Evre 1 (hafif)
Noktasal yüzeyel keratopati: Kornea epitelinde düzensizlik ve hiperplazi
Gözyaşı kırılma zamanında kısalma: Gözyaşı stabilitesinde azalma
Yüzeyel neovaskülarizasyon: Limbustan damar invazyonu
Kornea Sinir Rekonstrüksiyonu (Nörotrofik Keratopati Tedavisi)
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. Korneal Nörotizasyon Nedir?
Section titled “1. Korneal Nörotizasyon Nedir?”Korneal nörotizasyon (corneal neurotization; CN), nörotrofik keratopati (neurotrophic keratopathy; NK) tedavisi için sağlıklı bir duyusal sinirin korneaya transfer edilerek yeniden sinirlendirilmesini amaçlayan bir cerrahidir 1). NK, trigeminal sinir hasarına bağlı olarak kornea duyusunun azalması veya kaybolması ve epitelyal homeostazın bozulmasıyla karakterize, tedavisi zor bir hastalıktır ve prevalansı 10.000’de yaklaşık 5 olarak tahmin edilmektedir.
Geleneksel NK tedavileri (suni gözyaşı, tarsorafi gibi) semptomatiktir ve altta yatan nöral hasarı ele almaz. CN, kornea duyusunu geri kazandırarak oküler yüzeyi stabilize edebilen ve uzun dönem prognozu iyileştirebilen tek cerrahi yöntemdir 1).
Tarihsel Arka Plan
Section titled “Tarihsel Arka Plan”- 1972: Samii ilk konsepti öne sürdü. Büyük oksipital sinir ile proksimal oftalmik siniri sural sinir grefti ile köprüledi ancak geniş kraniotomi gerektirdiği için pratik değildi 3)
- 2009: Terzis ilk direkt korneal nörotizasyon vakasını bildirdi. Kontralateral supratroklear ve supraorbital sinirleri doğrudan korneal limbusa transfer etti 1)4)
- 2014: Elbaz ve ark. indirekt minimal invaziv yöntemi (MICN) geliştirdi. Sural sinir grefti kullanarak küçük kesilerle uygulanabilir hale getirdi 4)
O zamandan beri endoskopik yaklaşım ve asellüler allogreft kullanımı gibi teknikler hızla çeşitlenmiştir 1).
2. Başlıca Belirtiler ve Klinik Bulgular
Section titled “2. Başlıca Belirtiler ve Klinik Bulgular”
Diana Carmen Dragnea, Iva Krolo, Carina Koppen, Callum Faris, et al. Corneal Neurotization—Indications, Surgical Techniques and Outcomes 2023 Mar 13 J Clin Med. 2023 Mar 13; 12(6):2214 Figure 2. PMCID: PMC10059768. License: CC BY.
A noktasal keratopatiyi, B kalıcı epitel defektini, C ise stromal erime ile birlikte daha ilerlemiş lezyonu gösterir. Floresan boyama, nörotrofik keratitin ilerleme derecesindeki farkı ortaya koyar.
CN’nin hedef aldığı nörotrofik keratopatinin semptom ve bulguları aşağıda gösterilmiştir.
Subjektif semptomlar
Section titled “Subjektif semptomlar”NK hastaları, kornea duyusunun azalması nedeniyle semptomları fark etmekte zorlanır.
- Yabancı cisim hissinin olmaması: Korneaya yabancı cisim girse bile ağrı hissedilmez
- Görme azalması: Epitel hasarı ve kornea bulanıklığının ilerlemesiyle yavaşça kötüleşir
- Kuru göz semptomları: Refleks gözyaşı salgısının azalması nedeniyle kuruluk hissi oluşur
- Kızarıklık: Sekonder inflamasyona bağlı konjonktival hiperemi
Klinik bulgular (doktorun muayenede tespit ettiği bulgular)
Section titled “Klinik bulgular (doktorun muayenede tespit ettiği bulgular)”NK’nin şiddeti Mackie sınıflaması ile değerlendirilir.
