Sklerosis Multipel

Sekilas Pandang

Sklerosis multipel (MS) adalah penyakit demielinasi imun-mediated pada sistem saraf pusat yang ditandai dengan serangan berulang dan remisi.
Neuritis optik dapat menjadi gejala awal, bermanifestasi sebagai penurunan penglihatan yang nyeri pada satu mata.
Diagnosis menggunakan kriteria McDonald 2017 berdasarkan MRI dan analisis cairan serebrospinal.
Pada fase akut, diberikan metilprednisolon 1000 mg/hari selama 3 hari sebagai terapi steroid pulsa.
Untuk pencegahan serangan, digunakan terapi modifikasi penyakit seperti interferon beta, natalizumab, dan fingolimod.
Oftalmoplegia internuklear (INO) terjadi pada sekitar 30% pasien, menyebabkan diplopia dan keterbatasan adduksi.
Memulai terapi modifikasi penyakit yang tepat sejak dini dapat menekan serangan dan akumulasi kecacatan.

1. Apa itu Sklerosis Multipel

Sklerosis multipel (MS) adalah penyakit demielinasi inflamasi pada substansia alba sistem saraf pusat (SSP) yang menyebabkan berbagai gejala neurologis dengan serangan berulang dan remisi. Ditandai dengan lesi sklerotik akibat gliosis, dan biasanya hanya menyerang SSP tanpa melibatkan sistem saraf perifer.

Epidemiologi

Perkiraan prevalensi di AS adalah 1-1,5 per 1000 orang ¹⁾. Di seluruh dunia, 2,1 juta orang menderita MS, dengan distribusi lebih banyak di daerah lintang tinggi belahan bumi utara dan selatan. Usia rata-rata onset adalah 15-45 tahun, dan usia rata-rata diagnosis adalah 30 tahun. Usia tersering adalah 15-50 tahun, lebih sering pada wanita (puncak akhir usia 20-an) dengan rasio pria:wanita 1:2,9.

Subtipe Klinis

MS memiliki empat subtipe utama. RRMS (Relapsing-Remitting) biasanya muncul pada usia 25–29 tahun, sedangkan SPMS sering muncul pada usia 40–49 tahun¹⁾.

RRMS

Relapsing-Remitting MS (RRMS): Subtipe paling umum. Kekambuhan berlangsung lebih dari 24 jam, dengan remisi lengkap atau sebagian di antara serangan.

SPMS

Secondary Progressive MS (SPMS): Transisi dari RRMS. Disabilitas berkembang secara progresif bahkan selama remisi.

PPMS

Primary Progressive MS (PPMS): Disabilitas berkembang secara progresif sejak awal. Berlangsung lambat tanpa kekambuhan.

CIS

Clinically Isolated Syndrome (CIS): Episode klinis pertama yang dapat menjadi MS. Memungkinkan inisiasi pengobatan dini.

Q Apa saja tipe-tipe multiple sclerosis?

MS diklasifikasikan menjadi empat subtipe: RRMS (Relapsing-Remitting), SPMS (Secondary Progressive), PPMS (Primary Progressive), dan CIS (Clinically Isolated Syndrome). Yang paling umum adalah RRMS, dengan kekambuhan dan remisi yang bergantian. SPMS adalah transisi dari RRMS, sedangkan PPMS berkembang progresif sejak awal.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gambar MRI lesi demielinasi intraserebral pada multiple sclerosis

Lahmam G, et al. Paroxysmal motor signs in multiple sclerosis: an illustrative videotaped case. Oxf Med Case Reports. 2026. Figure 2. PMCID: PMC13007868. License: CC BY.

(A) Sinyal tinggi T2 di kapsula interna posterior kiri, (B) periventrikular dan subkortikal, (C) di mesensefalon kanan, (D) efek kontras gadolinium di sentrum semiovale kanan dan mesensefalon. Sesuai dengan lesi demielinasi yang dibahas di bagian “2. Gejala utama dan temuan klinis”.

Gejala subjektif

Pada 75% pasien, gejala awal adalah keluhan tunggal, 45% berupa gejala motorik/sensorik, dan 20% berupa gejala visual.

