Die neurotrophe Keratitis (NK) ist eine degenerative Erkrankung der Hornhaut, die durch eine verminderte oder fehlende Hornhautsensibilität gekennzeichnet ist. Sie wird auch als neurotrophe Keratopathie oder neuroparalytische Keratopathie bezeichnet. Sie entsteht, wenn die sensorische Innervation aus dem ersten Ast (Nervus ophthalmicus) des Nervus trigeminus (V. Hirnnerv) beeinträchtigt ist.
Die Nervenendigungen der Hornhaut enthalten zahlreiche Neurotransmitter wie Substanz P, Calcitonin-Gen-verwandtes Peptid (CGRP), Neuropeptid Y (NPY), vasoaktives intestinales Peptid (VIP), Galanin, Methionin-Enkephalin, Katecholamine und Acetylcholin. Diese nervalen Faktoren regulieren den Stoffwechsel, die Erneuerung und die Wundheilung des Hornhautepithels. Die verminderte Zufuhr dieser Faktoren aufgrund einer Trigeminusläsion ist der wesentliche Mechanismus für den Zusammenbruch der Hornhauthomöostase.
Der klinische Verlauf ist fortschreitend. Der teilweise oder vollständige Verlust der Hornhautsensibilität beginnt mit einer epithelialen Keratopathie (punktuelle oberflächliche Keratopathie, SPK) und kann zu einem persistierenden Epitheldefekt (PED), einem Hornhautstromaulcus und sogar zu einer Hornhautperforation führen 5). Bei frühzeitiger und angemessener Behandlung kann das Fortschreiten jedoch gestoppt werden.
Die geschätzte Prävalenz liegt bei unter 50 pro 100.000 Einwohner, was es zu einer seltenen Erkrankung macht 11). Der ICD-10-Code ist H16.239. Diese Erkrankung hat keine einzelne Ursache, sondern kann durch jede Schädigung des Trigeminusverlaufs entstehen, was ihr einen syndromalen Charakter verleiht.
Neurotrophe Keratitis, neurotrophe Keratopathie und neuroparalytische Keratopathie bezeichnen alle dasselbe Krankheitsbild, das durch eine Trigeminusläsion verursacht wird. Die Begriffe unterscheiden sich je nach Betonung des entzündlichen oder degenerativen Charakters der Epithelschädigung, sind aber klinisch gleichwertig.
Bei NK ist die sensorische Innervation der Hornhaut gestört, daher klagen Patienten selten über Symptome der Augenoberfläche. Manche Fälle stellen sich erst Monate bis Jahre nach Beginn vor.
Das klinische Bild der NK reicht von subtilen Hornhautoberflächenunregelmäßigkeiten bis hin zu Hornhauteinschmelzung und -perforation. Klassischerweise wird die Drei-Stadien-Klassifikation nach Mackie häufig verwendet 12,13).
Grad I (leicht)
Punktförmige superfizielle Keratopathie : punktförmige Unregelmäßigkeiten des Hornhautepithels ohne Epitheldefekt.
Qualitative Epithelanomalie : Trübung und verminderte Transparenz des Hornhautepithels.
Instabilität des Tränenfilms: Kann mit verminderter Tränensekretion oder verminderter Becherzelldichte einhergehen.
Grad II (mittelgradig)
Persistierender Epitheldefekt (PED): Oval mit erhabenen Rändern (rolled margins) charakteristisch. Kann von Trübung oder Neovaskularisation begleitet sein.
Descemet-Falten: Befund im Zusammenhang mit Hornhautödem.
Leichte Vorderkammerentzündung: Leichte Entzündung (Zellen/Flare) in der Vorderkammer möglich.
Grad III (schwer)
Hornhautstromaulcus: Stromaverlust mit Hornhauteinschmelzung (melting).
Hornhautperforation: Schwerwiegendste Komplikation. Erfordert dringenden chirurgischen Eingriff.
Hornhautnarbe: Kann auch nach Abheilung zu dauerhafter Sehbehinderung führen.
Eine verminderte Tränensekretion ist bei NK ein oft nahezu obligater Begleitbefund. Bei der Beurteilung müssen neben den Hornhautbefunden unbedingt auch der Schirmer-Test und die Tränenfilmaufrisszeit (BUT) verwendet werden 11).