Evre 2 (orta)
Kalıcı epitel defekti: Kenarları yuvarlaklaşmış ve kıvrılmış (rolled edge) epitel defekti
Parenkimal ödem: Descemet membran kıvrımları eşlik eder
Ön kamara inflamasyonu: Hafif flare görülür
Evre 3 (Şiddetli)
Korneal erime: Parenkim incelmesi ve ülserasyon
Kornea perforasyonu: Erimenin ilerlemesiyle en şiddetli durum
Enfeksiyon komplikasyonu: Sekonder enfeksiyon riski artar
Kornea hassasiyeti Cochet-Bonnet kornea estezimetresi (CB) ile kantitatif olarak değerlendirilir. 0 mm (anestezi) ile 60 mm (normal) arasındaki skalada, 20 mm’nin altı düşük hassasiyet olarak kabul edilir1).
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”NK, trigeminal sinir yolundaki herhangi bir bölgenin hasarı sonucu oluşur1)3).
- Viral enfeksiyon: Herpetik keratit (HSV ve VZV) en sık nedendir ve tüm vakaların %27-32’sini oluşturur1)
- Beyin cerrahisi sonrası: Akustik nörinom veya menenjiom rezeksiyonu sonrası cerrahi nedenlerin en sık olanıdır. Trigeminal sinirin proksimal kısmının hasarına bağlı3)
- Travma: Kimyasal travma (alkali, asit), kornea cerrahisi sonrası (LASIK, kornea nakli vb.) iyatrojenik nedenler dahil
- Konjenital: Konjenital trigeminal sinir hipoplazisi/agenezisi, Goldenhar-Gorlin sendromu
- Sistemik hastalıklar: Diyabet (diyabetik keratopati), multipl skleroz, Hansen hastalığı
- İlaca bağlı: Topikal anesteziklerin kronik kullanımı, beta bloker göz damlaları, benzalkonyum klorür içeren preparatlar
4. Tanı ve test yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve test yöntemleri”Kornea duyusu ölçümü
Section titled “Kornea duyusu ölçümü”- Cochet-Bonnet kornea estezimetresi (CBA): 0,12 mm çapında naylon filament kullanılır. 60 mm’den başlanır ve yanıt alınana kadar 10 mm aralıklarla kısaltılır. Merkez kornea ve dört kadranda ölçüm yapılır1)
- Kalitatif değerlendirme: Pamuk ipliğinin ucunu hafifçe korneaya dokundurun ve göz kırpma refleksinin varlığını kontrol edin1)
In vivo konfokal mikroskopi (IVCM)
Section titled “In vivo konfokal mikroskopi (IVCM)”Kornea subepitelyal sinir pleksusunun yoğunluğunu ve morfolojisini noninvaziv olarak görüntüler2). Ameliyat öncesi temel değerlendirme ve ameliyat sonrası sinir rejenerasyonunun izlenmesinde faydalıdır. Ameliyattan 3 ay sonra sinir parametrelerinde iyileşme gözlenir2)4).
Donör sinirin ameliyat öncesi değerlendirmesi
Section titled “Donör sinirin ameliyat öncesi değerlendirmesi”- Supratroklear, supraorbital ve infraorbital sinirlerin duyusu pamuk ipliği veya Semmes-Weinstein monofilamenti ile değerlendirilir1)
- Aynı taraftaki sinir fonksiyonu azalmışsa, büyük kulak siniri (kulak memesi duyusu) de test edilir1)
- İndirekt yöntemle otogreft planlanıyorsa, sural sinir alım bölgesinin (bacağın arkası ve ayağın dış kenarı) duyusu da kontrol edilir1)
Diğer testler
Section titled “Diğer testler”- Ön segment OCT: Kornea epitel kalınlığı ve limbal kök hücre durumu (Vogt palizad yapıları) değerlendirilir2)
- Schirmer testi: Bazal gözyaşı sekresyon miktarını ölçer. NK ile birlikte görülen kuru göz değerlendirmesinde kullanılır.
Q
Kornea hassasiyeti nasıl doğru bir şekilde ölçülür?
