Nörotrofik keratit (NK), kornea duyusunda azalma veya kayıpla karakterize dejeneratif bir kornea hastalığıdır. Nörotrofik keratopati veya nöroparalitik keratopati olarak da adlandırılır. Trigeminal sinirin (V. kraniyal sinir) birinci dalı olan oftalmik sinirden ayrılan duyusal innervasyonun bozulması sonucu ortaya çıkar.
Kornea sinir uçlarında substans P, kalsitonin gen ilişkili peptid (CGRP), nöropeptid Y (NPY), vazoaktif intestinal peptid (VIP), galanin, metionin enkefalin, katekolaminler ve asetilkolin gibi birçok nörotransmitter bulunur. Bu sinir kaynaklı faktörler, kornea epitelinin metabolizmasını, döngüsünü ve yara iyileşmesini düzenler; trigeminal sinir hasarına bağlı bu faktörlerin azalması, kornea homeostazının bozulmasının temel mekanizmasıdır.
Klinik seyir aşamalı olarak ilerler. Kornea duyusunun kısmi veya tam kaybı, epitelyal keratopati (noktasal yüzeyel keratopati: SPK) ile başlar ve kalıcı epitel defekti (PED), kornea stromal ülseri ve hatta kornea perforasyonuna ilerleyebilir 5). Bununla birlikte, erken dönemde uygun yönetimle ilerleme durdurulabilir.
Tahmini prevalansı 100.000’de 50 kişiden azdır ve nadir hastalık olarak sınıflandırılır 11). ICD-10 kodu H16.239’dur. Bu hastalık, tek bir nedenden ziyade, trigeminal sinir yolunu herhangi bir noktada bozan herhangi bir durumla ortaya çıkabilen sendromik bir karaktere sahiptir.
Nörotrofik keratit, nörotrofik keratopati ve nöroparalitik keratopati, trigeminal sinir hasarına bağlı aynı durumu ifade eder. Kornea epitel hasarının inflamatuar mı yoksa dejeneratif mi olduğuna vurgu yapılmasına göre isimlendirme farklılık gösterir, ancak klinik olarak eşdeğer kabul edilirler.
NK’de kornea duyusal innervasyonu bozulduğu için hastalar nadiren oküler yüzey semptomlarından şikayet eder. Bu nedenle bazı vakalar başlangıçtan aylar veya yıllar sonra ilk kez başvurur.
NK’nin klinik görünümü, ince kornea yüzey düzensizliklerinden kornea erimesi ve perforasyonuna kadar değişir. Klasik olarak Mackie’nin üç aşamalı sınıflandırması yaygın olarak kullanılır 12,13).
Evre I (hafif)
Noktasal yüzeyel keratopati: Epitel defekti olmaksızın kornea epitelinde noktasal düzensizlikler baskındır.
Epitel kalite anormalliği: Kornea epitelinde bulanıklık ve saydamlık azalması.
Gözyaşı tabakasının instabilitesi: Gözyaşı salgısında azalma veya goblet hücre yoğunluğunda azalma eşlik edebilir.
Derece II (Orta)
Kalıcı epitel defekti (PED): Oval şekilli ve kenarları kabarık (rolled margins) olması karakteristiktir. Opasite veya neovaskülarizasyon eşlik edebilir.
Descemet kıvrımları: Kornea ödemine bağlı bir bulgu.
Hafif ön kamara inflamasyonu: Ön kamarada hafif inflamasyon (cell/flare) görülebilir.
Derece III (Şiddetli)
Korneal stromal ülser: Kornea erimesi (melting) ile birlikte stromal defekt.
Kornea perforasyonu: En ciddi komplikasyon. Acil cerrahi müdahale gerektirir.
Kornea skarı: İyileşme sonrası kalıcı görme kaybına yol açabilir.
Gözyaşı salgısında azalma NK’da sıklıkla hemen hemen her zaman eşlik eden bir bulgudur ve değerlendirmede sadece kornea bulguları değil, mutlaka Schirmer testi ve BUT kullanılmalıdır 11).
NK’da trigeminal sinir hasarı nedeniyle kornea hissi azalmış veya kaybolmuştur. Normalde kornea epitel hasarı ağrı veya yabancı cisim hissi olarak algılanır, ancak NK’da bu uyarı sinyali çalışmaz. Ayrıca refleks gözyaşı salgısı ve göz kırpma da azalır, bu nedenle epitel defekti veya ülser ilerlese bile subjektif semptom olmaz ve geç başvuru nedeniyle hastalık şiddetlenir.