Bei NK führt die Schädigung des Nervus trigeminus zu einer verminderten oder aufgehobenen Hornhautsensibilität. Normalerweise werden Hornhautepithelschäden als Schmerz oder Fremdkörpergefühl wahrgenommen, aber bei NK funktioniert dieses Warnsignal nicht. Zudem sind die reflektorische Tränensekretion und der Lidschlag vermindert, sodass Epitheldefekte und Ulzera ohne subjektive Symptome fortschreiten, was zu einer verzögerten Arztkonsultation und einer schwereren Ausprägung führt.
Jede lokale oder systemische Augenerkrankung, die den sensorischen Nervenweg von der Hornhaut zum Trigeminuskern in der Brücke schädigt, kann eine Ursache für NK sein. Aus pathophysiologischer Sicht werden periphere (Hornhaut lokal bis Orbita), zentrale (intrakraniell) und metabolische (Diabetes) Ursachen unterschieden 13).
Bei Diabetikern schreiten morphologische und funktionelle Veränderungen der Hornhautnerven fort, und die Hornhautsensibilität nimmt in Korrelation mit dem Schweregrad der diabetischen Retinopathie ab. Dies ist ein Aspekt der diabetischen peripheren Neuropathie und wird als ein Zustand angesehen, der refraktären Hautulzera und diabetischem Fußgangrän ähnelt. Es wurde auch über Fälle berichtet, in denen NK als erstes Anzeichen von Diabetes entdeckt wurde 11).
Bei LASIK werden die Hornhautnerven beim Erstellen des Flaps durchtrennt, was postoperativ zu einer vorübergehenden Verminderung der Hornhautsensibilität führt. In den meisten Fällen erholt sie sich innerhalb weniger Monate bis zu einem Jahr, kann aber selten anhalten und zu einer neurotrophen Keratitis führen. PRK, bei der kein Flap erstellt wird, hat eine geringere Inzidenz von Nervenschäden. Bei Patienten mit präoperativem trockenem Auge oder Hornhauthypästhesie ist eine sorgfältige Bewertung bei der Auswahl des Operationsverfahrens erforderlich.
Dies ist die wichtigste Untersuchung für die Diagnose der NK.
Augentropfen (insbesondere Anästhetika oder konservierungsmittelhaltige) verändern die Messwerte, daher sollte die Sensibilitätsprüfung vor dem Eintropfen erfolgen.
Wenn trotz Hornhautanästhesie keine Beschwerden im Auge auftreten, aber eine schwere Hornhautepithelschädigung vorliegt, ist eine NK stark zu vermuten. Eine Abgrenzung zu folgenden Erkrankungen ist erforderlich.
Nach Bestätigung der Diagnose ist eine Ursachenabklärung obligat. Die Anamnese erhebt Vorerkrankungen (Herpes, Diabetes, Augenoperationen, Trauma, intrakranielle Erkrankungen, Augentropfen) und gegebenenfalls werden ein MRT des Kopfes und eine neurologische/neurochirurgische Konsultation durchgeführt.
Die Behandlung der NK basiert auf einem stadienabhängigen, abgestuften Management. In allen Stadien werden konservierungsmittelfreie (preservative-free) Augentropfen verwendet. Bei gleichzeitig bestehenden anderen Augenoberflächenerkrankungen (trockenes Auge, Blepharitis, Expositionskeratopathie usw.) werden diese parallel behandelt. Auch die Behandlung der Grunderkrankung erfolgt parallel.
| Stadium | Behandlungsziel | Hauptbehandlung |
|---|---|---|
| Grad I | Verbesserung der Epithelqualität und -transparenz, Verhinderung von Epitheldefekten | Konservierungsmittelfreie künstliche Tränen, Gleitsalbe, Punctum-Plugs, autologes Serum-Augentropfen |
| Grad II | Förderung der Heilung persistierender Epitheldefekte | Therapeutische Kontaktlinsen, Amnionmembrantransplantation, Tarsorrhaphie, Senegermin |
| Grad III | Ulkusheilung und Perforationsprävention | N-Acetylcystein, orale Tetrazykline, Gewebekleber, Hornhauttransplantation |
Ziel ist der Schutz des Epithels und die Stabilisierung des Tränenfilms.
Zusätzlich zur Behandlung von Grad I wird Folgendes angewendet:
In klinischen Studien zu Cenegermin wurde eine randomisierte, vehikelkontrollierte Doppelblindstudie (REPARO Phase II, Pflugfelder 2020 pivotale Studie) bei Patienten mit NK Grad II oder III durchgeführt8,9).
