A ceratite neurotrófica (neurotrophic keratitis: NK) é uma doença degenerativa da córnea caracterizada por diminuição ou perda da sensibilidade corneana. Também chamada de ceratopatia neurotrófica (neurotrophic keratopathy) ou ceratopatia neuroparalítica (neuroparalytic keratopathy). Ocorre devido a danos na inervação sensorial que se ramifica do primeiro ramo do nervo trigêmeo (V par craniano), o nervo oftálmico.
Nas terminações nervosas da córnea, existem muitos neurotransmissores como substância P, peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), neuropeptídeo Y (NPY), peptídeo intestinal vasoativo (VIP), galanina, metionina-encefalina, catecolaminas e acetilcolina. Esses fatores derivados dos nervos regulam o metabolismo, a renovação e a cicatrização de feridas do epitélio corneano, e a diminuição do fornecimento desses fatores devido ao dano ao nervo trigêmeo é o mecanismo essencial da ruptura da homeostase da córnea.
O curso clínico progride gradualmente. A perda parcial ou total da sensibilidade corneana leva à ceratopatia epitelial (ceratopatia puntiforme superficial: SPK), depois a um defeito epitelial persistente (PED), úlcera de estroma corneano e pode progredir para perfuração corneana 5). No entanto, se tratada adequadamente no início, a progressão pode ser retardada.
A prevalência estimada é inferior a 50 por 100.000 pessoas, sendo considerada uma doença rara 11). O código CID-10 é H16.239. Esta doença não tem uma causa única, mas pode surgir de qualquer condição que danifique o trajeto do nervo trigêmeo, conferindo-lhe um caráter sindrômico.
Ceratite neurotrófica (neurotrophic keratitis), ceratopatia neurotrófica (neurotrophic keratopathy) e ceratopatia neuroparalítica (neuroparalytic keratopathy) referem-se todas à mesma condição resultante de dano ao nervo trigêmeo. As denominações diferem com base na ênfase se o dano ao epitélio corneano é inflamatório ou degenerativo, mas são clinicamente equivalentes.
Na NK, como a inervação sensorial da córnea está comprometida, os pacientes raramente se queixam de sintomas na superfície ocular. Por isso, alguns casos só procuram atendimento meses a anos após o início.
O quadro clínico da NK varia de irregularidades sutis na superfície corneana até ulceração e perfuração da córnea. Classicamente, a classificação de três estágios de Mackie é amplamente utilizada 12,13).
Grau I (leve)
Ceratite puntata superficial: Irregularidades puntiformes no epitélio corneano sem defeito epitelial.
Anormalidade qualitativa do epitélio: Opacidade do epitélio corneano e diminuição da transparência.
Instabilidade do filme lacrimal: Pode estar associada à diminuição da secreção lacrimal ou à redução da densidade de células caliciformes.
Grau II (Moderado)
Defeito epitelial persistente (PED): Caracteriza-se por forma oval e bordas elevadas (rolled margins). Pode estar associado a opacidade ou neovascularização.
Pregas na membrana de Descemet: Sinal associado ao edema corneano.
Inflamação leve da câmara anterior: Pode ser observada inflamação leve na câmara anterior (células/flare).
Grau III (Grave)
Úlcera do estroma corneano: Defeito estromal com melting da córnea.
Perfuração corneana: A complicação mais grave. Requer intervenção cirúrgica de emergência.
Cicatriz corneana: Pode causar deficiência visual permanente mesmo após a cicatrização.
A diminuição da secreção lacrimal é um achado concomitante frequentemente quase obrigatório na ceratite neurotrófica, e na avaliação devem ser sempre utilizados o teste de Schirmer e o BUT, além dos achados corneanos 11).
Na ceratite neurotrófica, a lesão do nervo trigêmeo causa diminuição ou perda da sensibilidade corneana. Normalmente, a lesão do epitélio corneano é percebida como dor ou sensação de corpo estranho, mas na ceratite neurotrófica esse sinal de alerta não funciona. Além disso, a secreção lacrimal reflexa e o piscar também são reduzidos, permitindo que defeitos epiteliais ou úlceras progridam sem sintomas subjetivos, levando a atraso na consulta e gravidade da doença.
Qualquer doença ocular local ou sistêmica que danifique a via nervosa sensorial da córnea ao núcleo do trigêmeo na ponte pode causar ceratite neurotrófica. Do ponto de vista fisiopatológico, as causas são divididas em periféricas (local corneano até órbita), centrais (intracranianas) e metabólicas (diabetes mellitus) 13).
