Multipl Skleroz

Bir Bakışta Önemli Noktalar

1. Multipl Skleroz Nedir?

Multipl skleroz (MS), merkezi sinir sistemi (MSS) beyaz cevherinde inflamatuar demiyelinizan lezyonların oluştuğu ve çeşitli nörolojik semptomların atak ve remisyonlarla tekrarladığı bir hastalıktır. Gliyozise bağlı skar dokusu ile karakterizedir ve genellikle sadece MSS etkilenir, periferik sinir sistemi zarar görmez.

Epidemiyoloji

ABD’de tahmini prevalans 1000 kişide 1-1.5’tir¹⁾. Dünya genelinde 2.1 milyon kişi etkilenmiştir ve kuzey ve güney yarımkürenin yüksek enlem bölgelerinde daha sık görülür. Ortalama başlangıç yaşı 15-45, tanı anında ortalama yaş 30’dur. Sık görülen yaş aralığı 15-50’dir ve kadınlarda (20’li yaşların sonunda pik) daha sıktır; kadın/erkek oranı 1:2.9’dur.

Klinik Alt Tipler

MS’in dört ana alt tipi vardır. RRMS (Relapsing-Remitting) genellikle 25-29 yaşlarında, SPMS ise 40-49 yaşlarında başlar¹⁾.

RRMS

Relapsing-Remitting MS (Ataklı-Düzelmeli MS): En sık görülen alt tip. Ataklar 24 saatten uzun sürer ve ataklar arasında tam veya kısmi düzelme görülür.

SPMS

Sekonder Progresif MS (İkincil İlerleyici MS): RRMS’den geçiş yapar. Düzelme döneminde bile ilerleyici özürlülük birikir.

PPMS

Primer Progresif MS (Birincil İlerleyici MS): Başlangıçtan itibaren ilerleyici özürlülük birikir. Atak olmaksızın yavaş ilerler.

CIS

Klinik İzole Sendrom (Clinically Isolated Syndrome): MS’e dönüşebilecek ilk klinik epizod. Erken tedavi başlanmasını sağlar.

Q Multipl sklerozun hangi tipleri vardır?

MS, RRMS (Ataklı-Düzelmeli), SPMS (Sekonder Progresif), PPMS (Primer Progresif) ve CIS (Klinik İzole Sendrom) olmak üzere dört alt tipe ayrılır. En sık görüleni RRMS’dir ve ataklar ve düzelmelerle seyreder. SPMS, RRMS’den geçiş yapar; PPMS ise başlangıçtan itibaren ilerleyici özürlülük biriktirir.

2. Ana belirtiler ve klinik bulgular

Multipl sklerozda beyin içi demiyelinizan lezyonların MRG görüntüsü

Lahmam G, et al. Paroxysmal motor signs in multiple sclerosis: an illustrative videotaped case. Oxf Med Case Reports. 2026. Figure 2. PMCID: PMC13007868. License: CC BY.

(A) Sol internal kapsül arka bacağı, (B) periventriküler ve subkortikal alan, (C) sağ mezensefalonda T2 hiperintens alan, (D) sağ sentrum semiovale ve mezensefalonda gadolinyum kontrast tutulumu gösteren MRG görüntüleri. Bu görüntüler, metnin «2. Ana belirtiler ve klinik bulgular» bölümünde ele alınan demiyelinizan lezyonlara karşılık gelmektedir.

Subjektif belirtiler

Hastaların %75’inde ilk semptom tek bir şikayettir; %45’i motor/duyusal semptomlar, %20’si görsel semptomlar olarak ortaya çıkar.

