신경영양성 각막염 (신경영양성 각막병증)

한눈에 보는 포인트

1. 신경영양각막염이란?

신경영양각막염(NK)은 각막 감각의 저하 또는 소실을 특징으로 하는 각막 변성 질환입니다. 신경영양각막병증 또는 신경마비각막병증이라고도 합니다. 삼차신경(제5뇌신경) 제1가지인 안신경에서 분지하는 감각 신경 지배가 손상되어 발생합니다.

각막 신경 말단에는 물질 P, 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP), 신경펩티드 Y(NPY), 혈관활성 장펩티드(VIP), 갈라닌, 메티오닌 엔케팔린, 카테콜아민, 아세틸콜린 등 많은 신경 전달 물질이 존재합니다. 이러한 신경 유래 인자가 각막 상피의 대사, 교체, 상처 치유를 조절하며, 삼차신경 장애로 인한 신경 전달 물질 공급 감소가 각막 항상성 파괴의 본질적 기전입니다.

임상 경과는 단계적으로 진행됩니다. 각막 감각의 부분적 또는 완전 소실은 상피형 각막병증(점상 표층 각막병증, SPK)에서 시작하여 지속성 상피 결손(PED), 각막 실질 궤양, 나아가 각막 천공으로 진행될 수 있습니다⁵⁾. 그러나 초기에 적절히 관리하면 진행을 억제할 수 있는 질환이기도 합니다.

추정 유병률은 10만 명당 50명 미만으로 희귀 질환으로 분류됩니다¹¹⁾. ICD-10 코드는 H16.239입니다. 본 질환은 단일 원인보다는 삼차신경 경로의 어느 부위든 손상시키는 모든 병태에서 발생할 수 있는 증후군적 성격을 가집니다.

Q 신경영양각막염과 신경마비각막병증은 같은 질환인가요?

신경영양각막염, 신경영양각막병증, 신경마비각막병증은 모두 삼차신경 장애로 인한 동일한 병태를 가리킵니다. 각막 상피 손상이 염증성인지 변성성인지 강조점의 차이로 명칭이 구분되지만, 임상적으로는 동등하게 취급됩니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

신경영양성 각막염(대상포진 후)의 지속성 각막 상피 결손(플루오레세인 염색)

Inferrera A, et al. Real-World Cenegermin (Oxervate) Treatment of Neurotrophic Keratitis: A Multicenter Study. J Clin Med. 2022;11(6):1602. Figure 1. PMCID: PMC8955972. License: CC BY 4.0.

대상포진 후 신경영양성 각막염 환자의 플루오레세인 염색 영상. 치료 전(i)에 크고 타원형의 지속성 각막 상피 결손과 융기된 가장자리가 보이며, 4주 후(ii)와 8주 후(iii)에 결손이 감소합니다. 본문 “2. 주요 증상 및 임상 소견” 항목에서 다루는 Mackie II도 지속성 상피 결손(PED)에 해당합니다.

자각 증상

NK에서는 각막 감각 신경 분포가 손상되어 환자가 안구 표면 증상을 호소하는 경우가 드뭅니다. 따라서 발병 후 수개월에서 수년이 지나서야 처음 내원하는 경우도 있습니다.

시야 흐림 및 시력 저하: 점상 표층 각막증, 상피 결손, 각막 반흔, 부종으로 인한 시기능 저하
무자각성: 통증이나 이물감이 없어 중증화될 때까지 인지하지 못함
결막 충혈 및 안구 분비물: 경미한 충혈이나 분비물이 나타날 수 있음
영유아의 경우: 위협에 대한 눈 깜빡임만 보이거나, 자해로 인한 각막 손상이 단서가 될 수 있음
안면 신경 장애 동반 예: 눈꺼풀 폐쇄 부전(토끼눈)을 동반하여 병상이 복잡해질 수 있음

임상 소견 및 병기 분류

NK의 임상 양상은 미묘한 각막 표면 불규칙성에서 각막 융해 및 천공까지 다양합니다. 고전적으로 Mackie의 3단계 분류가 널리 사용됩니다^12,13).

I도(경증)

점상 표층 각막증: 상피 결손을 동반하지 않은 각막 상피의 점상 불규칙성이 주를 이룹니다.