In einer gepoolten Analyse von zwei randomisierten kontrollierten Studien erreichten 65–72 % der Patienten in der rhNGF-Gruppe nach 8 Wochen eine vollständige Hornhautheilung, verglichen mit 17–33 % in der Vehikelgruppe. Die häufigste unerwünschte Wirkung waren Schmerzen an der Applikationsstelle, die bei etwa 16 % auftraten3).
Die REPARO Phase I/II-Studie (NGF0212) zeigte eine Verkürzung der Heilungszeit von Epitheldefekten und eine Verringerung der Rezidivrate, jedoch keine signifikante Verbesserung der Hornhautsensibilität selbst2). Bei einigen Patienten kommt es nach Behandlungsabbruch zu einem NK-Rezidiv, weshalb eine regelmäßige Nachsorge erforderlich ist.
Topische Steroide können eine Stromaeinschmelzung auslösen; daher bei Anwendung zur Entzündungskontrolle mit Vorsicht verabreichen. Topische NSAR sind zu vermeiden, da sie die Hornhautsensibilität weiter verringern. Die kontinuierliche Anwendung topischer Anästhetika ist streng kontraindiziert.
Zusätzlich zur Behandlung von Grad I und II bei fortschreitender Stromaeinschmelzung Folgendes hinzufügen:
Bei Auftreten einer Hornhautperforation wird die Behandlung je nach Perforationsgröße unterschieden.
In Japan wurden auf klinischer Forschungsebene die folgenden Behandlungen zur Förderung der Hornhautepithelheilung berichtet. Bei Fällen, die nicht auf die Standardtherapie ansprechen, wird eine Konsultation in Einrichtungen in Betracht gezogen, die diese Behandlungen durchführen können.
Die korneale Neurotisation war traditionell schweren Fällen vorbehalten, die nicht auf konservative Therapie ansprachen, aber mit der zunehmenden Minimalinvasivität erweitern sich die Indikationen 1). Geeignet sind Patienten mit mittelschwerer bis schwerer kornealer Hypästhesie oder Anästhesie, die resistent gegen konservative Behandlung ist, und bei denen ein gesunder Spendernerv verfügbar ist 4). Als Spendernerven dienen Trigeminusäste (N. supraorbitalis, N. supratrochlearis, N. infraorbitalis) sowie der N. auricularis magnus (GAN) aus dem Halsbereich 1).
Die Axonzahl der Spendernerven wird wie folgt angegeben: GAN durchschnittlich 6.530, N. supraorbitalis etwa 3.146 (peripher, am Orbitarand etwa 6.000), N. supratrochlearis 1.882 (peripher, am Orbitarand 2.534), N. suralis 3.179–3.972 1). Eine höhere Axonzahl wird mit einer besseren Nervenregeneration assoziiert.
Die Operationsmethoden werden in direkte (direkte Neurotisation) und indirekte (indirekte Nerventransplantation) unterteilt 1,7).
Zu den Anastomosetechniken gehören End-to-End (vollständige Durchtrennung des Spendernervs zur Maximierung der Axonlast) und End-to-Seite (Fensterung der Nervenscheide zur Schonung der Restfunktion); letzteres kann die Hypästhesie im Spenderbereich reduzieren 1). Eine prospektive multizentrische Vergleichsstudie zeigte nach 12 Monaten keinen signifikanten Unterschied in der Cochet-Bonnet-Verbesserung zwischen direkter und indirekter Methode 7).
Der die Kornea erreichende Spendernerv wird in 3–4 Faszikel aufgeteilt, die in sklerokorneale Tunnel um den Limbus eingeführt oder mit Fibrinkleber oder Nähten am Limbus fixiert werden 1). Postoperativ erfolgt der Schutz mit einer Verbandskontaktlinse und temporärer Tarsorrhaphie, sowie konservierungsmittelfreien Tränenersatzmitteln und antibiotischen Augentropfen. Ab einem Monat postoperativ kann die begleitende Anwendung von Cenegermin-Augentropfen das Korneanervenwachstum fördern 1).
Cenegermin ist ein Augentropfen, der 20 μg/ml rekombinanten humanen Nervenwachstumsfaktor (rhNGF) enthält, und ist die erste zugelassene Behandlung für NK. In klinischen Studien (REPARO Phase II, pivotale Phase II) für NK Grad II und III führte die 8-wöchige Anwendung 6-mal täglich bei 65–72 % der Patienten zu einer vollständigen Hornhautheilung. Andererseits wurde keine signifikante Verbesserung der Hornhautempfindlichkeit selbst gezeigt, und es gibt Fälle von Rezidiven nach Behandlungsabbruch. Schmerzen an der Applikationsstelle (ca. 16 %) sind die Hauptnebenwirkung.