A
Cochet-Bonnet kornea estezimetresi (CBA) standart kantitatif testtir. 0,12 mm çapında bir naylon filament 60 mm’den (maksimum uzunluk, minimum basınç) başlayarak korneaya dik olarak uygulanır ve hissedilene kadar 10 mm’lik adımlarla kısaltılır. Filament ne kadar kısa olursa basınç o kadar artar ve hassasiyet kaybı o kadar şiddetli olur. 20 mm’nin altı düşük hassasiyet, 50 mm ve üzeri yüksek hassasiyet olarak değerlendirilir.
5. Standart Tedavi
Section titled “5. Standart Tedavi”Konservatif Tedavi (Geleneksel Tedavi)
Section titled “Konservatif Tedavi (Geleneksel Tedavi)”NK tedavisi, Mackie evresine göre aşamalı bir yaklaşıma dayanır.
- Suni gözyaşı ve göz merhemi: Koruyucu içermeyen preparatların sık kullanımı. Yağlı göz merhemi uygulaması ve zorla göz kapağı kapatma ile birlikte
- Punktum tıkacı: Şiddetli gözyaşı azalması durumunda yerleştirilir
- Bandaj kontakt lens (BCL): Kalıcı epitel defektinin korunması
- Tarsorafi: Evre 2-3’te epitel defektinin iyileşmesini hızlandırmak için faydalıdır
- Amniyon membran transplantasyonu: Tedaviye dirençli epitel defektleri için koruyucu örtü
İlaç Tedavisi (Yeni Tedavi)
Section titled “İlaç Tedavisi (Yeni Tedavi)”- Senegermin (Oxervate™): Rekombinant insan sinir büyüme faktörü (rhNGF) göz damlası. NK evre 2-3’te endikedir. REPARO çalışmasında epitel defektinin iyileşme oranı %72 olarak bulunmuştur4). Ancak kornea hassasiyetinde anlamlı bir iyileşme gösterilmemiştir.
- Substance P + IGF-1 (FGLM-NH₂+SSSR): Kornea epitel yara iyileşmesini destekleyen minimal gerekli peptit kombinasyonu. Erken NK’da umut vericidir.
- Otolog serum göz damlası: Büyüme faktörleri içerir ve epitel iyileşmesini hızlandırır. Kornea hassasiyetinde hafif iyileşme de bildirilmiştir.
Kornea Sinir Rekonstrüksiyonu
Section titled “Kornea Sinir Rekonstrüksiyonu”Konservatif tedaviye yanıt vermeyen ve bir yıldan uzun süredir kalıcı kornea hissizliği olan hastalar CN için adaydır1).
Direkt Yöntem (DCN)
Section titled “Direkt Yöntem (DCN)”Donör sinirin doğrudan kornea limbüsüne transfer edildiği yöntem.
- Karşı veya aynı taraftaki supratroklear veya supraorbital sinir mobilize edilir ve distal ucu korneoskleral bileşkeye sabitlenir1)
- Greft gerektirmediği için donör alan komplikasyonu yoktur
- Sinir sürekli olduğu için duyu geri kazanımı daha hızlı olma eğilimindedir1)
İndirekt Yöntem (ICN)
Section titled “İndirekt Yöntem (ICN)”Araya giren sinir grefti kullanılarak donör sinir ile kornea arasında köprü oluşturulan yöntem. Tüm vakaların %63’ünde kullanılır2).
- Sural sinir en yaygın grefttir ve 30 cm’ye kadar alınabilir1)
- Hücresiz allogreft sinir greftleri (Avance Nerve Graft gibi) de otogreft ile benzer sonuçlar verir ve alan komplikasyonu yoktur1)2)
- Küçük kesi ile yapılabilir ve bilateral NK’ya da uygulanabilir4)
| Özellik | Direkt Yöntem | İndirekt Yöntem |
|---|---|---|
| Duyu geri dönüş hızı | Hızlı | Biraz yavaş |
| 12 aydaki sonuçlar | Eşit | Eşit |
| İkincil cerrahi bölgesi | Yok | Var |
12 ayda, direkt ve indirekt yöntemler arasında duyu geri dönüşü açısından anlamlı bir fark yoktur1)2).