상피의 질적 이상: 각막 상피의 혼탁 및 투명성 저하가 발생합니다.

눈물막 불안정성: 눈물 분비 감소 및 술잔세포 밀도 감소를 동반할 수 있습니다.

II도 (중등증)

지속성 상피 결손(PED): 타원형이며 가장자리가 융기된(rolled margins) 것이 특징입니다. 혼탁 및 신생혈관을 동반할 수 있습니다.

데스메막 주름: 각막 부종과 관련된 소견입니다.

경미한 전방 염증: 전방 내 경미한 염증(cell/flare)이 관찰될 수 있습니다.

III도 (중증)

각막 실질 궤양: 각막 융해(melting)를 동반한 실질 결손입니다.

각막 천공: 가장 심각한 합병증입니다. 응급 수술적 개입이 필요합니다.

각막 반흔: 치유 후에도 영구적인 시력 장애를 초래할 수 있습니다.

눈물 분비 감소는 NK에서 종종 거의 필수적으로 동반되는 소견이며, 평가 시 각막 소견뿐만 아니라 쉬르머 검사와 눈물막 파괴 시간(BUT)을 반드시 함께 사용해야 합니다¹¹⁾.

Q 왜 증상이 없는데도 중증으로 진행됩니까?

NK에서는 삼차신경 손상으로 각막 감각이 저하되거나 소실됩니다. 일반적으로 각막 상피 손상은 통증이나 이물감으로 인지되지만, NK에서는 이 경고 신호가 작동하지 않습니다. 또한 반사적 눈물 분비와 눈 깜빡임도 감소하여 상피 결손이나 궤양이 자각 증상 없이 진행되어 진료 지연으로 중증화되기 쉽습니다.

3. 원인 및 위험 요인

각막에서 교뇌의 삼차신경핵에 이르는 감각 신경 경로를 손상시키는 모든 안구 국소 또는 전신 질환이 NK의 원인이 될 수 있습니다. 병태생리학적 관점에서 말초성(각막 국소~안와부), 중추성(두개내), 및 대사성(당뇨병)으로 크게 분류됩니다¹³⁾.

안구 국소 원인 (말초성)

헤르페스 각막염: 가장 흔한 원인. 단순포진바이러스(HSV) 및 수두-대상포진바이러스(VZV)에 의한 각막 신경 손상.
한센병: 말초 신경으로의 직접 침윤으로 인한 감각 장애.
점안 마취제 남용: 각막 감각을 직접 손상시켜 악순환을 형성함.
점안제 독성: 염화벤잘코늄(BAK) 함유 약물의 장기 사용으로 신경 손상을 통해 각막 감각을 저하시킴.
베타차단제 점안제: 부적절한 장기 사용으로 각막 감각 저하를 유발할 수 있음.
국소 NSAID 점안제(디클로페낙 등): 각막 감각을 더욱 저하시키는 작용이 있어 사용 제한이 필요함.
화학 외상 또는 화상: 각막 신경을 광범위하게 손상시킴.
콘택트렌즈 부적절 사용: 장기 착용으로 각막 신경에 영향.
안구 방사선 조사: 각막 감각 신경을 직접 손상시킴.

안과 수술과 관련된 원인

굴절 교정 수술: LASIK은 플랩 생성 시 기저하 신경총을 광범위하게 절단하므로 PRK보다 일시적 신경 손상 발생률이 유의하게 높음.
각막 이식술: 전층 각막 이식술(PK) 및 심부 층판 각막 이식술(DALK)은 수술 후 12개월까지 중심부 각막 감각 저하를 유발할 수 있음. 각막 내피 이식술(DSAEK/DMEK)은 기질-상피 신경을 보존하므로 영향이 적음.
콜라겐 교차결합: 원추각막안에서 수술 후 각막 감각 저하가 보고됨.
망막 광응고, 냉동응고 및 유리체 절제술: 모양체 신경 손상을 통해 긴모양체 신경을 경유한 각막 신경 지배에 영향을 미칠 수 있음.
백내장 수술: 각막 절개 및 관류로 일시적 감각 저하가 발생할 수 있음.