Em pacientes diabéticos, alterações morfológicas e funcionais do nervo sensorial da córnea progridem, e a sensibilidade corneana diminui em correlação com a gravidade da retinopatia diabética. Isso é um aspecto da neuropatia periférica diabética, considerada semelhante à úlcera cutânea refratária e gangrena diabética do pé. Foram relatados casos em que a ceratite neurotrófica foi descoberta como primeiro sinal de diabetes 11).
No LASIK, os nervos da córnea são cortados durante a criação do flap, resultando em diminuição temporária da sensibilidade corneana pós-operatória. Na maioria dos casos, a recuperação ocorre em alguns meses a um ano, mas raramente pode persistir e levar à ceratite neurotrófica. O PRK não cria flap, portanto a incidência de neuropatia é menor. Em casos com olho seco ou sensibilidade corneana reduzida pré-operatória, é necessária avaliação cuidadosa na escolha da técnica cirúrgica.
É o teste mais importante para o diagnóstico de NK.
Como colírios (especialmente anestésicos ou com conservantes) alteram os valores da medição, o teste de sensibilidade deve ser realizado antes da instilação.
Quando há ceratopatia epitelial grave sem sintomas de desconforto ocular devido à anestesia corneana, NK é fortemente suspeito. É necessário diferenciar das seguintes doenças.
Após a confirmação do diagnóstico, a investigação da causa é essencial. Anamnese de histórico (herpes, diabetes, cirurgia ocular, trauma, lesão intracraniana, colírios) e, se necessário, realizar RM de crânio e consultar neurologia/neurocirurgia.
O tratamento da NK é baseado no manejo por estágios. Em todos os estágios, use colírios sem conservantes. Se houver outras doenças da superfície ocular (olho seco, blefarite, ceratopatia de exposição, etc.), trate concomitantemente. A doença causal também é tratada.
| Estágio | Objetivo do tratamento | Tratamento principal |
|---|---|---|
| Grau I | Melhorar a qualidade e transparência epitelial, prevenir defeito epitelial | Lágrimas artificiais sem conservantes, pomada lubrificante, oclusão do ponto lacrimal, colírio de soro autólogo |
| Grau II | Promover a cicatrização do defeito epitelial persistente | Lentes de contato terapêuticas, transplante de membrana amniótica, tarsorrafia, cenegermina |
| Grau III | Cicatrização da úlcera e prevenção de perfuração | NAC, tetraciclina oral, adesivo tecidual, transplante de córnea |
O objetivo é proteger o epitélio e estabilizar o filme lacrimal.
Além do tratamento do Grau I, utiliza-se o seguinte:
Nos ensaios clínicos da cenegermina, foi realizado um estudo randomizado duplo-cego controlado por veículo (REPARO fase II, estudo pivotal Pflugfelder 2020) em pacientes com NK grau II ou III8,9).
Combinando dois ensaios randomizados controlados, 65-72% dos pacientes no grupo de colírio rhNGF alcançaram cicatrização corneana completa após 8 semanas, em comparação com 17-33% no grupo veículo. O evento adverso mais comum foi dor no local da instilação, ocorrendo em cerca de 16%3).
O ensaio REPARO fase I/II (NGF0212) mostrou redução no tempo de cicatrização do defeito epitelial e diminuição da taxa de recorrência, mas não demonstrou melhora significativa na sensibilidade corneana em si2). Alguns pacientes apresentam recorrência de NK após a interrupção do tratamento, necessitando de acompanhamento regular.
Esteroides tópicos devem ser evitados, pois podem induzir lise estromal; se usados para controle da inflamação, devem ser administrados com cautela. AINEs tópicos devem ser evitados, pois reduzem ainda mais a sensibilidade corneana. O uso contínuo de anestésicos tópicos é estritamente proibido.
Além do tratamento dos graus I e II, se houver progressão da lise estromal, adicionar o seguinte:
Quando ocorre perfuração da córnea, o tratamento é dividido de acordo com o diâmetro da perfuração.
No Japão, os seguintes tratamentos para promover a cicatrização de feridas epiteliais da córnea foram relatados em nível de pesquisa clínica. Em casos que não respondem ao tratamento padrão, considera-se a consulta a instalações capazes de realizar esses tratamentos.
Tradicionalmente, a regeneração do nervo corneano era indicada para casos graves que não respondiam ao tratamento conservador, mas com os recentes avanços em técnicas minimamente invasivas, as indicações estão se expandindo 1). As indicações incluem pacientes com hipoestesia ou anestesia corneana moderada a grave resistente ao tratamento conservador, e que tenham nervos doadores saudáveis disponíveis 4). Os nervos doadores incluem ramos do trigêmeo (supraorbital, supratroclear, infraorbital) e o nervo auricular magno no pescoço 1).