Donör sinir seçimi
Section titled “Donör sinir seçimi”Donör sinir seçimi, sinirin canlılığı, akson sayısı ve korneaya yakınlığına dayanır5).
| Sinir | Miyelinli akson sayısı | Özellikler |
|---|---|---|
| Supraorbital sinir | Yaklaşık 6.000 | Korneaya yakın, ilk tercih |
| Supratroklear sinir | Yaklaşık 2.500 | Anatomik varyasyonlar mevcut |
| Büyük kulak siniri | Yaklaşık 6.530 | Bilateral NK’da faydalı |
Terzis ve ark., etkili sinir rekonstrüksiyonu için gerekli miyelinli akson sayısının eşik değerini 900 olarak önermiştir4). Supraorbital ve supratroklear sinirlerin distal kısımları her biri 2.000’den fazla miyelinli akson içerir ve bu kriteri fazlasıyla karşılar4)5).
Sinir anastomozu ve korneal fiksasyon
Section titled “Sinir anastomozu ve korneal fiksasyon”- Uç uca anastomoz (end-to-end): Donör sinir tamamen kesilir ve tüm aksonlar grefte sağlanır. Akson yükü maksimumdur ancak donör alanda uyuşukluğa neden olur1)
- Uç yan anastomoz (end-to-side): Donör sinir kılıfında bir pencere açılır ve aksonlar kısmen dallanır. Donör duyusu korunabilir1)
- Demetler halinde (genellikle 3-4 demet) bölünür ve korneanın her kadranına yerleştirilir1)
- Korneoskleral tünel içine fiksasyon önerilir. Limbus altı konjonktival yerleştirmeye kıyasla, postoperatif 3. ayda daha iyi duyu geri dönüşü gösterir1)2)
Ameliyat sonrası bakım
Section titled “Ameliyat sonrası bakım”- Korneayı bandaj kontakt lens ve geçici tarsorafi ile korumak 1)
- Koruyucu içermeyen suni gözyaşı ve kayganlaştırıcı göz merhemi ile aktif kayganlaştırma yapmak 1)
- Ameliyat sonrası bir hafta antibiyotikli göz damlası kullanmak. Epitel defekti uzarsa süre uzatılır 1)
- Ameliyattan bir ay sonra yardımcı olarak cenegermin başlanması yönünde girişimler vardır 1)
Q
Direkt ve indirekt yöntemlerden hangisi sinir rekonstrüksiyonunda daha üstündür?
A
Karşılaştırmalı çalışmalarda, 12. ayda kornea hissi geri dönüşünde anlamlı fark yoktur. Direkt yöntem greft gerektirmez ve his geri dönüşü biraz daha hızlıdır (3-6 ayda CB değeri istatistiksel olarak anlamlı iyileşir), ancak indirekt yöntem küçük kesi ile uygulanabilir ve bilateral NK’da da kullanılabilir. Cerrahi yöntem seçimi donör sinirin mevcudiyeti, korneaya olan mesafe ve cerrahın deneyimine göre yapılır.
6. Patofizyoloji ve ayrıntılı oluşum mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve ayrıntılı oluşum mekanizması”Korneanın sinir dağılımı
Section titled “Korneanın sinir dağılımı”Kornea, vücuttaki en yüksek sinir yoğunluğuna sahip dokulardan biridir ve mm² başına yaklaşık 7000 nosiseptör bulunur. Hassasiyeti diş pulpasının 40 katı, derinin 400-600 katıdır.
Sinir dağılımı trigeminal sinirin birinci dalı (oftalmik sinir) → nazosiliyer sinir → uzun siliyer sinir yoluyla korneaya ulaşır. Sinirler Bowman membranını deler ve subepitelyal sinir pleksusunu oluşturur. Reseptörlerin %70’i polimodal (kimyasal, termal ve mekanik uyaranlara yanıt verir), %20’si mekanoreseptör ve %10’u soğuk reseptörüdür.
Nörotrofik faktörlerin rolü
Section titled “Nörotrofik faktörlerin rolü”Kornea sinirleri, madde P, CGRP, nöropeptid Y ve VIP gibi nörotransmitterler içerir ve salgılar. Bunlar epitel hücrelerinin çoğalmasını, göçünü ve yenilenmesini düzenler ve kornea homeostazının sürdürülmesi için gereklidir.