Korneadan pons’taki trigeminal çekirdeğe kadar olan duyusal sinir yolunu bozan herhangi bir oküler veya sistemik hastalık NK’ya neden olabilir. Patofizyolojik açıdan periferik (korneal lokalden orbitaya), santral (intrakraniyal) ve metabolik (diyabet) olarak üçe ayrılır 13).
Diyabet hastalarında kornea duyu sinirlerinde morfolojik ve fonksiyonel değişiklikler ilerler ve diyabetik retinopatinin şiddetiyle ilişkili olarak kornea duyusunda azalma görülür. Bu, diyabetik periferik nöropatinin bir yönüdür ve tedaviye dirençli cilt ülserleri veya diyabetik ayak kangrenine benzer bir durum olarak kabul edilir. NK’nin diyabetin ilk bulgusu olarak saptandığı vakalar da bildirilmiştir 11).
LASIK’te flep oluşturulurken kornea sinirleri kesildiği için ameliyat sonrası geçici kornea duyusu azalması olur. Çoğu vakada birkaç ay ila bir yıl içinde düzelir, ancak nadiren uzar ve nörotrofik keratite yol açar. PRK’da flep oluşturulmadığı için nöropati insidansı daha düşüktür. Ameliyat öncesi kuru göz veya kornea duyusu azalması olan vakalarda, cerrahi yöntem seçimi aşamasında dikkatli değerlendirme gerekir.
NK tanısında en önemli testtir.
Göz damlaları (özellikle anestezik veya koruyucu içerenler) ölçüm değerlerini değiştirdiğinden, duyarlılık testi damla uygulamasından önce yapılmalıdır.
Kornea duyusunun olmamasına rağmen gözde rahatsızlık belirtisi olmaksızın ciddi kornea epitel hasarı varsa, NK kuvvetle düşünülür. Aşağıdaki hastalıklarla ayırıcı tanı yapılmalıdır.
Tanı doğrulandıktan sonra neden araştırması zorunludur. Anamnezde (herpes, diyabet, göz cerrahisi, travma, intrakraniyal lezyon, göz damlası) sorgulanır ve gerekirse kafa MRG’si, nöroloji/beyin cerrahisi konsültasyonu yapılır.
NK tedavisi evreye göre aşamalı yönetim esasına dayanır. Tüm evrelerde koruyucu içermeyen (preservative-free) göz damlaları kullanılır. NK dışında oküler yüzey hastalıkları (kuru göz, blefarit, maruziyet keratopatisi vb.) varsa eş zamanlı tedavi edilir. Altta yatan hastalığın tedavisi de eş zamanlı yapılır.
| Evre | Tedavi hedefi | Ana tedavi yöntemleri |
|---|---|---|
| Derece I | Epitel kalitesi ve şeffaflığının iyileştirilmesi, epitel defektinin önlenmesi | Koruyucu içermeyen suni gözyaşı, kayganlaştırıcı merhem, punktum tıkacı, otolog serum damlası |
| Evre II | Kalıcı epitel defektinin iyileşmesinin hızlandırılması | Terapötik kontakt lens, amniyon membran transplantasyonu, tarsorafi, senegermin |
| Evre III | Ülser iyileşmesi ve perforasyonun önlenmesi | NAC, oral tetrasiklin, doku yapıştırıcısı, kornea nakli |
Amaç, epitel koruması ve gözyaşı tabakasının stabilizasyonudur.
Evre I tedavisine ek olarak aşağıdakiler kullanılır.
Senegermin klinik çalışmalarında, derece II veya III NK hastalarında randomize, plasebo kontrollü, çift kör bir çalışma (REPARO Faz II, Pflugfelder 2020 pivot çalışması) yapılmıştır8,9).
İki randomize kontrollü çalışmanın birleştirilmesiyle, rhNGF grubundaki hastaların %65-72’si 8 hafta sonunda tam kornea iyileşmesi sağlarken, plasebo grubunda bu oran %17-33 idi. En sık görülen advers olay, yaklaşık %16’sında görülen damlatma bölgesinde ağrıydı3).