Gejala Mata

Neuritis optik: Maksimal 20% muncul sebagai gejala awal, 75% mengalaminya setidaknya sekali seumur hidup. Diawali dengan nyeri pada satu mata disertai penurunan penglihatan, terjadi dalam hitungan jam hingga hari, dan berlangsung selama berminggu-minggu.
Nyeri orbita: Terjadi pada 92%, memburuk dengan gerakan mata.
Distribusi penurunan penglihatan: Dilaporkan visus 1.0 atau lebih pada 10%, 0.5-0.7 pada 25%, 0.1-0.4 pada 29%, dan kurang dari 0.1 pada 36%.
Kelainan penglihatan warna: Terjadi pada 88%. Disertai penurunan sensitivitas kontras, skotoma sentral (defek lapang pandang paling umum).
Fenomena Uhthoff: Perburukan sementara gejala akibat peningkatan suhu tubuh (misalnya mandi air panas, olahraga). Terjadi dalam beberapa menit setelah peningkatan suhu dan menghilang dalam satu jam.
Diplopia: Terjadi akibat oftalmoplegia internuklear atau gangguan gerakan mata karena lesi batang otak.

Gejala Neurologis Sistemik

Kelemahan tungkai, kelemahan otot, tanda traktus piramidalis (tanda Babinski)
Kebas, kejang tonik nyeri, neuralgia trigeminal
Tanda Lhermitte (nyeri seperti sengatan listrik menjalar ke tulang belakang saat leher difleksikan ke depan)
Gangguan berkemih, ataksia, tremor
Trias Charcot (disartria, ataksia, tremor)
Nistagmus, euforia, depresi

Eksaserbasi terjadi akut hingga subakut dan berlangsung selama beberapa hari hingga beberapa bulan. Pada 85% kasus, gejala membaik atau hilang, tetapi pada 10-15% terdapat gejala sisa.

Temuan Klinis

RAPD (Defek Pupil Aferen Relatif): Tanda sensitif yang menunjukkan kelainan bahkan pada disfungsi ringan pada neuritis optik.
Edema papil saraf optik: Terjadi pada sepertiga pasien. Neuritis optik anterior dengan pembengkakan papil ditemukan pada sekitar 50% kasus di Jepang (sekitar 35% di Barat).
Neuritis optik retrobulbar: Tidak ada kelainan papil pada tahap awal, pucat papil terjadi setelah 4-6 minggu.
Penipisan RNFL: Diamati pada sekitar 70% neuritis optik akut. Kadang juga diamati pada pasien MS asimtomatik.
Oftalmoplegia internuklear (INO): Terjadi pada sekitar 30% kasus. Ditandai dengan keterbatasan atau keterlambatan adduksi pada sisi yang terkena dan nistagmus pada mata kontralateral saat abduksi. Konvergensi tetap utuh.
MS Tumefaktif: Lesi demielinasi ≥2 cm dengan efek massa, edema, dan peningkatan cincin terbuka, subtipe langka. Prevalensi diperkirakan 1-3/1000 kasus MS ²⁾.
Uveitis: Terjadi pada 1-2% kasus (sekitar 10 kali lipat populasi umum).

Q Gejala apa yang sering membuat pasien menyadari neuritis optik?

Sering dimulai sebagai penurunan penglihatan nyeri pada satu mata. Nyeri orbita ditemukan pada 92% kasus, memburuk dengan gerakan mata. Fenomena Uhthoff (perburukan sementara dengan peningkatan suhu tubuh, seperti mandi atau olahraga) juga diamati.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab pasti MS tidak diketahui, tetapi mekanisme autoimun diduga berperan dalam onsetnya.

Faktor Genetik

Tingkat konkordansi pada kembar monozigot 25-30%, dizigot 5%, saudara kandung non-kembar 3%.
Polimorfisme HLA adalah lokus kerentanan genetik terkuat
Lebih dari 100 lokus risiko telah diidentifikasi, sebagian besar mengkode protein yang terlibat dalam regulasi imun

Faktor Lingkungan

Telah dilaporkan hubungan antara infeksi EBV/HHV dengan timbulnya atau perburukan penyakit
Prevalensi tinggi di daerah lintang tinggi: diduga terkait dengan berkurangnya paparan sinar matahari dan rendahnya kadar vitamin D
Infeksi, lokasi, iklim, stres, pekerjaan, dan pola makan juga dilaporkan berperan

Q Apakah faktor genetik berperan dalam timbulnya multiple sclerosis?

Faktor genetik berperan, namun tingkat konkordansi pada kembar identik hanya 25-30%. Polimorfisme HLA dan lebih dari 100 lokus risiko telah diidentifikasi, tetapi diyakini bahwa faktor lingkungan selain predisposisi genetik juga memainkan peran penting dalam timbulnya penyakit.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Kriteria Diagnosis

Kriteria McDonald 2017 (revisi 2024) digunakan. Dasarnya adalah membuktikan penyebaran lesi demielinasi di sistem saraf pusat dalam waktu dan ruang (DIT/DIS). Dalam revisi 2024, saraf optik ditambahkan sebagai lokasi anatomis kelima. Di Jepang, juga terdapat kriteria diagnosis multiple sclerosis dari Kementerian Kesehatan, Tenaga Kerja, dan Kesejahteraan tahun 2015.