O número de axônios dos nervos doadores é relatado como: nervo auricular magno média 6.530, nervo supraorbital cerca de 3.146 (periférico, na borda orbital cerca de 6.000), nervo supratroclear 1.882 (periférico, na borda orbital 2.534), e nervo sural 3.179–3.972 1). Acredita-se que quanto maior o número de axônios, maior o efeito de regeneração nervosa.
As técnicas cirúrgicas são divididas em método direto e método indireto 1,7).
Os métodos de anastomose incluem término-terminal (corte total do nervo doador para maximizar a carga axonal) e término-lateral (criação de uma janela na bainha do nervo doador para preservar a função residual), sendo que este último pode reduzir a perda de sensibilidade na área doadora 1). Em um ensaio comparativo multicêntrico prospectivo, não houve diferença significativa na melhora do Cochet-Bonnet entre os métodos direto e indireto em 12 meses 7).
O nervo doador que atinge a córnea é dividido em 3–4 fascículos, que são inseridos em um túnel esclero-corneano ao redor do limbo, ou fixados ao limbo com cola de fibrina ou suturas 1). No pós-operatório, são usados lente de contato de bandagem e tarsorrafia temporária para proteção, além de lágrimas artificiais sem conservantes e colírios antibacterianos. Após um mês, o uso de colírio de cenegermina pode ajudar a estimular o crescimento do nervo corneano 1).
A cenegermina é um colírio contendo 20 μg/mL de fator de crescimento neural humano recombinante (rhNGF) e é o primeiro tratamento aprovado para NK. Em ensaios clínicos (REPARO fase II, pivotal fase II) direcionados a NK grau II e III, foi relatado que 65-72% dos pacientes alcançaram cicatrização corneana completa após instilação 6 vezes ao dia por 8 semanas. Por outro lado, não foi demonstrada melhora significativa na sensibilidade corneana em si, e há casos de recidiva após a interrupção do tratamento. Dor no local da instilação (cerca de 16%) é o principal efeito colateral.
A cirurgia de regeneração do nervo corneano é um procedimento no qual um nervo sensorial saudável (como o nervo supraorbital, supratroclear, infraorbital, auricular magno, etc.) é transferido para a periferia da córnea para restaurar a sensibilidade na córnea neurotrófica. Existem métodos de transferência nervosa direta e enxerto nervoso indireto através do nervo sural, etc. A recuperação da sensibilidade corneana começa 3-6 meses após a cirurgia e continua a melhorar por 12-18 meses ou mais. Em uma revisão de 54 olhos por Park et al., foi relatado que o valor médio de Cochet-Bonnet recuperou de 2,18 mm para 40,1 mm. Pacientes mais jovens (menores de 18 anos) tendem a obter melhor recuperação.
A córnea é um dos tecidos mais densamente inervados do corpo humano. Os nervos ciliares longos, ramificados do primeiro ramo do nervo trigêmeo (nervo oftálmico), atingem a córnea. As fibras nervosas entram radialmente a partir do limbo no estroma corneano, formando o plexo subepitelial imediatamente abaixo da membrana de Bowman. Em seguida, perfuram a membrana de Bowman para formar o plexo nervoso basal e estendem terminações nervosas livres entre as células epiteliais. As fibras nervosas consistem em fibras Aδ finas e fibras C amielínicas, contribuindo para a transparência da córnea.
Este plexo nervoso basal fornece fatores neurotróficos essenciais para a manutenção da homeostase do epitélio corneano 1,8). As fibras nervosas contêm substância P, que potencializa os efeitos do fator de crescimento epidérmico (EGF) e do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) na migração das células epiteliais corneanas, regulando assim a cicatrização de feridas epiteliais. Quando o nervo trigêmeo é danificado, esse mecanismo regulador é perdido, e a secreção lacrimal reflexa e a piscada também diminuem, facilitando a progressão da lesão epitelial corneana e levando a um estado de cicatrização retardada.
Quando o fornecimento de fatores neurotróficos é interrompido, as seguintes alterações histológicas ocorrem gradualmente.
Em modelos animais, ratos com destruição do nervo trigêmeo mostraram atraso significativo na cicatrização de defeitos epiteliais corneanos artificiais em comparação com o grupo controle, confirmando experimentalmente que a perda de fatores neurais é o mecanismo central do atraso na cicatrização de feridas.
O NGF é uma molécula representativa da família das neurotrofinas, tornando-se ativo após clivagem do precursor pro-NGF. A forma ativa é o dímero β-NGF (peso molecular 26 kDa), composto por duas subunidades β não covalentemente ligadas2).