REPARO Faz I/II çalışması (NGF0212), epitel defekti iyileşme süresinde kısalma ve nüks oranında azalma gösterirken, kornea hissinde anlamlı bir iyileşme göstermemiştir2). Tedavi kesildikten sonra NK’sı nükseden hastalar olabilir, bu nedenle düzenli takip gereklidir.
Topikal steroidler, stromal erimeyi tetikleyebileceğinden, inflamasyon kontrolü amacıyla kullanılırken dikkatli uygulanmalıdır. Topikal NSAID’ler kornea hissini daha da azalttığı için kaçınılmalıdır. Topikal anestezik damlaların sürekli kullanımı kesinlikle yasaktır.
Derece I ve II tedavisine ek olarak, stromal erime ilerlemesi varsa aşağıdakiler eklenir:
Kornea perforasyonu oluştuğunda, perforasyon çapına göre yaklaşım farklılaşır.
Japonya’da klinik araştırma düzeyinde kornea epitel yara iyileşmesini hızlandıran aşağıdaki tedaviler bildirilmiştir. Standart tedaviye yanıt vermeyen olgularda, bu tedavileri uygulayabilen merkezlere danışılması düşünülür.
Kornea sinir rejenerasyonu cerrahisi geleneksel olarak konservatif tedaviye yanıt vermeyen ciddi vakalara uygulanırken, son yıllarda minimal invaziv tekniklerin gelişmesiyle endikasyonları genişlemektedir 1). Uygun hastalar, konservatif tedaviye dirençli orta ila şiddetli kornea hipoestezi veya anestezisi olan ve sağlıklı bir donör sinir temin edilebilen hastalardır 4). Donör sinirler arasında trigeminal sinir dalları (supraorbital, supratroklear, infraorbital) ve boyundaki büyük kulak siniri (GAN) bulunur 1).
Donör sinirlerin akson sayıları ortalama olarak GAN için 6530, supraorbital sinir için yaklaşık 3146 (periferde, orbital kenarda yaklaşık 6000), supratroklear sinir için 1882 (periferde, orbital kenarda 2534) ve sural sinir için 3179-3972 olarak bildirilmiştir 1). Daha fazla akson sayısının daha iyi sinir rejenerasyonu sağladığı düşünülmektedir.
Cerrahi yöntemler direkt nörotizasyon ve indirekt sinir greftleme olarak iki ana gruba ayrılır 1,7).
Anastomoz yöntemleri arasında uçtan uca (donör sinirin tamamen kesilerek akson yükünün maksimize edilmesi) ve uçtan yana (donör sinir kılıfında pencere açılarak kalan fonksiyonun korunması) bulunur; ikinci yöntem donör alanında duyu kaybını azaltabilir 1). Prospektif çok merkezli bir karşılaştırmalı çalışmada, direkt ve indirekt yöntemler arasında 12. ayda Cochet-Bonnet iyileşmesi açısından anlamlı fark bulunmamıştır 7).
Korneaya ulaşan donör sinir, 3-4 fasküle ayrılır ve kornea limbusu çevresindeki sklera-kornea tüneline yerleştirilir veya fibrin yapıştırıcı ya da dikişlerle limbus’a sabitlenir 1). Ameliyat sonrası bandaj kontakt lens ve geçici tarsorafi ile koruma sağlanır, koruyucusuz suni gözyaşı ve antibiyotikli damlalar kullanılır. Ameliyattan bir ay sonra başlanan senegermin damla, kornea sinir büyümesini destekleyici yardımcı etki sağlayabilir 1).
Senegermin, 20 μg/mL rekombinant insan sinir büyüme faktörü (rhNGF) içeren bir göz damlasıdır ve NK için onaylanmış ilk tedavidir. Evre II ve III NK’yi hedef alan klinik çalışmalarda (REPARO Faz II, pivot Faz II), günde 6 kez 8 hafta süreyle damlatıldığında hastaların %65-72’sinde tam kornea iyileşmesi bildirilmiştir. Bununla birlikte, kornea hissinde anlamlı bir iyileşme gösterilmemiştir ve tedavi kesildikten sonra nüks vakaları vardır. Damla uygulama bölgesinde ağrı (yaklaşık %16) ana yan etkidir.