전신적 원인 (중추성)

청신경초종, 삼차신경초종, 수막종: 삼차신경을 직접 압박 또는 침윤
뇌신경외과 수술 후: 삼차신경 미세혈관감압술, 종양적출술 후 등의 의인성 삼차신경 기능 장애
뇌동맥류, 뇌졸중: 뇌간의 삼차신경핵 또는 경로에 대한 영향
다발성 경화증 (MS): 중추성 탈수초
가족성 자율신경실조증 (Riley-Day 증후군), 선천성 무통무한증: 선천성 감각신경 이상
비타민 A 결핍증: 각막 상피 항상성 유지에 관여
향정신성 약물, 항정신병 약물: 말초신경 기능에 대한 간접적 영향

당뇨병

당뇨병 환자에서는 각막 감각 신경의 형태적·기능적 변화가 진행되며, 당뇨망막병증의 중증도와 연관되어 각막 감각이 저하되는 것으로 알려져 있습니다. 이는 당뇨병성 말초신경병증의 한 측면이며, 난치성 피부궤양이나 당뇨병성 족부괴저와 유사한 병태로 간주됩니다. NK가 당뇨병의 첫 징후로 발견되는 사례도 보고되었습니다 ¹¹⁾.

Q LASIK 후 신경영양각막염이 발생할 가능성이 있나요?

LASIK에서는 플랩 생성 시 각막 신경이 절단되므로 수술 후 일시적인 각막 감각 저하가 발생합니다. 대부분의 경우 수개월에서 1년 내에 회복되지만, 드물게 지속되어 신경영양각막염으로 이어질 수 있습니다. PRK는 플랩을 만들지 않으므로 신경 손상 발생률이 낮습니다. 수술 전에 안구건조증이나 각막 감각 저하가 있는 경우, 수술 방식 선택 단계에서 신중한 평가가 필요합니다.

4. 진단 및 검사 방법

각막 감각 검사

NK 진단에 가장 중요한 검사입니다.

Cochet-Bonnet 각막감각계: 표준 접촉식 정량 평가법입니다. 0.12mm 나일론 실을 60mm 빼낸 상태에서 앉은 환자의 각막에 접촉시킵니다. 느끼지 못하면 5mm씩 짧게 합니다. 접촉을 느끼는 최소 길이를 3회 측정하여 평균을 나일론 실 길이(mm)로 표시합니다. 정상값은 50~60mm이며, 45mm 이하는 각막 감각 저하, 40mm 미만은 명백한 감각 저하로 간주합니다¹⁾. 각막 중심부가 가장 예민하고 주변부로 갈수록 감각이 저하되므로 측정은 항상 동일 부위에서 시행합니다.
면봉 검사: 솜털을 접촉시키는 정성적 평가입니다. 간편하지만 재현성이 낮아 선별 검사로 사용됩니다.
CRCERT-Belmonte 비접촉식 감각계: 공기 자극을 이용한 비접촉 측정법입니다. Cochet-Bonnet으로 평가하기 어려운 미세한 감각 변화를 감지할 수 있습니다¹³⁾.

점안약(특히 마취제나 방부제 함유 약물)은 측정값을 변화시키므로 감각 검사는 점안 전에 시행합니다.

각막 염색 및 눈물 검사

플루오레세인 염색: 각막 상피 결손을 가시화합니다. 눈물막 파괴 시간(BUT) 평가에도 사용됩니다.
리사민 그린/로즈 벵갈: 각막 및 결막의 완전성과 변성 세포를 평가합니다.
쉬르머 검사: 눈물 분비량을 평가합니다. NK에서는 눈물 분비 감소가 거의 항상 나타납니다.
세극등 현미경 검사: 상피 결손 가장자리의 말림(rolled margins), 혼탁, 신생혈관, 부채꼴 홍채 위축(헤르페스 과거력 시사), 각막 반흔을 확인합니다.

영상 검사

생체 공초점 현미경(IVCM): 각막 기저하 신경총의 구조를 직접 가시화합니다. NK에서는 신경 밀도 감소와 신경 형태 이상이 정량적으로 증명됩니다^1,10). 치료 효과 판정 및 경과 관찰에 유용합니다.
전안부 OCT: 상피 결손의 두께와 실질 융해 정도를 측정합니다.