Göz semptomları

Optik nörit: En fazla %20’si ilk semptom olarak ortaya çıkar ve %75’i hayatları boyunca en az bir kez deneyimler. Tek taraflı ağrılı görme azalması olarak başlar, saatler-günler içinde gelişir ve haftalarca sürer.
Orbital ağrı: %92’sinde görülür ve göz hareketleriyle kötüleşir.
Görme azalmasının dağılımı: Görme keskinliği 1.0 veya üzeri %10, 0.5-0.7 %25, 0.1-0.4 %29 ve 0.1’in altı %36 olarak rapor edilmiştir.
Renk görme bozukluğu: %88’inde görülür. Kontrast duyarlılığında azalma ve santral skotom (en yaygın görme alanı defekti) eşlik eder.
Uhthoff fenomeni: Vücut sıcaklığının artması (banyo, egzersiz vb.) ile semptomların geçici olarak kötüleşmesi. Sıcaklık artışından dakikalar sonra ortaya çıkar ve bir saat içinde kaybolur.
Çift görme: İnternükleer oftalmopleji veya beyin sapı lezyonlarına bağlı göz hareket bozukluğu nedeniyle oluşur.

Genel nörolojik semptomlar

Ekstremitelerde güçsüzlük, kas kuvvetinde azalma, piramidal yol bulguları (Babinski işareti)
Uyuşma, ağrılı tonik spazmlar, trigeminal nevralji
Lhermitte işareti (boyun öne eğildiğinde omurilik boyunca elektrik çarpması benzeri ağrı)
İdrar bozukluğu, ataksi, tremor
Charcot üçlüsü (dizartri, ataksi, tremor)
Nistagmus, öfori, depresyon

Alevlenme akut ila subakut başlangıçlı olup birkaç gün ila birkaç ay sürer. %85’inde semptomlar düzelir veya kaybolur, ancak %10-15’inde sekel kalır.

Klinik Bulgular

RAPD (Rölatif Afferent Pupil Defekti): Optik nöritte hafif fonksiyon bozukluğunda bile anormallik gösteren hassas bir bulgu.
Optik disk ödemi: Hastaların üçte birinde görülür. Disk şişliği ile birlikte anterior optik nörit Japonya’da yaklaşık %50 (Batı’da yaklaşık %35) oranında görülür.
Retrobulber optik nörit: Erken dönemde disk anormalliği yoktur, 4-6 hafta sonra disk solukluğu gelişir.
RNFL incelmesi: Akut optik nöritin yaklaşık %70’inde gözlenir. Asemptomatik MS hastalarında da gözlenebilir.
İnternükleer oftalmopleji (INO): Yaklaşık %30’unda görülür. Etkilenen tarafta addüksiyon kısıtlılığı/gecikmesi ve karşı tarafta abdüksiyon nistagmusu ile karakterizedir. Konverjans hareketleri korunur.
Tümefaktif MS: Çapı ≥2 cm olan demiyelinizan lezyonlar; kitle etkisi, ödem ve açık halka şeklinde kontrastlanma gösteren nadir bir alt tip. Prevalansı 1-3/1000 MS vakası olarak bildirilmiştir ²⁾.
Üveit: %1-2’sinde görülür (genel popülasyonun yaklaşık 10 katı).

Q Optik nörit genellikle hangi semptomlarla fark edilir?

Sıklıkla tek taraflı ağrılı görme azalması olarak başlar. Orbital ağrı %92’sinde bulunur ve göz hareketleriyle kötüleşir. Ayrıca vücut ısısının yükselmesiyle (banyo, egzersiz) semptomların geçici olarak kötüleştiği Uhthoff fenomeni de görülür.

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

MS’in kesin nedeni bilinmemekle birlikte, otoimmün mekanizmaların hastalığın başlangıcında rol oynadığı düşünülmektedir.