Kornea sinir rejenerasyon cerrahisi, sağlıklı bir duyusal sinirin (supraorbital sinir, supratroklear sinir, infraorbital sinir, büyük kulak siniri vb.) kornea çevresine nakledilerek nörotrofik korneanın hissini geri kazandıran bir ameliyattır. Doğrudan sinir transferi ve sural sinir aracılığıyla dolaylı sinir grefti yöntemleri vardır. Ameliyattan 3-6 ay sonra kornea hissinde iyileşme başlar ve 12-18 ay veya daha uzun süre devam eder. Park ve arkadaşlarının 54 gözü içeren derlemesinde Cochet-Bonnet değerinin ortalama 2,18 mm’den 40,1 mm’ye iyileştiği bildirilmiştir. 18 yaş altı genç hastalarda daha iyi iyileşme eğilimi vardır.
Kornea, vücuttaki en yoğun sinir dağılımına sahip dokulardan biridir. Trigeminal sinirin birinci dalından (oftalmik sinir) ayrılan uzun siliyer sinirler korneaya ulaşır. Sinir lifleri limbusdan radyal olarak kornea stromasına girer ve Bowman tabakasının hemen altında subepitelyal pleksus oluşturur. Daha sonra Bowman tabakasını delerek subbazal sinir pleksusunu oluşturur ve epitel hücreleri arasında serbest sinir uçlarına uzanır. Sinir lifleri ince Aδ ve C liflerinden oluşan kılıfsız miyelinsiz sinirlerdir ve korneanın saydamlığına katkıda bulunur.
Bu subbazal sinir pleksusu, kornea epitelinin homeostazını sürdürmek için gerekli nörotrofik faktörleri sağlar 1,8). Sinir lifleri, epidermal büyüme faktörü (EGF) ve insülin benzeri büyüme faktörü-1’in (IGF-1) kornea epitel hücre göçü üzerindeki etkisini güçlendirerek epitel yara iyileşmesini düzenleyen P maddesi içerir. Trigeminal sinir hasar gördüğünde bu düzenleyici mekanizma kaybolur ve refleks gözyaşı sekresyonu ile göz kırpma da azalır, bu nedenle kornea epitel hasarı kolayca ilerler ve iyileşme gecikir.
Nörotrofik faktörlerin sağlanması kesildiğinde, aşağıdaki histolojik değişiklikler aşamalı olarak meydana gelir.
Hayvan modellerinde, trigeminal siniri tahrip edilmiş sıçanlarda yapay kornea epitel defektinin iyileşmesinin kontrol grubuna göre belirgin şekilde geciktiği gösterilmiştir ve nöral faktörlerin kaybının yara iyileşmesi gecikmesinin merkezi mekanizması olduğu deneysel olarak doğrulanmıştır.
NGF, nörotrofin ailesinin temsili bir molekülüdür ve öncül pro-NGF’den kesilerek aktif hale gelir. Aktif form, β-NGF dimeri (moleküler ağırlık 26 kDa) olup, kovalent olmayan bağlarla birleşmiş iki β alt biriminden oluşur2).
NGF aşağıdaki iki reseptöre bağlanır2):
Bu reseptörler kornea epitel hücreleri ve konjonktiva bazal epitel hücrelerinde sürekli olarak eksprese edilir. NGF, kornea epitel hücrelerinin proliferasyonunu ve farklılaşmasını teşvik ederek yara iyileşmesine katkıda bulunur2). NK hastalarında NGF arzı azalır ve bu, epitel homeostazının bozulmasına katkıda bulunur. REPARO çalışmasında rhNGF göz damlasının klinik etkisi, bu moleküler mekanizmaya dayanan hastalığa özgü bir tedavi olarak konumlandırılmıştır8,9).
Diyabetik hastalarda kornea duyusunun azalması, diyabetik periferik nöropatinin bir fenotipi olarak kabul edilir. Diyabetik retinopatinin şiddetiyle kornea duyusunun azaldığı ve böbrek fonksiyonlarındaki azalmayla kornea sinirlerinde morfolojik değişikliklerin ilerlediği bilinmektedir. Bu, diyabetik ayak kangreni ve tedaviye dirençli deri ülserlerine benzer periferik duyusal nöropatinin oküler yüzeydeki bir ifadesidir ve nörotrofik keratopatinin önemli patolojik temellerinden biridir13).