감별 진단

각막 지각 마비로 인해 눈에 불편감이 없음에도 불구하고 심한 각막 상피 손상이 있는 경우 NK를 강력히 의심합니다. 다음 질환과의 감별이 필요합니다.

안구건조증: 어느 정도 각막 지각 저하를 동반할 수 있지만, 일반적으로 이물감이나 안통을 자각합니다.
점안약 독성 각막증: 약물 사용력으로 감별합니다.
노출성 각막증: 토안(눈꺼풀 폐쇄 부전)으로 인해 발생합니다. 눈꺼풀 위치 평가가 중요합니다.
각막 윤부 줄기세포 결핍증: 상피 재생 부전의 원인이 다릅니다.
활동성 헤르페스 각막염: 각막 지각을 저하시키지만, NK는 무균성이라는 점에서 다릅니다.
감염성 각막 궤양: 궤양 가장자리의 침윤 소견이나 전방 염증으로 감별합니다.

진단 확정 후에는 원인 규명이 필수입니다. 문진을 통해 병력(헤르페스, 당뇨병, 안과 수술, 외상, 두개내 병변, 점안약)을 청취하고, 필요에 따라 두부 MRI나 신경내과/신경외과 협진을 시행합니다.

5. 표준 치료법

NK의 치료는 병기에 따른 단계적 관리가 기본입니다. 모든 병기를 통해 방부제가 없는 점안약을 사용합니다. NK 외의 안구 표면 질환(안구건조증, 안검염, 노출성 각막증 등)이 있는 경우 병행하여 치료합니다. 원인 질환의 치료도 병행합니다.

병기별 치료 방침

병기	치료 목표	주요 치료법
I도	상피의 질과 투명성 개선, 상피 결손 예방	방부제 없는 인공눈물, 윤활 연고, 눈물점 폐쇄, 자가 혈청 점안액
II도	지속성 상피 결손의 치유 촉진	치료용 SCL, 양막 이식, 검판 봉합, 세네게르민
III도	궤양 치유 및 천공 예방	NAC, 경구 테트라사이클린, 조직 접착제, 각막 이식

I도(SPK)의 치료

상피 보호와 눈물막 안정화를 목표로 합니다.

방부제 없는 인공눈물 및 윤활 연고: 빈번한 점안(예: 0.1% 히알루론산나트륨 점안액을 하루 5~6회, 적절히 증감)이 기본입니다.
안연고: 0.3% 오플록사신 안연고를 하루 2~3회 도포하여 각막 상피를 보호합니다.
레바미피드 현탁 점안액(2%): 뮤신 분비 촉진을 통한 상피 보호 효과를 기대하며 하루 4회 점안합니다.
누점 폐쇄: 눈물 분비가 현저히 감소된 경우 누점 플러그를 삽입하여 눈물 저류를 촉진합니다.
자가 혈청 점안액: 지속성 각막 상피병증의 경우 고려합니다. 성장 인자(EGF, FGF, TGF-β) 공급을 통해 상처 치유를 촉진합니다.

II도(지속성 상피 결손)의 치료

I도 치료에 더하여 다음을 사용합니다.

치료용 소프트 콘택트렌즈(TCL): 밴드지 렌즈로 각막을 보호하고 상피 치유를 촉진합니다.
양막 이식(AMT): 취약한 각막 상피를 덮고 보호하며, 항염증 및 항섬유화 효과와 기저막 성분 공급을 통해 상피 재생을 촉진합니다. 각막 상피 신장은 플루오레세인 염색으로 관찰하고, 재피복 확인 후 제거합니다.
안검 봉합(일시적/영구적): 기계적 자극을 줄이고 눈물 유지를 개선합니다. 중증 사례에서는 부분 안검 봉합이 효과적입니다.
보툴리눔 독소 주사: 안검 봉합의 대안으로, 안검거근 마비성 안검하수를 유도하여 눈꺼풀 폐쇄를 촉진합니다.
항균 점안액: 이차 감염 예방
세네게르민(cenegermin / Oxervate™): 유전자 재조합 인간 신경 성장 인자(rhNGF) 20 μg/mL 점안액. II도 및 III도 NK에 대한 최초 승인 약물로 유럽 의약품청(EMA, 2017년) 및 미국 식품의약국(FDA, 2018년)에서 승인되었습니다²⁾. 용법은 1일 6회, 8주간 점안입니다²⁾.