Lima lokasi anatomis untuk penyebaran dalam ruang (DIS) adalah sebagai berikut:

Saraf optik (ditambahkan dalam revisi 2024)
Periventrikular
Subkortikal/Kortikal
Infratentorial
Medula spinalis

Bukti diseminasi temporal (DIT): dua atau lebih serangan, atau adanya lesi yang diperkuat dan tidak diperkuat secara bersamaan pada MRI, lesi T2 baru, atau dapat digantikan oleh pita oligoklonal CSF ¹⁾.

Untuk diagnosis PPMS, selain perkembangan disabilitas selama ≥1 tahun, diperlukan dua atau lebih temuan berikut: lesi T2 otak, lesi T2 medula spinalis (≥2), atau pita oligoklonal CSF ¹⁾.

Pemeriksaan MRI

Plak demielinasi terdeteksi sebagai lesi hiperintens T2 atau lesi yang diperkuat gadolinium.

Lesi MS tipikal: Hiperintens T2, bulat/oval, sumbu panjang ≥3 mm ¹⁾
Jari Dawson: Lesi yang tersusun sepanjang aliran CSF di periventrikular (temuan khas)
Lokasi khas: Periventrikular, juxtakortikal/kortikal, infratentorial, medula spinalis (servikal paling sering) ¹⁾
Penguatan gadolinium: Terlihat pada lesi akut, biasanya menghilang dalam 4 minggu ¹⁾
MRI saraf optik: Potongan koronal T1 dengan penekanan lemak dan kontras wajib
Diferensiasi dari NMO/MOGAD: Neuritis optik pada MS bersifat unilateral dan lesi pendek

Pemeriksaan OCT

Penipisan RNFL peripapiler (lapisan serabut saraf retina) dan GCIPL makula (lapisan pleksiform dalam sel ganglion) diamati pada pasien MS terlepas dari ada tidaknya neuritis optik
Perbedaan ketebalan RNFL dan GCL antar mata berguna untuk mendeteksi serangan neuritis optik sebelumnya
SD-OCT direkomendasikan sebagai alat diagnostik

Pemeriksaan Cairan Serebrospinal

Pita oligoklonal (IgG), peningkatan IgG, peningkatan protein dasar mielin
Jumlah leukosit CSF meningkat ringan (>50/mm³ mengindikasikan infeksi) ¹⁾
Indeks rantai ringan bebas κ: ditambahkan ke kriteria McDonald 2024. Tingkat kesesuaian dengan pita oligoklonal 87%

VEP (Potensi Timbul Visual)

Berguna jika MRI tidak meyakinkan atau untuk memprediksi perkembangan penyakit ¹⁾. Dapat mendeteksi demielinasi dini asimtomatik sebelum terlihat pada MRI. Pada 65% kasus, ditemukan perpanjangan latensi dan penurunan amplitudo.

Diagnosis Banding dan Pemeriksaan Tambahan

Penting untuk membedakan dari penyakit berikut, dan pada kasus atipikal dilakukan pemeriksaan tambahan.

Kategori Penyakit	Penyakit Banding Utama
Penyakit Demielinasi	NMO (penyakit Devic), ADEM, MOGAD
Infeksi	Sarkoidosis, tuberkulosis, sifilis, penyakit Lyme
Autoimun	SLE, sindrom Sjögren, penyakit Behçet
Penyakit saraf optik	NAION, LHON, neuropati optik toksik/metabolik

Pemeriksaan tambahan pada kasus atipikal: antibodi anti-AQP4 (untuk menyingkirkan NMO), antibodi anti-MOG (untuk menyingkirkan MOGAD), pemeriksaan NfL serum, tes serologi sifilis (VDRL/RPR/FTA-ABS), ANA (untuk SLE), ACE/lysozyme (untuk sarkoidosis).

5. Pengobatan Standar

Terapi Fase Akut

Pengobatan standar di Jepang adalah terapi steroid pulsa dengan metilprednisolon 1000 mg/hari intravena selama 3 hari berturut-turut. Tidak diberikan prednisolon oral setelah infus. Terapi steroid oral tidak boleh dilakukan karena meningkatkan angka kekambuhan.