Die Hornhautnervenregeneration ist ein chirurgischer Eingriff, bei dem gesunde sensorische Nerven (N. supraorbitalis, N. supratrochlearis, N. infraorbitalis, N. auricularis magnus usw.) in die Hornhautperipherie verlagert werden, um die Empfindlichkeit der neurotrophen Hornhaut wiederherzustellen. Es gibt direkte Nerventransfermethoden und indirekte Nerventransplantationsmethoden über den N. suralis usw. Die Erholung der Hornhautempfindlichkeit beginnt 3–6 Monate nach der Operation und verbessert sich über 12–18 Monate oder länger. In einer Übersicht von 54 Augen von Park et al. erholte sich der Cochet-Bonnet-Wert im Durchschnitt von 2,18 mm auf 40,1 mm. Bei jungen Patienten unter 18 Jahren besteht eine Tendenz zu einer besseren Erholung.
Die Hornhaut ist eines der am dichtesten innervierten Gewebe des menschlichen Körpers. Die langen Ziliarnerven, die vom ersten Ast des Trigeminusnervs (N. ophthalmicus) abzweigen, erreichen die Hornhaut. Die Nervenfasern treten radial vom Limbus in das Hornhautstroma ein und bilden direkt unter der Bowman-Membran einen subepithelialen Plexus. Sie durchdringen dann die Bowman-Membran, um einen subbasalen Nervenplexus zu bilden, und erstrecken freie Nervenendigungen zwischen den Epithelzellen. Die Nervenfasern sind marklose, unmyelinisierte Nerven aus dünnen Aδ- und C-Fasern und tragen zur Transparenz der Hornhaut bei.
Dieser subbasale Plexus liefert neurotrophe Faktoren, die für die Aufrechterhaltung der Homöostase des Hornhautepithels unerlässlich sind 1,8). Die Nervenfasern enthalten Substanz P, die die Wirkung des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF) und des insulinähnlichen Wachstumsfaktors-1 (IGF-1) auf die Ausbreitung von Hornhautepithelzellen verstärkt und so die epitheliale Wundheilung reguliert. Wenn der Trigeminusnerv geschädigt ist, geht dieser Regulationsmechanismus verloren, und auch die reflektorische Tränensekretion und der Lidschlag werden abgeschwächt, was dazu führt, dass Hornhautepithelschäden leichter fortschreiten und eine verzögerte Heilung aufweisen.
Wenn die Versorgung mit neurotrophen Faktoren unterbrochen wird, treten die folgenden histologischen Veränderungen schrittweise auf.
In Tiermodellen wurde gezeigt, dass die Heilung künstlicher Hornhautepitheldefekte bei Ratten mit zerstörtem Trigeminusnerv im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant verzögert ist, was experimentell bestätigt, dass der Verlust von Nervenfaktoren der zentrale Mechanismus der verzögerten Wundheilung ist.
NGF ist ein repräsentatives Molekül der Neurotrophin-Familie, das durch Spaltung aus der Vorstufe pro-NGF in seine aktive Form übergeht. Die aktive Form ist ein β-NGF-Dimer (Molekulargewicht 26 kDa), das aus zwei nicht-kovalent gebundenen β-Untereinheiten besteht2).
NGF bindet an zwei Rezeptoren2):
Diese Rezeptoren werden konstitutiv in Hornhautepithelzellen und basalen Bindehautepithelzellen exprimiert. NGF fördert die Proliferation und Differenzierung von Hornhautepithelzellen und trägt zur Wundheilung bei2). Bei NK-Patienten ist die NGF-Versorgung reduziert, was zum Zusammenbruch der Epithelhomöostase beiträgt. Die klinische Wirkung von rhNGF-Augentropfen in der REPARO-Studie wird als ätiologiespezifische Behandlung auf der Grundlage dieses molekularen Mechanismus angesehen8,9).
Die verminderte Hornhautsensibilität bei Diabetikern wird als eine Manifestation der diabetischen peripheren Neuropathie angesehen. Es ist bekannt, dass die Hornhautsensibilität mit dem Schweregrad der diabetischen Retinopathie abnimmt und dass morphologische Veränderungen der Hornhautnerven mit der Verschlechterung der Nierenfunktion korrelieren. Dies ist ein Ausdruck einer peripheren sensorischen Neuropathie an der Augenoberfläche, ähnlich dem diabetischen Fußgangrän oder therapieresistenten Hautgeschwüren, und stellt eine wichtige pathologische Grundlage der neurotrophen Keratopathie dar13).