세네게르민의 임상 시험에서는 II도 또는 III도 NK 환자를 대상으로 무작위, 비히클 대조, 이중맹검 시험(REPARO 2상, Pflugfelder 2020 피보탈 시험)이 수행되었습니다^8,9).

두 무작위 대조 시험을 통합하면, rhNGF 점안군의 65~~72% 환자가 8주 후 완전한 각막 치유를 달성한 반면, 비히클 대조군에서는 17~~33%였습니다. 가장 흔한 이상 반응은 점안 부위 통증으로, 약 16%에서 발생했습니다³⁾.

REPARO 1/2상 시험(NGF0212)에서는 상피 결손 치유 시간 단축과 재발률 감소가 나타났지만, 각막 감각 자체의 유의한 개선은 입증되지 않았습니다²⁾. 치료 중단 후 NK가 재발하는 환자도 있어 정기적인 추적 관찰이 필요합니다.

국소 스테로이드는 실질 융해를 유발할 수 있으므로 염증 조절 목적으로 사용 시 주의하여 투여합니다. 국소 NSAID는 각막 감각을 더욱 저하시키므로 피합니다. 점안 마취제의 지속 사용은 엄격히 금지됩니다.

III도(궤양/천공)의 치료

I도 및 II도의 치료에 더하여, 실질 융해가 진행되는 경우 다음을 추가합니다.

N-아세틸시스테인(NAC) 점안액: 콜라게나제(MMP) 억제 작용으로 실질 융해를 조절합니다.
경구 테트라사이클린: 독시사이클린 100 mg을 1일 1~2회 경구 투여하여 MMP 억제 작용으로 융해를 억제합니다.
메드록시프로게스테론 점안액: 콜라게나제 억제를 기대하는 보조 요법
비타민 C 보충 : 콜라겐 합성 유지를 위한 보조

각막 천공이 발생한 경우, 천공 크기에 따라 대응을 나눈다.

작은 천공(<2 mm) : 시아노아크릴레이트 조직 접착제와 붕대 콘택트렌즈 착용, 또는 양막 이식으로 폐쇄를 시도
큰 천공 : 구조 유지를 위해 전층 각막 이식술 또는 심부 층판 각막 이식술을 시행
결막판 성형술(Gundersen flap) : 시기능 회복보다 안구 보존을 우선시할 때 고려

국내에서 보고된 첨단 치료

일본에서는 임상 연구 수준에서 각막 상피 창상 치유를 촉진하는 다음과 같은 치료법이 보고되었다. 표준 치료에 반응하지 않는 증례에서는 이러한 치료가 가능한 시설로의 컨설트가 고려된다.

Substance P + 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 혼합 점안액 : 필수 최소 서열인 FGLM-NH₂와 SSSR의 혼합물이 상피 창상 치유를 촉진한다고 보고됨
피브로넥틴 점안액 : 세포 부착을 촉진하고 상피 신장을 보조
신경 성장 인자(NGF) 점안액 : 각막 상피 세포에 직접 작용 (일본에서는 세네게르민과 다른 제형으로 연구된 경위 있음)
제대혈청 점안액 : 자가 혈청과 마찬가지로 성장 인자가 풍부하며, 자가 채혈이 어려운 증례에 사용

외과적 치료

안검 봉합술 : 안검 폐쇄 부전 합병 예에 효과적인 즉시 치료
양막 이식 : 상피 보호와 창상 치유 촉진
각막 신경 재생술(corneal neurotization: CN) : 건강한 감각 신경을 각막 주변부로 이전하여 각막의 신경 지배 자체를 회복시키는 근치적 외과 치료이다^1,4)

각막 신경 재생술은 전통적으로 보존적 치료에 반응하지 않는 중증 환자를 대상으로 했으나, 최근 최소 침습 기술의 발전으로 적응증이 확대되고 있습니다¹⁾. 대상은 보존적 치료에 저항하는 중등도~중증의 각막 감각 저하 또는 무감각이 있고 건강한 공여 신경을 확보할 수 있는 환자입니다⁴⁾. 공여 신경으로는 삼차신경 가지(안와상신경 supraorbital, 활차상신경 supratrochlear, 안와하신경 infraorbital) 및 목의 대이개신경(great auricular nerve: GAN)이 사용됩니다¹⁾.