Bahkan tanpa pengobatan, perbaikan penglihatan dimulai pada sekitar 80% kasus dalam 3 minggu setelah onset, tetapi terapi pulsa memperpendek periode perbaikan. Pemulihan penglihatan diharapkan pada lebih dari 90% kasus neuritis optik.

Jika terapi steroid pulsa tidak efektif, dilakukan terapi pemurnian darah (tukar plasma). Di luar negeri, digunakan metilprednisolon 500-1000 mg/hari selama 3-5 hari. Dalam uji coba pengobatan neuritis optik (ONTT), metilprednisolon intravena dosis tinggi memperbaiki waktu pemulihan fungsi visual, sensitivitas kontras, dan penglihatan warna, tetapi tidak menunjukkan perbaikan dalam hasil visual akhir.

Pencegahan Kekambuhan (Terapi Modifikasi Penyakit)

Setelah perbaikan kehilangan penglihatan dan defek lapang pandang, terapi modifikasi penyakit harus dipertimbangkan bekerja sama dengan dokter saraf untuk mencegah kekambuhan.

Berikut adalah terapi modifikasi penyakit utama dan efektivitasnya.

Obat	Mekanisme kerja	Cara pemberian	Penurunan risiko relatif
Interferon beta	Modulasi aktivitas sel T/B dan sekresi sitokin	Suntik sendiri	Perkembangan kecacatan RR 0.71
Glatiramer asetat	Regulasi sel T regulator	Suntik sendiri	Kekambuhan RR 0.82
Natalizumab	Penghambatan masuknya sel inflamasi ke SSP	Infus	Kekambuhan RR 0.56
Fingolimod	Modulator reseptor S1P	Oral	RR lesi T2 baru 0.65
Teriflunomide	Inhibisi sintesis pirimidin	Oral	RR progresi disabilitas 0.76
Dimetil fumarat	Mengurangi stres oksidatif dan inflamasi	Oral	RR kekambuhan 0.64
Alemtuzumab	Antibodi monoklonal anti-CD52	Infus	RR progresi disabilitas 0.44

Antibodi monoklonal anti-CD20 (ocrelizumab, rituximab, ofatumumab) telah menjadi terapi standar untuk MS relaps ³⁾.

Bahkan pada neuritis optik tanpa lesi otak, 25% berkembang menjadi MS setelah 15 tahun, dan dengan lesi otak, 78% beralih ke MS.

Q Jika mengalami neuritis optik, seberapa besar kemungkinan terkena MS di masa depan?

Bahkan tanpa lesi pada MRI otak, 25% berkembang menjadi MS setelah 15 tahun, dan dengan lesi otak, 78% beralih ke MS. Pasien dengan neuritis optik harus mempertimbangkan penggunaan DMT untuk pencegahan kekambuhan dengan bekerja sama dengan dokter saraf.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

MS dianggap sebagai penyakit autoimun. Limfosit T mengenali mielin sebagai benda asing, mengaktifkan makrofag, sitokin, dan antibodi untuk menghancurkan mielin dan akson. Hilangnya mielin mengganggu konduksi impuls listrik, sehingga transmisi sinyal saraf terganggu.

Peran Sel T dan Sel B

Sel dendritik hiperaktif → melewati sawar darah otak (BBB) → menginduksi diferensiasi Th1/Th17 di SSP ¹⁾
Th17: melepaskan pepsinogen dan GM-CSF → meningkatkan permeabilitas BBB dan merekrut monosit ¹⁾
Sel B: demielinasi dan kerusakan akson melalui produksi autoantibodi. Sel B memori → sel plasma CSF → produksi pita oligoklonal ¹⁾
Telah menjadi jelas bahwa presentasi antigen oleh sel B dan sekresi sitokin (bukan produksi antibodi) adalah mediator utama kerusakan jaringan ³⁾

Gangguan jalur visual

Jalur aferen: Transmisi sensasi dari retina ke otak. Saraf optik paling sering terganggu. Jarang, kiasma optikum atau traktus optikus juga terganggu.
Jalur eferen: Output motorik ke otot pupil dan otot ekstraokular. Gangguan gerakan mata terjadi pada lebih dari 40% kasus.
INO (Oftalmoplegia Internuklear): Lesi pada fasciculus longitudinalis medialis (MLF) menyebabkan gangguan atau keterlambatan adduksi pada sisi ipsilateral dan nistagmus pada sisi kontralateral saat abduksi.

Karakteristik patologis

Plak aktif

Makrofag berbusa: Akumulasi makrofag yang memfagosit mielin.