Genetik Faktörler

Tek yumurta ikizlerinde uyum oranı %25-30, çift yumurta ikizlerinde %5, ikiz olmayan kardeşlerde %3’tür.
HLA polimorfizmi en güçlü duyarlılık lokusudur
100’den fazla risk lokusu tanımlanmıştır ve çoğu immün düzenlemede rol oynayan proteinleri kodlar

Çevresel Faktörler

EBV ve HHV enfeksiyonu sonrası hastalığın başlaması ve kötüleşmesi ile ilişki bildirilmiştir
Yüksek enlem bölgelerinde yüksek prevalans: Güneş ışığı süresinin azalması ve D vitamini seviyesinin düşmesi ile ilişkili olduğu öne sürülmüştür
Enfeksiyon, yer, iklim, stres, meslek ve diyetin rolü de bildirilmiştir

Q Multipl skleroz gelişiminde genetik rol oynar mı?

Genetik faktörler rol oynar, ancak tek yumurta ikizlerinde uyum oranı yalnızca %25-30’dur. HLA polimorfizmi ve 100’den fazla risk lokusu tanımlanmıştır, ancak genetik yatkınlığın yanı sıra çevresel faktörlerin de hastalığın başlamasında önemli rol oynadığı düşünülmektedir.

4. Tanı ve Test Yöntemleri

Tanı Kriterleri

2017 McDonald kriterleri (2024 revizyonu) kullanılır. Santral sinir sistemindeki demiyelinizan lezyonların zamansal ve mekansal yayılımının (DIT/DIS) kanıtlanması esastır. 2024 revizyonunda optik sinir beşinci anatomik bölge olarak eklenmiştir. Japonya’da ayrıca 2015 Sağlık, Çalışma ve Refah Bakanlığı multipl skleroz tanı kriterleri de bulunmaktadır.

Mekansal yayılım (DIS) için beş anatomik bölge şunlardır:

Optik sinir (2024 revizyonunda eklendi)
Periventriküler
Subkortikal/Kortikal
İnfratentoryal
Spinal

Zamansal yayılımın (DIT) kanıtı: İki veya daha fazla atak, MRG’de kontrastlanan ve kontrastlanmayan lezyonların eşzamanlı varlığı, yeni T2 lezyonları veya BOS’ta oligoklonal bant ile ikame edilebilir ¹⁾.

PPMS tanısı için, en az bir yıllık özürlülük ilerlemesine ek olarak, aşağıdakilerden en az ikisinin bulunması gerekir: beyin T2 lezyonları, spinal T2 lezyonları (iki veya daha fazla) veya BOS’ta oligoklonal bant ¹⁾.

MRG İncelemesi

Demiyelinizan plaklar, T2 hiperintens lezyonlar veya gadolinyum tutan lezyonlar olarak saptanır.

Tipik MS lezyonları: T2 hiperintens, yuvarlak/oval, uzun aks ≥3 mm ¹⁾
Dawson parmakları: Periventriküler alanda BOS akışı boyunca dizilen lezyonlar (karakteristik bulgu)
Karakteristik yerleşimler: Periventriküler, jukstakortikal/kortikal, infratentoryal, spinal (en sık servikal) ¹⁾
Gadolinyum tutulumu: Akut lezyonlarda görülür ve genellikle 4 hafta içinde kaybolur ¹⁾
Optik sinir MRG’si: Yağ baskılamalı kontrastlı T1 ağırlıklı koronal kesitler zorunludur
NMO/MOGAD’dan ayırım: MS’te optik nörit genellikle tek taraflı ve kısa lezyon ile karakterizedir

OCT İncelemesi

Optik sinir başı çevresindeki RNFL (retina sinir lifi tabakası) ve makula GCIPL (ganglion hücre iç pleksiform tabakası) incelmesi, optik nörit varlığından bağımsız olarak MS hastalarında gözlenir
RNFL kalınlığı ve GCL kalınlığındaki gözler arası fark, önceki optik nörit ataklarının saptanmasında faydalıdır
SD-OCT önerilen tanı aracıdır

Beyin omurilik sıvısı incelemesi

Oligoklonal bantlar (IgG), IgG artışı, miyelin bazik protein artışı
BOS beyaz küre sayısı hafif yükselir (>50/mm³ enfeksiyonu düşündürür) ¹⁾
Kappa serbest hafif zincir indeksi: 2024 McDonald kriterlerine eklendi. Oligoklonal bantlarla uyum oranı %87

VEP (Görsel uyarılmış potansiyeller)

MRI’nın kesin olmadığı durumlarda veya hastalık ilerlemesini tahmin etmede faydalıdır ¹⁾. Erken ve asemptomatik demiyelinizasyonu MRI’da görünür hale gelmeden önce tespit edebilir. %65 oranında gecikme uzaması ve amplitüd azalması görülür.