공여 신경의 축삭 수는 GAN 평균 6,530개, 안와상신경 약 3,146개(말단부, 안와연에서는 약 6,000개), 활차상신경 1,882개(말단부, 안와연에서는 2,534개), 비복신경 3,179~3,972개로 보고됩니다¹⁾. 축삭 수가 많을수록 신경 재생 효과가 더 높은 것으로 생각됩니다.

수술 방법은 직접법(direct neurotization)과 간접법(indirect nerve grafting)으로 크게 나뉩니다^1,7).

직접법: 공여 신경을 가동화하여 그 말단을 각막 주변에 직접 이식합니다. 연속성이 유지되므로 감각 회복이 빠르지만, 공여 신경의 도달 범위에 한계가 있습니다.
간접법: 비복신경·대이개신경 등의 자가 신경 또는 무세포 동종 신경 동종이식편(Axogen사 AxoGen, 최대 70 mm)을 중간 이식편으로 사용하여 공여 신경과 각막을 연결합니다. 수술 시간은 짧지만 축삭이 이식편을 통과해야 하므로 회복까지 기간이 깁니다.

문합 방법에는 end-to-end(공여 신경을 완전 절단하여 축삭 부하를 최대화)와 end-to-side(공여 신경초에 창을 만들어 잔존 기능을 보존)가 있으며, 후자는 공여 영역의 감각 저하를 줄일 수 있습니다¹⁾. 전향적 다기관 비교 시험에서는 직접법과 간접법의 Cochet-Bonnet 개선에 12개월 시점에서 유의한 차이가 인정되지 않았습니다⁷⁾.

각막에 도달한 공여 신경은 3~4개의 신경다발(fascicle)로 분할되어 각막 윤부 주변의 공막-각막 터널에 삽입되거나, 피브린 접착제나 봉합사로 윤부에 고정됩니다¹⁾. 수술 후에는 밴드 콘택트렌즈와 일시적 안검 봉합으로 보호하고, 방부제 없는 인공눈물과 항균 점안액을 사용합니다. 수술 후 1개월 이후부터 세네게르민 점안액을 병용하면 각막 신경 성장을 촉진하는 보조 효과가 기대됩니다¹⁾.

Q 세네게르민(Oxervate)은 어떤 약물인가요?

세네게르민은 유전자 재조합 인간 신경 성장 인자(rhNGF)를 20 μg/mL 함유하는 점안제이며, NK에 대한 최초의 승인 치료제입니다. II도 및 III도 NK를 대상으로 한 임상 시험(REPARO 2상, 피보탈 2상)에서 하루 6회, 8주간 점안하여 65~72%의 환자가 완전한 각막 치유를 달성했다고 보고되었습니다. 한편, 각막 감각 자체의 유의한 개선은 입증되지 않았으며, 치료 중단 후 재발 사례도 있습니다. 점안 부위 통증(약 16%)이 주요 부작용입니다.

Q 각막 신경 재생술이란 어떤 수술인가요?

각막 신경 재생술은 건강한 감각 신경(안와상 신경, 활차상 신경, 안와하 신경, 대이개 신경 등)을 각막 주변부로 이전하여 신경영양성 각막의 감각을 회복시키는 수술입니다. 직접 신경 이전법과 비복 신경 등을 통한 간접 신경 이식법이 있습니다. 수술 후 3~~6개월에 각막 감각 회복이 시작되고, 12~~18개월 이상 개선이 지속됩니다. Park 등의 54안 리뷰에서는 Cochet-Bonnet 값이 평균 2.18 mm에서 40.1 mm로 회복되었다고 보고되었습니다. 18세 미만의 젊은 환자에서 더 좋은 회복을 보이는 경향이 있습니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

각막의 신경 분포

각막은 인체에서 가장 신경 분포가 조밀한 조직 중 하나입니다. 삼차 신경 제1지(안신경)에서 분지하는 긴 섬모체 신경이 각막에 도달합니다. 신경 섬유는 윤부에서 방사상으로 각막 실질로 들어가 Bowman막 바로 아래에서 상피하 신경총을 형성합니다.さらに Bowman막을 관통하여 기저 세포 신경총을 형성하고 상피 세포 사이에 자유 신경 종말을 뻗습니다. 신경 섬유는 가는 Aδ 섬유와 C 섬유로 구성된 무수 무수 신경이며, 각막의 투명성에 기여합니다.