Infiltrasi perivaskular (perivascular cuffing): Limfosit mengelilingi pembuluh darah, temuan khas.

Lesi demielinasi fokal edematosa: Terlihat selama fase eksaserbasi akut.

Plak kronis

Hilangnya mielin: Dapat dikonfirmasi dengan pewarnaan Luxol fast blue. Akson dipertahankan tetapi remielinasi tidak sempurna.

Lesi NAWM (Normal-Appearing White Matter): Gliosis difus, aktivasi mikroglia, dan kerusakan sawar darah-otak pada materi putih yang tampak normal. Berkorelasi lebih tinggi dengan gangguan klinis dibandingkan lesi materi putih fokal.

Remielinasi

Oligodendrosit bertanggung jawab untuk remielinasi SSP ¹⁾. Bergantung pada sel prekursor oligodendrosit dewasa (OPC), tetapi oligodendrosit matang yang sudah ada tidak berkontribusi pada remielinasi ¹⁾.

Penyebab utama kegagalan remielinasi adalah sebagai berikut ¹⁾.

Diamnya OPC dan ketidakmampuan berdiferensiasi
Sekresi faktor penghambat oleh astrosit reaktif
Gangguan pembersihan debris mielin
Disfungsi jalur mTOR OPC akibat penuaan → penurunan respons diferensiasi

Selain itu, kerusakan materi abu-abu di korteks dan subkorteks juga diamati, dan diketahui bahwa pembentukan struktur limfoid mirip folikel sel B di meningen menyebabkan perjalanan klinis yang lebih parah¹⁾.

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan (laporan tahap penelitian)

Frexalimab (penghambat ligan CD40)

Pendekatan baru yang menghambat CD40L untuk memblokir kostimulasi antara sel T dan sel penyaji antigen (termasuk sel B).

Dalam uji coba fase 2 oleh Vermersch dkk. (N Engl J Med 2024), frexalimab menunjukkan efektivitas yang jelas dibandingkan plasebo pada hasil MRI (lesi baru yang diperkuat gadolinium pada minggu ke-8 hingga ke-12), dan penurunan NfL serum, biomarker kerusakan jaringan saraf, juga dikonfirmasi³⁾. Untuk MS progresif, efek inaktivasi mikroglia dan makrofag juga diharapkan, dan secara teoritis, perlindungan saraf dapat dicapai dengan memblokir sinyal CD40L pada mikroglia di tepi plak³⁾.

Penetapan keunggulan klinis dibandingkan DMT efektivitas tinggi saat ini (anti-CD20) dianggap sebagai tantangan di masa depan³⁾.

Feroptosis dependen autophagy yang dimediasi STING1

Telah ditunjukkan bahwa feroptosis, kematian sel yang bergantung pada besi, terlibat dalam kematian neuron pada MS.

Tang et al. (2025) menjelaskan penelitian Woo et al. (Cell, 2024) dan melaporkan kaskade: eksitotoksisitas glutamat → kelebihan kalsium → stres retikulum endoplasma → STING1 terlepas dari STIM1 → aktivasi jalur non-kanonik → autophagy → degradasi GPX4 (enzim penetral peroksidasi lipid) melalui autophagy → ferroptosis ⁴⁾. Peningkatan ekspresi STING1 pada neuron dikonfirmasi baik pada sampel MS manusia maupun model tikus. Inhibitor STING1 (C176, H151) mengurangi degradasi GPX4 yang bergantung pada autophagy dan menunjukkan efek neuroprotektif pada model hewan ⁴⁾.

Q Apakah ada pendekatan terapi baru untuk MS progresif?

Pada tahap penelitian, neuroproteksi melalui inaktivasi mikroglia dan makrofag oleh inhibitor CD40L frexalimab ³⁾ dan penghambatan ferroptosis (kematian sel tergantung besi) melalui inhibisi STING1 ⁴⁾ dipandang menjanjikan. Keduanya saat ini masih dalam tahap uji klinis dan penelitian, bukan terapi standar.

8. Referensi

Pape A, Wellman LL, Conran RM. Educational Case: Multiple sclerosis. Acad Pathol. 2022;9:100036.
Tosunoglu B, Gökçe Çokal B, Güneş HN, et al. Tumefactive multiple sclerosis. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2024;37(2):344-347.
Hauser SL. Silencing Immune Dialogue in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2024;390(7):662-663.
Tang D, Kang R, Klionsky DJ. Autophagy-dependent ferroptosis mediates multiple sclerosis. Autophagy. 2025;21(2):257-259.