NGF, BDNF, GDNF, NT-3 ve NT-4/5 gibi nörotrofik faktörler de kornea sinirleri tarafından sağlanır. Bu faktörlerin kaybı, nörotrofik keratopatide (NK) epitel iyileşmesinde gecikme ve homeostaz bozulmasının temel nedenidir.
Kornea Sinir Rekonstrüksiyonunun Etki Mekanizması
Section titled “Kornea Sinir Rekonstrüksiyonunun Etki Mekanizması”Kornea sinir rekonstrüksiyonunda (CN), sağlıklı bir donör siniri korneoskleral bileşkeye yerleştirilir 1).
Direkt yöntemde donör sinirin distal ucu doğrudan korneaya implante edilir. İndirekt yöntemde ise bir interpozit greft aracılığıyla donör sinir ile kornea arasında köprü oluşturulur. Her iki durumda da donör sinirden akson lifleri kornea stroması ve subepitelyal tabakaya doğru uzanır ve korneanın reinnervasyonu gerçekleşir 1).
Akson rejenerasyonu tipik Wallerian dejenerasyon paternini izler 1). İlk akson yıkımından sonra makrofajlar dejenere miyelinleri temizler ve Schwann hücreleri donör sinirin sağlıklı proksimal kısmından farklılaşıp göç ederek akson rejenerasyonunu destekler. NGF ve IL-1’in yukarı regülasyonu akson filizlenmesini teşvik etmede önemli rol oynar 1).
Sıçan modelinde CN, kornea sinir yoğunluğunu artırmış, ancak greft yoluyla rejenere olan aksonların sadece küçük bir kısmı korneaya ulaşmıştır. Korneanın, yalnızca belirli bir fenotipe sahip miyelinsiz sinir liflerinin büyümesine seçici olarak izin verdiği düşünülmektedir 1).
Reinnervasyonun Zamanlaması
Section titled “Reinnervasyonun Zamanlaması”- Ameliyattan 2-4 hafta sonra: Greft yönünde akson rejenerasyonunun başlaması 4)
- 3-6 ay: Limbus yakınında reinnervasyon gözlenir. Subjektif duyu geri dönüşünün başlangıcı 1)2)
- 6-12 ay: Reinnervasyon santral korneanın bazal tabakasına kadar ilerler. Duyu zirveye ulaşır 1)2)
- 12-18 ay: Bazı vakalarda IVCM bulguları karşı sağlıklı gözle karşılaştırılabilir düzeydedir 1)
Kornea sinirinin trofik fonksiyonu, duyusal fonksiyondan daha erken iyileşme eğilimindedir. Bu nedenle, 12. ayda CB değerinde iyileşme zayıf olsa bile, IVCM’de kornea sinirlerinin görüldüğü ve epitel defektinin iyileştiği vakalar mevcuttur 1).
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri
Section titled “7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri”Büyük Ölçekli Derlemelerden Kanıtlar
Section titled “Büyük Ölçekli Derlemelerden Kanıtlar”2025 tarihli bir kapsam derlemesinde (12 çalışma, 164 göz), CN başarı oranı %60,7 ile %100 arasında (ortalama %90) bulunmuştur. Ameliyat öncesi ortalama CCS 2,7 mm (CBA) iken, ameliyat sonrası anlamlı şekilde 36,0 mm’ye (aralık: 21,1-49,7 mm) yükselmiştir. Kornea duyusu ortalama 4,1 ayda ortaya çıkmış ve 12 ayda zirveye ulaşmıştır 2).
İndirekt yöntem (sural sinir grefti) tüm vakaların %63’ünü oluşturarak en sık kullanılan yöntemdi. Hücresiz allogreft, otojen greft ile benzer sonuçlar verdi ve avantajları daha kısa cerrahi süre ve donör bölge komplikasyonlarından kaçınmaktır 2).