이 기저 세포 신경총이 각막 상피의 항상성 유지에 필수적인 신경 영양 인자를 공급합니다^1,8). 신경 섬유 내에는 물질 P가 포함되어 있으며, 표피 성장 인자(EGF) 및 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1)의 각막 상피 세포 이동 작용을 증강시켜 상피 창상 치유를 조절합니다. 삼차 신경이 손상되면 이 조절 기전이 상실되고, 반사적 눈물 분비와 눈 깜빡임도 약화되어 각막 상피 손상이 진행되기 쉽고 치유 지연 상태에 빠집니다.

각막 상피의 변성 과정

신경 영양 인자의 공급이 중단되면 다음과 같은 조직학적 변화가 단계적으로 발생합니다.

상피층 얇아짐 및 파괴: 상피 세포 세포질 부종 동반
미세융모 소실: 상피 표면의 기능적 변화
보우만막 파열: 상피-실질 간 장벽 기능 저하
실질 융해 및 반흔화: 콜라겐 분해 효소(MMP) 활성화로 진행
각막 신생혈관: 만성 염증에 따른 변화
술잔세포 밀도 감소: 결막 분비 기능 저하

동물 모델에서 삼차신경을 파괴한 쥐에서 인공 각막 상피 결손의 치유가 대조군에 비해 현저히 지연되는 것으로 나타났으며, 신경 인자의 상실이 창상 치유 지연의 중심 기전임이 실험적으로 확인되었다.

신경 성장 인자(NGF)의 분자 기전

NGF는 신경영양인자(neurotrophin) 패밀리의 대표적인 분자이며, 전구체 pro-NGF에서 절단되어 활성형이 된다. 활성형은 β-NGF 이량체(분자량 26 kDa)로, 두 개의 비공유 결합 β 서브유닛으로 구성된다²⁾.

NGF는 다음 두 수용체에 결합한다²⁾:

TrkA^NGFR^: 고친화성 수용체. 활성화 시 MAPK 경로, PI3K 경로, PLC 경로를 통해 하위 신호 전달을 구동한다
p75^NTR^: 저친화성 수용체. 보조적 기능을 담당한다

이들 수용체는 각막 상피 세포와 결막 기저 상피 세포에 항상 발현되어 있으며, NGF는 각막 상피 세포의 증식 및 분화를 촉진하고 창상 치유에 기여한다²⁾. NK 환자에서는 NGF 공급이 감소되어 있으며, 이는 상피 항상성 파괴의 한 원인이 된다. REPARO 시험에서 rhNGF 점안액의 임상 효과는 이 분자 기전에 기반한 병인 특이적 치료로 위치된다^8,9).

당뇨병성 각막병증과의 연관성

당뇨병 환자에서 각막 감각 저하는 당뇨병성 말초 신경병증의 한 표현형으로 간주된다. 각막 감각은 당뇨망막병증의 중증도에 따라 감소하며, 신기능 저하와도 상관관계를 보이며 각막 신경의 형태 변화가 진행되는 것으로 알려져 있다. 이는 당뇨병성 족부 괴저나 난치성 피부 궤양과 유사한 말초 감각 신경병증의 안구 표면에서의 발현이며, 신경영양성 각막병증의 중요한 병태 기반 중 하나이다¹³⁾.

각막 신경 재생술의 신경 재생 기전

각막 신경 재생술에서는 건강한 감각 신경을 각막 주변으로 이전한 후, Wallerian 변성 과정에 따라 축삭 재생이 진행됩니다¹⁾.