Kornea sinir rejenerasyon cerrahisinde, sağlıklı bir duyusal sinir kornea çevresine transfer edildikten sonra, Wallerian dejenerasyon sürecini takiben akson rejenerasyonu ilerler 1).
İlginç bir şekilde, hayvan çalışmaları rejenere kornea sinirlerinin mutlaka donör sinirle sürekli olmadığını göstermiştir; bu, donör sinirin yalnızca bir akson kaynağı olarak değil, aynı zamanda nörotrofik faktörlerin bir kaynağı olarak da işlev görebileceğini düşündürmektedir 1).
Kornea sinir rejenerasyon cerrahisi, koronal kesi gerektiren büyük prosedürlerden minimal invaziv yaklaşımlar ve endoskopik tekniklere doğru gelişmiştir 1,14). Hücresiz allogreft sinir greftlerinin tanıtılması, otojen sinir alımına bağlı komplikasyonları önlenebilir hale getirmiş ve alternatif donör sinirlerin (örneğin, büyük kulak siniri) kullanımı endikasyonları genişletmiştir 1).
Sonuçlar açısından, Park ve arkadaşlarının 54 gözü içeren incelemesinde, Cochet-Bonnet değerinin ameliyat öncesi ortalama 2.18 mm’den ameliyat sonrası 40.1 mm’ye iyileştiği bildirilmiştir 1,6). 18 yaş altı genç hastalarda daha erken ve tam duyu geri dönüşü ve görme iyileşmesi eğilimi vardır; bunun, genç yaşta yüksek kornea subbazal sinir lifi yoğunluğuna bağlı olduğu düşünülmektedir 1,6). Ameliyattan 3 ay sonra in vivo konfokal mikroskopi ile kornea sinirleri görüntülenmeye başlar ve iyileşme 12-18 ay boyunca devam eder 1,14). Kornea sinir rejenerasyon cerrahisi ile oküler yüzey stabilize edildikten sonra, tam kat kornea nakli (PK) veya derin anterior lameller keratoplasti (DALK) ile aşamalı görme rehabilitasyonu iyi sonuçlarla gerçekleştirilmektedir 1).
Senegermin, FDA/EMA onayından sonra gerçek klinik veri birikimi devam etmektedir. Son zamanlarda, kuru göz sendromunu hedef alan bir Faz II çalışmasında semptomlarda, oküler yüzey boyanmasında ve gözyaşı sekresyonunda iyileşme bildirilmiştir 2). Diğer oküler yüzey hastalıklarına uygulanması da araştırılmaktadır.
%0.1 timozin beta 4 içeren göz damlası (RGN-259), nörotrofik keratit hastalarında yapılan randomize plasebo kontrollü çift kör faz III klinik çalışmada kornea iyileşmesini hızlandırdığını ve semptomları iyileştirdiğini göstermiştir3).
Timozin beta 4, hücre göçünü teşvik etme, anti-inflamatuar ve anti-apoptotik etkiler yoluyla epitel onarımını desteklediği düşünülen bir aktin bağlayıcı proteindir15).
1945’ten beri kornea hastalıklarında kullanımı bildirilen topikal insülin, kornea epitelinin reepitelizasyonunu hızlandırır. İnsülin reseptörleri ve IGF-1 reseptörlerinin insan göz yüzeyinde eksprese edildiği doğrulanmıştır. Dozaj konusunda fikir birliği olmamakla birlikte, genellikle günde dört kez damlatılır. Düşük maliyeti ve yüksek bulunabilirliği nedeniyle gelişmekte olan ülkeler de dahil olmak üzere geniş bölgelerde faydalı olması beklenmektedir.
Topikal olarak uygulanan RGTA (rejenerasyon ajanı), heparan sülfat proteoglikanının bir taklididir ve gözlemsel çalışmalarda kornea iyileşmesini hızlandırdığı bildirilmiştir. Şu anda yalnızca Avrupa’da mevcuttur.
Ülkemizde, kornea epitel hücrelerine doğrudan etki eden nöropeptit kombinasyonu göz damlası üzerine araştırmalar devam etmektedir. Gerekli minimum dizi olan FGLM-NH₂ (Substance P’den türetilmiş) ve SSSR (IGF-1’den türetilmiş) kombinasyonunun epitel yara iyileşmesini hızlandırdığı gösterilmiş ve dirençli vakalarda uygulanması beklenmektedir.