Ayırıcı tanı ve ek testler

Aşağıdaki hastalıklarla ayırıcı tanı önemlidir ve atipik vakalarda ek testler yapılır.

Hastalık kategorisi	Başlıca ayırıcı tanılar
Demiyelinizan hastalıklar	NMO (Devic hastalığı), ADEM, MOGAD
Enfeksiyöz	Sarkoidoz, tüberküloz, sifiliz, Lyme hastalığı
Otoimmün	SLE, Sjögren sendromu, Behçet hastalığı
Optik sinir hastalıkları	NAION, LHON, toksik/metabolik optik nöropati

Atipik vakalarda ek testler: Anti-AQP4 antikoru (NMO’yu dışlamak için), anti-MOG antikoru (MOGAD’ı dışlamak için), serum NfL testi, sifiliz serolojisi (VDRL/RPR/FTA-ABS), ANA (SLE için), ACE ve lizozim (sarkoidoz için).

5. Standart Tedavi

Akut Dönem Tedavisi

Japonya’da standart tedavi, 3 gün boyunca günde 1000 mg metilprednizolon intravenöz infüzyonu ile steroid pulse tedavisidir. 3 günlük infüzyondan sonra oral prednizolon (idame tedavisi) uygulanmaz. Oral steroid tedavisinin nüks oranını artırdığı düşünülür ve uygulanmamalıdır.

Tedavisiz bile, vakaların yaklaşık %80’inde başlangıçtan itibaren 3 hafta içinde görme iyileşmesi başlar, ancak pulse tedavisi iyileşme süresini kısaltır. Optik nörit vakalarının %90’ından fazlasında görme geri kazanımı beklenebilir.

Steroid pulse tedavisine yanıt alınamazsa plazmaferez (plazma değişimi) uygulanır. Yurtdışında metilprednizolon 500-1000 mg/gün, 3-5 gün süreyle kullanılır. Optik Nörit Tedavi Çalışması’nda (ONTT), yüksek doz intravenöz metilprednizolon görme fonksiyonu, kontrast duyarlılığı ve renk görme iyileşme süresini iyileştirmiş ancak nihai görme prognozunda iyileşme göstermemiştir.

Nüks Önleme (Hastalık Modifiye Edici Tedavi: DMT)

Görme azalması ve görme alanı defektinin iyileşmesinden sonra, nüksü önlemek için nöroloji uzmanı ile işbirliği içinde DMT düşünülür.

Başlıca DMT’ler ve etkinlikleri aşağıda gösterilmiştir.

İlaç	Etki mekanizması	Uygulama yolu	Göreceli risk azalması
İnterferon beta	T/B hücre aktivitesi ve sitokin salınımının düzenlenmesi	Kendi kendine enjeksiyon	Özürlülük ilerlemesi RR 0.71
Glatiramer asetat	Düzenleyici T hücrelerinin modülasyonu	Kendi kendine enjeksiyon	Nüks RR 0.82
Natalizumab	İnflamatuar hücrelerin CNS’e girişinin inhibisyonu	İntravenöz infüzyon	Nüks RR 0.56
Fingolimod	S1P reseptör modülasyonu	Oral	Yeni T2 lezyon RR 0.65
Teriflunomid	Pirimidin sentezi inhibisyonu	Oral	Engellilik ilerlemesi RR 0.76
Dimetil fumarat	Oksidatif stres ve inflamasyonu azaltma	Oral	Nüks RR 0.64
Alemtuzumab	Anti-CD52 monoklonal antikor	İnfüzyon	Engellilik ilerlemesi RR 0.44

Anti-CD20 monoklonal antikorlar (okrelizumab, rituksimab, ofatumumab) tekrarlayan MS için standart tedavi haline gelmiştir ³⁾.

