).
È interessante notare che esperimenti sugli animali hanno mostrato che i nervi corneali rigenerati non sono necessariamente continui con il nervo donatore, suggerendo che il nervo donatore potrebbe funzionare non solo come fonte di assoni ma anche come fonte di fattori neurotrofici 1).
L’intervento di rigenerazione del nervo corneale si è evoluto da una procedura maggiore che richiede un’incisione coronale a approcci mini-invasivi e tecniche endoscopiche 1,14). L’introduzione di allotrapianti nervosi acellulari consente di evitare le complicanze associate al prelievo di nervo autologo, e l’uso di nervi donatori alternativi (come il grande nervo auricolare) amplia le indicazioni 1).
In termini di risultati, una revisione di 54 occhi di Park et al. ha riportato che il valore Cochet-Bonnet è aumentato da una media preoperatoria di 2,18 mm a 40,1 mm postoperatori 1,6). I pazienti giovani di età inferiore ai 18 anni tendono a ottenere un recupero sensoriale e un miglioramento visivo più precoci e completi, il che si ritiene sia dovuto a una maggiore densità delle fibre nervose subbasali corneali in giovane età 1,6). La visualizzazione dei nervi corneali mediante microscopia confocale in vivo inizia a 3 mesi dall’intervento e continua a migliorare per 12-18 mesi 1,14). Dopo la stabilizzazione della superficie oculare mediante l’intervento di rigenerazione del nervo corneale, la riabilitazione visiva graduale mediante cheratoplastica perforante (PK) o cheratoplastica lamellare anteriore profonda (DALK) viene eseguita con buoni risultati 1).
Dopo l’approvazione di cenegermina da parte di FDA/EMA, l’accumulo di dati clinici reali prosegue. Recentemente, uno studio di fase II sulla sindrome dell’occhio secco ha riportato un miglioramento dei sintomi, della colorazione della superficie oculare e della secrezione lacrimale 2). È in fase di valutazione anche l’applicazione ad altre malattie della superficie oculare.
Il collirio contenente lo 0,1% di timosina β4 (RGN-259) ha mostrato un’accelerazione della guarigione corneale e un miglioramento dei sintomi soggettivi in uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco di fase III su pazienti con NK 3).
La timosina β4 è una proteina legante l’actina che promuove la riparazione epiteliale attraverso la stimolazione della migrazione cellulare, effetti antinfiammatori e anti-apoptotici 15).
L’insulina topica, il cui uso per le malattie corneali è riportato dal 1945, promuove la riepitelizzazione dell’epitelio corneale. I recettori dell’insulina e dell’IGF-1 sono espressi sulla superficie oculare umana. Non esiste un consenso sul dosaggio, ma viene generalmente somministrata quattro volte al giorno. Grazie al basso costo e all’ampia disponibilità, ci si aspetta la sua utilità in molte regioni, inclusi i paesi in via di sviluppo.
L’RGTA (agente rigenerante) somministrato localmente è un mimetico del proteoglicano eparan solfato, e studi osservazionali hanno riportato un’accelerazione della guarigione corneale. Attualmente è disponibile solo in Europa.
In Giappone, la ricerca continua su un collirio combinato di neuropeptidi che agisce direttamente sulle cellule epiteliali corneali. La combinazione delle sequenze minime essenziali FGLM-NH₂ (derivata dalla sostanza P) e SSSR (derivata dall’IGF-1) ha mostrato di accelerare la guarigione delle ferite epiteliali, e si prevede la sua applicazione nei casi refrattari.