Pediatrik vakalarda iyi sonuçlar
Section titled “Pediatrik vakalarda iyi sonuçlar”Catapano ve ark.‘nın 19 göz (ortalama yaş 12,5) raporunda, hastaların %87’si CB 40 mm’ye ulaştı ve %64’ü tam duyu geri kazandı. Korneoskleral tünele fasikül yerleştirilen grup daha erken duyu iyileşmesi gösterdi 2).
Mackie evre 1 olan 11 yaşında bir erkek çocukta, MICN’den 6 ay sonra objektif duyu iyileşmesi ortaya çıktı ve 21. ayda santral kornea duyusu 20 mm’ye ulaştı. Schirmer testi 15 mm’den 30 mm’ye iyileşti ve görme keskinliği 6/18’den 6/5’e yükseldi 6).
Kötü prognoz faktörlerinin aydınlatılması
Section titled “Kötü prognoz faktörlerinin aydınlatılması”İleri yaş (62 ve 70 yaş) ve uzun süreli denervasyon (23 yıl) olan iki vakada, MICN sonrası kalıcı duyu iyileşmesi elde edilemedi. Trigeminal sinirin proksimal hasarında (akustik nörinom cerrahisi sonrası gibi) «fonksiyonel rezerv» düşüktür ve periferik nedenlere (herpetik keratit gibi) kıyasla prognoz daha kötü olabilir 7).
Bu bulgular, ileri yaş, uzun süreli denervasyon ve trigeminal sinirin proksimal hasarının CN için kötü prognoz faktörleri olduğunu ve hasta seçimi ile danışmanlıkta dikkate alınması gerektiğini göstermektedir 7).
Gelecekteki zorluklar
Section titled “Gelecekteki zorluklar”- Büyük ölçekli randomize kontrollü çalışmalar (RCT) ile direkt ve indirekt yöntemlerin optimizasyonu 2)
- Hasta tarafından bildirilen sonuçların (PRO) standardizasyonu 2)
- Hücresiz allogreft için daha fazla kanıt birikimi 1)
- Cenegermin’in postoperatif adjuvan tedavi olarak etkinliğinin doğrulanması 1)
- Ön segment OCT ile korneal sinir liflerinin noninvaziv izlenmesi 2)
Q
Kornea sinir rekonstrüksiyonu ameliyatının başarı oranı nedir?
A
2025 tarihli bir kapsam incelemesinde (164 göz), başarı oranı %60,7 ile %100 arasında (ortalama %90) bildirilmiştir. Ameliyat öncesi kornea hissi (CBA) ortalama 2,7 mm’den ameliyat sonrası 36,0 mm’ye anlamlı şekilde iyileşmiş ve 12. ayda çocukların %60’ından fazlası normal hisse ulaşmıştır. Ancak, yaşlı ve uzun süreli denervasyon vakalarında sonuçlar daha kötü olabilir.
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”
- Hubschman S, Rosenblatt MI, Cortina MS. Corneal neurotization for the treatment of neurotrophic keratopathy. Curr Opin Ophthalmol 2025;36:294-301.
- Samoilă O, Samoilă L, Petrescu L. Corneal Neurotization, Recent Progress, and Future Perspectives. Biomedicines 2025;13:961.
- Dragnea DC, Krolo I, Koppen C, et al. Corneal Neurotization-Indications, Surgical Techniques and Outcomes. J Clin Med 2023;12:2214.
- Saini M, Jain A, Vanathi M, et al. Current perspectives and concerns in corneal neurotization. Indian J Ophthalmol 2024;72:1404-11.
- Serra PL, Giannaccare G, Cuccu A, et al. Insights on the Choice and Preparation of the Donor Nerve in Corneal Neurotization for Neurotrophic Keratopathy: A Narrative Review. J Clin Med 2024;13:2268.
- Lee BWH, Khan MA, Ngo QD, et al. Minimally invasive, indirect corneal neurotization using an ipsilateral sural nerve graft for early neurotrophic keratopathy. Am J Ophthalmol Case Rep 2022;27:101585.
- Ting DSJ, Pradhan SP, Barnes E, et al. Minimally invasive corneal neurotization for neurotrophic keratopathy: The potential effect of age, denervation chronicity and lesion location. Am J Ophthalmol Case Rep 2023;29:101804.