Beyin lezyonu olmayan optik nöritte bile 15 yıl sonra %25’inde MS gelişirken, beyin lezyonu varlığında %78’inde MS’e dönüşüm görülür.

Q Optik nörit geliştiğinde, gelecekte MS olma olasılığı nedir?

Beyin MRG’sinde lezyon olmasa bile 15 yıl sonra %25’inde MS gelişir, beyin lezyonu varsa %78’inde MS’e dönüşüm görülür. Optik nörit geçiren hastalar, nöroloji ile işbirliği içinde nüks önleme için DMT uygunluğu açısından değerlendirilmelidir.

6. Patofizyoloji ve Detaylı Oluşum Mekanizması

MS otoimmün bir hastalık olarak kabul edilir. T lenfositleri miyelin yabancı bir madde olarak tanır ve makrofajları, sitokinleri ve antikorları aktive ederek miyelin ve aksonları tahrip eder. Miyelin kaybı, elektriksel impulsların iletimini bozarak sinir sinyal iletimini engeller.

T Hücreleri ve B Hücrelerinin Rolü

Dendritik hücrelerin aşırı aktivasyonu → kan-beyin bariyerini (BBB) geçme → CNS’de Th1/Th17 farklılaşmasını indükleme ¹⁾
Th17: Mukozal pemfigoid ve GM-CSF salınımı → BBB geçirgenliğinde artış ve monosit toplanması ¹⁾
B hücreleri: Otoantikor üretimi yoluyla demiyelinizasyon ve aksonal hasar. Hafıza B hücreleri → BOS plazma hücreleri → oligoklonal bant üretimi ¹⁾
B hücrelerinin antijen sunumu ve sitokin salgılamasının (antikor üretimi değil) doku hasarının ana aracıları olduğu ortaya çıkmıştır ³⁾.

Görme yolunun hasarı

Afferent yol: Retinadan beyne duyusal iletim. Optik sinir en sık hasar gören yapıdır. Nadiren optik kiazma ve optik trakt da hasar görebilir.
Efferent yol: Pupil kaslarına ve ekstraoküler kaslara motor çıkış. Göz hareket bozukluğu %40’tan fazla vakada görülür.
INO (İnternükleer Oftalmopleji): Medial longitudinal fasikül (MLF) lezyonu → etkilenen tarafta addüksiyonda bozukluk ve gecikme + karşı tarafta abdüksiyonda nistagmus.

Patolojik özellikler

Aktif plak

Köpüksü makrofajlar: Miyelini fagosite etmiş makrofajların birikimi.

Perivasküler kılıflanma (perivascular cuffing): Lenfositlerin damar çevresini sarması karakteristik bir bulgudur.

Ödemli sınırlı demiyelinizan lezyonlar: Akut atak döneminde görülür.

Kronik plak

Miyelin kaybı: Luxol fast blue boyaması ile doğrulanabilir. Aksonlar korunur ancak remiyelinizasyon yetersizdir.

NAWM lezyonları: Normal görünen beyaz cevherde yaygın gliozis, mikroglial aktivasyon ve BBB yıkımı. Sınırlı beyaz cevher lezyonlarına göre klinik engellilik ile daha yüksek korelasyon gösterir.

Remiyelinizasyon

Oligodendrositler, CNS’de remiyelinizasyondan sorumludur¹⁾. Bu süreç, yetişkin oligodendrosit öncü hücrelerine (OPC) bağımlıdır, ancak mevcut olgun oligodendrositler remiyelinizasyona katkıda bulunamaz¹⁾.