초기 손상 반응: 공여 신경 말단의 축삭이 변성되고, 대식세포가 변성된 수초를 탐식하여 제거합니다.
Schwann 세포 유도: 공여 신경의 생존 가능한 근위 말단에서 Schwann 세포가 분화 및 이동하여 축삭 재생의 발판을 제공합니다.
축삭 발아: NGF 및 인터루킨-1(IL-1)이 축삭 발아를 촉진합니다¹⁾.
선택적 재생: 각막은 특정 표현형의 무수초 신경만 선택적으로 받아들이므로, 재생 축삭의 일부만 각막 실질 및 기저하 신경총에 도달합니다¹⁾.

흥미롭게도, 동물 실험에서 재생된 각막 신경이 반드시 공여 신경과 연속적이지 않은 것으로 나타났으며, 이는 공여 신경이 축삭 공급원뿐만 아니라 신경영양인자의 공급원으로 기능할 가능성을 시사합니다¹⁾.

7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

각막 신경 재생술의 발전과 적응증 확대

각막 신경 재생술은 관상 절개를 필요로 하는 대규모 수술에서 최소 침습 접근법 및 내시경 기술로 발전하고 있습니다^1,14). 무세포 동종 신경 이식편의 도입으로 자가 신경 채취에 따른 합병증을 피할 수 있게 되었고, 대체 공여 신경(예: 큰귀신경)의 활용으로 적응증이 확대되고 있습니다¹⁾.

결과 측면에서, Park 등의 54안 리뷰에서는 Cochet-Bonnet 값이 수술 전 평균 2.18mm에서 수술 후 40.1mm로 회복되었다고 보고되었습니다^1,6). 18세 미만의 젊은 환자에서 더 조기에 완전한 감각 회복과 시력 개선이 얻어지는 경향이 있으며, 이는 젊은 연령의 각막 기저하 신경 섬유 밀도가 높기 때문인 것으로 생각됩니다^1,6). 수술 후 3개월부터 생체 공초점 현미경으로 각막 신경의 가시화가 시작되어 12~18개월에 걸쳐 개선이 지속됩니다^1,14). 각막 신경 재생술로 안구 표면이 안정화된 후, 전층 각막 이식술(PK) 또는 심부 전층 각막 이식술(DALK)을 통한 단계적 시력 재활이 우수한 성적으로 시행되고 있습니다¹⁾.

Cenegermin의 적응증 확대

Cenegermin은 FDA/EMA 승인 이후에도 실제 임상 데이터가 축적되고 있습니다. 최근 안구건조증을 대상으로 한 2상 시험에서 증상, 안구 표면 염색, 눈물 분비의 개선이 보고되었습니다²⁾. 다른 안구 표면 질환으로의 적용도 검토되고 있는 단계입니다.

티모신 β4 (RGN-259)

티모신 β4 0.1% 점안액(RGN-259)은 신경영양각막병증 환자를 대상으로 한 무작위, 위약 대조, 이중 맹검 3상 임상 시험에서 각막 치유 촉진 및 자각 증상 개선을 보였습니다³⁾.

티모신 β4는 액틴 결합 단백질로, 세포 이동 촉진, 항염증, 항세포사멸 작용을 통해 상피 복구를 촉진하는 것으로 생각됩니다¹⁵⁾.

국소 인슐린 점안

1945년부터 각막 질환에 사용이 보고된 국소 인슐린은 각막 상피의 재상피화를 촉진합니다. 인슐린 수용체와 IGF-1 수용체가 인간의 눈 표면에서 발현되는 것이 확인되었습니다. 투여량에 대한 합의는 확립되지 않았지만 일반적으로 하루 4회 점안됩니다. 저렴하고 접근성이 높아 개발도상국을 포함한 넓은 지역에서 유용성이 기대됩니다.

RGTA (Cacicol®)

국소 투여되는 RGTA(재생제)는 헤파란 황산 프로테오글리칸 모방체이며, 관찰 연구에서 각막 치유 촉진이 보고되었습니다. 현재 유럽에서만 사용 가능합니다.

첨단 의료로서의 물질 P/IGF-1 복합제

국내에서는 각막 상피 세포에 직접 작용하는 신경펩티드 복합제 점안액 연구가 계속되고 있습니다. 필수 최소 서열인 FGLM-NH₂(물질 P 유래)와 SSSR(IGF-1 유래)의 복합제가 상피 상처 치유를 촉진하는 것으로 나타나 난치성 증례에의 응용이 기대됩니다.

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