O NGF liga-se a dois receptores2):
Esses receptores são expressos constitutivamente nas células epiteliais da córnea e nas células epiteliais basais da conjuntiva. O NGF promove a proliferação e diferenciação das células epiteliais da córnea, contribuindo para a cicatrização de feridas2). Em pacientes com NK, o suprimento de NGF está reduzido, contribuindo para a ruptura da homeostase epitelial. O efeito clínico do colírio de rhNGF no estudo REPARO é posicionado como uma terapia específica para a etiologia com base nesse mecanismo molecular8,9).
A diminuição da sensibilidade corneana em pacientes diabéticos é considerada um fenótipo da neuropatia periférica diabética. Sabe-se que a sensibilidade corneana diminui em concordância com a gravidade da retinopatia diabética, e as alterações morfológicas dos nervos corneanos progridem correlacionadas com a diminuição da função renal. Esta é uma manifestação na superfície ocular de neuropatia sensorial periférica semelhante ao pé diabético gangrenoso e úlceras cutâneas refratárias, sendo uma das bases patogênicas importantes da ceratopatia neurotrófica13).
Na cirurgia de regeneração do nervo corneano, após a transferência de um nervo sensorial saudável para a periferia da córnea, a regeneração axonal progride seguindo o processo de degeneração Walleriana 1).
Curiosamente, experimentos em animais mostraram que os nervos corneanos regenerados não são necessariamente contínuos com o nervo doador, sugerindo que o nervo doador pode funcionar não apenas como fonte de axônios, mas também como fonte de fatores neurotróficos 1).
A cirurgia de regeneração do nervo corneano evoluiu de um procedimento de grande porte que requer incisão coronária para abordagens minimamente invasivas e técnicas endoscópicas 1,14). Com a introdução de aloenxertos nervosos acelulares, as complicações associadas à coleta de nervo autólogo podem ser evitadas, e as indicações estão se expandindo com o uso de nervos doadores alternativos (como o nervo auricular magno) 1).
Em termos de resultados, uma revisão de Park de 54 olhos relatou recuperação do valor de Cochet-Bonnet de uma média de 2,18 mm pré-operatório para 40,1 mm pós-operatório 1,6). Pacientes jovens com menos de 18 anos tendem a obter recuperação sensorial mais precoce e completa e melhora da visão, o que se acredita ser devido à maior densidade de fibras nervosas subbasais da córnea em idade jovem 1,6). A visualização dos nervos corneanos por microscopia confocal in vivo começa 3 meses após a cirurgia, e a melhora continua por 12 a 18 meses 1,14). Após a estabilização da superfície ocular com a cirurgia de regeneração do nervo corneano, a reabilitação visual gradual com transplante de córnea de espessura total (PK) ou transplante lamelar anterior profundo (DALK) é realizada com bons resultados 1).
Após a aprovação do senegermina pela FDA/EMA, a acumulação de dados clínicos reais continua. Recentemente, um ensaio de fase II para síndrome do olho seco relatou melhora nos sintomas, coloração da superfície ocular e secreção lacrimal 2). Aplicações em outras doenças da superfície ocular também estão sendo consideradas.
O colírio contendo 0,1% de timossina beta-4 (RGN-259) demonstrou aceleração da cicatrização da córnea e melhora dos sintomas subjetivos em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de fase III em pacientes com NK 3).
A timossina beta-4 é uma proteína de ligação à actina, que se acredita promover a reparação epitelial através da promoção da migração celular, efeitos anti-inflamatórios e antiapoptóticos 15).
A insulina tópica tem sido relatada para uso em doenças da córnea desde 1945, promovendo a reepitelização da córnea. Receptores de insulina e receptores de IGF-1 foram confirmados como expressos na superfície ocular humana. Não há consenso sobre a dosagem, mas geralmente é aplicada 4 vezes ao dia. Por ser barata e amplamente disponível, espera-se que seja útil em regiões amplas, incluindo países em desenvolvimento.
O RGTA (agente regenerador) administrado topicamente é um mimético de proteoglicano de heparan sulfato, e foi relatado como promotor da cicatrização da córnea em estudos observacionais. Atualmente está disponível apenas na Europa.
Nacionalmente, a pesquisa continua sobre colírios de combinação de neuropeptídeos que atuam diretamente nas células epiteliais da córnea. A combinação das sequências mínimas essenciais FGLM-NH₂ (derivada da Substância P) e SSSR (derivada do IGF-1) mostrou acelerar a cicatrização de feridas epiteliais, e espera-se sua aplicação em casos refratários.