Bei der Hornhautnervenregenerationsoperation wird nach der Verlagerung eines gesunden sensorischen Nervs um die Hornhaut die axonale Regeneration gemäß dem Prozess der Waller-Degeneration fortgesetzt 1).
Interessanterweise haben Tierversuche gezeigt, dass regenerierte Hornhautnerven nicht unbedingt mit dem Spender Nerven kontinuierlich sind, was darauf hindeutet, dass der Spender Nerv nicht nur als Axonquelle, sondern auch als Quelle neurotropher Faktoren fungieren könnte 1).
Die Hornhautnervenregenerationsoperation hat sich von einem großen Verfahren mit koronalem Schnitt zu minimalinvasiven Ansätzen und endoskopischen Techniken entwickelt 1,14). Die Einführung von azellulären Allotransplantaten ermöglicht die Vermeidung von Komplikationen im Zusammenhang mit der autologen Nervenentnahme, und die Verwendung alternativer Spender Nerven (wie des großen Ohrmuschelnervs) erweitert die Indikationen 1).
Hinsichtlich der Ergebnisse berichtete eine Übersicht von 54 Augen durch Park et al., dass der Cochet-Bonnet-Wert von einem präoperativen Durchschnitt von 2,18 mm auf postoperative 40,1 mm anstieg 1,6). Junge Patienten unter 18 Jahren neigen zu einer früheren und vollständigeren sensorischen Erholung und Sehverbesserung, was auf eine höhere Dichte der subbasalen Hornhautnervenfasern in jungen Jahren zurückgeführt wird 1,6). Ab 3 Monaten postoperativ beginnt die Visualisierung der Hornhautnerven mittels In-vivo-Konfokalmikroskopie, und die Verbesserung setzt sich über 12–18 Monate fort 1,14). Nach Stabilisierung der Augenoberfläche durch die Hornhautnervenregenerationsoperation wird eine schrittweise Sehrehabilitation durch perforierende Keratoplastik (PK) oder tiefe anteriore lamelläre Keratoplastik (DALK) mit guten Ergebnissen durchgeführt 1).
Nach der FDA/EMA-Zulassung von Cenegermin schreitet die Sammlung realer klinischer Daten voran. Kürzlich berichtete eine Phase-II-Studie zum Trockenen-Auge-Syndrom über eine Verbesserung der Symptome, der Augenoberflächenfärbung und der Tränensekretion 2). Die Anwendung bei anderen Augenoberflächenerkrankungen wird ebenfalls untersucht.
Das 0,1% Thymosin β4 enthaltende Augentropfen (RGN-259) zeigte in einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie bei NK-Patienten eine beschleunigte Hornhautheilung und eine Verbesserung der subjektiven Symptome 3).
Thymosin β4 ist ein Aktin-bindendes Protein, das die Epithelreparatur durch Förderung der Zellmigration, entzündungshemmende und anti-apoptotische Wirkungen unterstützt 15).
Topisches Insulin, dessen Anwendung bei Hornhauterkrankungen seit 1945 berichtet wird, fördert die Reepithelialisierung des Hornhautepithels. Insulinrezeptoren und IGF-1-Rezeptoren wurden auf der menschlichen Augenoberfläche nachgewiesen. Ein Dosierungskonsens besteht nicht, aber es wird in der Regel viermal täglich angewendet. Aufgrund seiner geringen Kosten und breiten Verfügbarkeit wird sein Nutzen in vielen Regionen, einschließlich Entwicklungsländern, erwartet.
Topisch verabreichtes RGTA (regenerierendes Mittel) ist ein Nachahmer von Heparansulfat-Proteoglykanen, und Beobachtungsstudien haben eine beschleunigte Hornhautheilung berichtet. Es ist derzeit nur in Europa erhältlich.
In Japan wird die Forschung an einem Neuropeptid-Kombinations-Augentropfen fortgesetzt, das direkt auf Hornhautepithelzellen wirkt. Die Kombination der minimalen essentiellen Sequenzen FGLM-NH₂ (von Substanz P) und SSSR (von IGF-1) hat gezeigt, dass sie die epitheliale Wundheilung fördert, und ihre Anwendung bei therapieresistenten Fällen wird erwartet.
