Neuromielitis Optika (NMOSD)

Poin Penting Sekilas

Ringkasan Penyakit

• Gangguan Spektrum Neuromielitis Optika (NMOSD) adalah penyakit autoimun pada sistem saraf pusat yang terutama diperantarai oleh antibodi terhadap aquaporin-4 (AQP4).
• Ditandai dengan neuritis optik dan mielitis, dan lebih sering terjadi pada wanita (rasio jenis kelamin sekitar 1:9), usia paruh baya, dan keturunan Asia.
• Neuritis optik pada NMOSD lebih berat, bilateral, dan berulang dibandingkan dengan MS, dan menyebabkan gangguan penglihatan permanen setidaknya 20/200 pada satu mata pada 60-69% kasus.
• Mielitis ditandai dengan lesi longitudinal ekstensif (LETM) yang meluas tiga atau lebih segmen vertebra, dan menyebabkan sindrom mielopati komplit (gangguan motorik, sensorik, dan otonom).
• Diagnosis terutama bergantung pada pengukuran AQP4-IgG (disarankan menggunakan cell-based assay) dan MRI.
• Pada fase akut, digunakan steroid dosis tinggi intravena, dan jika respons tidak memadai, plasmaferesis menjadi pilihan berikutnya.
• Untuk pencegahan kekambuhan, digunakan inhibitor komplemen (ekulizumab), terapi deplesi sel B (rituksimab), dan inhibitor reseptor IL-6 (satralizumab), dan dianjurkan untuk dimulai sejak dini setelah serangan pertama.

1. Apa itu Neuromielitis Optika (NMOSD)?

Gangguan Spektrum Neuromielitis Optika (NMOSD) adalah penyakit inflamasi, diperantarai antibodi, dan autoimun yang menyerang sistem saraf pusat. Sebelumnya dikenal sebagai “penyakit Devic” dan selama bertahun-tahun dianggap sebagai subtipe dari multiple sclerosis (MS). Namun, setelah ditemukannya autoantibodi terhadap aquaporin-4 (AQP4-IgG) pada tahun 2004, NMOSD ditetapkan sebagai entitas penyakit yang independen.

Latar belakang sejarah: Pada tahun 1870, Sir Thomas Clifford Allbutt pertama kali mendeskripsikan hubungan antara mielitis dan gangguan saraf optik. Penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa penyakit ini berbeda dari MS, dan kini dipahami dalam konsep komprehensif “NMOSD”.

Epidemiologi adalah sebagai berikut:

• Insidensi: Perkiraan insidensi tahunan AQP4+NMOSD adalah 0,4-7,3 per juta orang¹⁾
• Perbedaan jenis kelamin: Rasio jenis kelamin sekitar 1:9, dengan dominasi perempuan yang jelas.
• Usia onset: Terutama terjadi pada usia paruh baya (40–60 tahun), dengan puncak pada akhir 30-an hingga awal 40-an.
• Ras: Lebih sering terjadi pada orang keturunan Afrika dan Asia¹⁾
• Hubungan dengan kehamilan: Sekitar 20–47% wanita mengalami serangan pertama selama kehamilan atau dalam satu tahun setelah melahirkan atau keguguran.

Q Apa perbedaan antara NMOSD dan multiple sclerosis (MS)?

A

NMOSD adalah penyakit yang dimediasi antibodi yang menargetkan saluran air AQP4 pada astrosit, dan secara fundamental berbeda dari MS dalam patofisiologi, pengobatan, dan prognosis. Pada NMOSD, LETM dan neuritis optik berat adalah tipikal, dan perbedaan penting lainnya adalah bahwa obat modifikasi penyakit yang efektif untuk MS seperti interferon beta dapat memicu kekambuhan pada NMOSD.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Foto fundus neuropati optik terkait NMOSD. Menunjukkan atrofi diskus optikus pada satu mata dan edema diskus ringan pada mata kontralateral.