Remiyelinizasyon başarısızlığının başlıca nedenleri şunlardır¹⁾.

OPC’lerin durağanlaşması ve farklılaşamaması
Reaktif astrositler tarafından inhibitör faktörlerin salgılanması
Miyelin kalıntılarının temizlenmesinde bozukluk
Yaşlanmaya bağlı OPC’lerde mTOR yolu işlev bozukluğu → farklılaşma yanıtında azalma

Ayrıca, kortikal ve subkortikal gri madde hasarı da gözlenir ve meninkslerde B hücreli folikül benzeri lenfoid yapılar oluştuğunda daha şiddetli bir klinik seyir ortaya çıktığı bilinmektedir ¹⁾.

7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)

Frexalimab (CD40 ligand inhibitörü)

CD40L’yi inhibe ederek T hücreleri ve antijen sunan hücreler (B hücreleri dahil) arasındaki kostimülasyonu bloke eden yeni bir yaklaşımdır.

Vermersch ve ark. (N Engl J Med 2024) tarafından yapılan faz 2 çalışmasında, frexalimab MRI sonuçlarında (8-12. haftalarda yeni gadolinyum tutan lezyonlar) plaseboya karşı net bir etkinlik göstermiş ve nöral doku hasarının biyobelirteci olan serum NfL’de azalma da doğrulanmıştır ³⁾. Progresif MS için mikroglia/makrofaj inaktivasyonu etkisi de beklenmekte olup, plak kenarındaki mikroglialara CD40L sinyalinin bloke edilmesiyle nöroproteksiyon teorik olarak mümkün kabul edilmektedir ³⁾.

Mevcut yüksek etkili DMT’lere (anti-CD20 ilaçları) karşı klinik üstünlüğün kanıtlanması gelecekteki bir zorluk olarak değerlendirilmektedir ³⁾.

STING1 Aracılı Otofaji Bağımlı Ferroptoz

Demire bağımlı bir hücre ölümü olan ferroptozun, MS’te nöron ölümünde rol oynadığı gösterilmiştir.

Tang ve ark. (2025), Woo ve ark. (Cell, 2024) çalışmasını yorumlayarak şu kaskadı rapor etmiştir: glutamat eksitotoksisitesi → kalsiyum aşırı yüklenmesi → endoplazmik retikulum stresi → STING1’in STIM1’den ayrışması → atipik yolak aktivasyonu → otofaji → GPX4’ün (lipid peroksidasyonunu nötralize eden enzim) otofajik degradasyonu → ferroptoz ⁴⁾. Hem insan MS örneklerinde hem de fare modellerinde nöronlarda STING1 ekspresyonunda artış doğrulanmıştır. STING1 inhibitörleri (C176, H151), hayvan modellerinde otofaji bağımlı GPX4 degradasyonunu azaltmış ve nöroprotektif etki göstermiştir ⁴⁾.

Q Progresif MS için yeni bir tedavi yaklaşımı var mı?

Araştırma aşamasında, CD40L inhibitörü frexalimab ile mikroglia ve makrofaj inaktivasyonu yoluyla nöroproteksiyon ³⁾ ve STING1 inhibisyonu ile ferroptozun (demir bağımlı hücre ölümü) baskılanması ⁴⁾ umut verici görünmektedir. Her ikisi de şu anda klinik deney/araştırma aşamasındadır ve standart tedavi değildir.

8. Kaynaklar

Pape A, Wellman LL, Conran RM. Educational Case: Multiple sclerosis. Acad Pathol. 2022;9:100036.
Tosunoglu B, Gökçe Çokal B, Güneş HN, et al. Tumefactive multiple sclerosis. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2024;37(2):344-347.
Hauser SL. Silencing Immune Dialogue in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2024;390(7):662-663.
Tang D, Kang R, Klionsky DJ. Autophagy-dependent ferroptosis mediates multiple sclerosis. Autophagy. 2025;21(2):257-259.