Chuai Y, et al. Paraneoplastic neuromyelitis optica spectrum disorder with dual AQP4-IgG and CRMP5 antibodies following thymectomy: a case report. Front Neurosci. 2026. Figure 1. PMCID: PMC13006573. License: CC BY.

Foto fundus kedua mata, menunjukkan atrofi optik dengan pucatnya diskus optikus pada satu mata dan pembengkakan ringan diskus optikus pada mata lainnya. Gambaran ini menunjukkan temuan neuritis optik fase akut hingga kronis pada NMOSD.

Gejala subjektif

Gejala NMOSD bervariasi tergantung pada area yang terkena.

• Penurunan penglihatan akut: Salah satu gejala utama. Ditandai dengan resistensi terhadap terapi steroid.
• Nyeri mata: Terjadi bersamaan dengan neuritis optik pada sekitar setengah kasus.
• Kelainan penglihatan warna: Penurunan saturasi merah adalah tipikal.
• Gangguan lapang pandang: Tidak terbatas pada skotoma sentral, tetapi dapat berupa hemianopsia horizontal, hemianopsia bitemporal, dan hemianopsia homonim. Hal ini karena lesi meluas hingga ke kiasma optikum dan traktus optikus.
• Gangguan sensorik dan paraplegia: Gangguan motorik dan sensorik akibat mielitis.
• Gangguan kandung kemih dan rektum: Gangguan otonom yang menyertai mielitis
• Cegukan refrakter, mual, dan muntah: Gejala khas akibat lesi area postrema
• Gangguan gerakan mata: Akibat lesi batang otak
• Hipersomnia (seperti narkolepsi): Akibat lesi diensefalon/hipotalamus

Pada awal onset, dapat timbul gejala mirip influenza (demam, nyeri otot, sakit kepala).

Temuan Klinis

Neuritis Optik

Edema papil saraf optik: Ditemukan pada fase akut, kemudian berkembang menjadi atrofi saraf optik.

RAPD (Defek Pupil Aferen Relatif): Ditemukan unilateral atau bilateral.

Bilateral simultan: Neuritis optik pada NMOSD bersifat bilateral simultan pada 17-82% kasus. Perbedaan penting dengan MS.

Penurunan tajam penglihatan berat: Pada AQP4+NMOSD, median tajam penglihatan terendah adalah level hand motion (HM). Setelah pemulihan, median tetap level hitung jari, dan 60-69% mengalami gangguan penglihatan permanen setidaknya 20/200 pada satu mata.

Mielitis

LETM (Mielitis Transversal Longitudinal Ekstensif): Lesi kontinu yang meluas ≥3 vertebra. Sekitar 85% AQP4+NMOSD menunjukkan hal ini saat mielitis akut.

Sindrom mielum komplit: Melibatkan ketiga jalur motorik, sensorik, dan otonom.

Gangguan fungsional berat: Lebih dari 30% pasien bergantung pada kursi roda pada titik terendah serangan. 37-44% AQP4+NMOSD akhirnya memerlukan alat bantu jalan.

Sindrom Area Postrema

Cegukan refrakter: Berlangsung selama beberapa hari hingga minggu dan tidak merespons obat antiemetik biasa.

Mual dan muntah: Karena area postrema tidak memiliki sawar darah-otak, area ini merupakan tempat yang mudah dijangkau langsung oleh AQP4-IgG.

Temuan diagnostik inti NMOSD: Cegukan refrakter yang tidak dapat dijelaskan merupakan pemicu untuk mencurigai NMOSD secara aktif.

Diferensiasi dari Neuritis Optik terkait MS

Neuritis optik pada NMOSD lebih berat, luas, bilateral, rekuren, dan sulit pulih dibandingkan MS. Keterlibatan kiasma optikum juga merupakan ciri khas NMOSD. Pada MS, skotoma sentral unilateral tipikal dan prognosis penglihatan relatif baik.

Q Apa perbedaan neuritis optik pada NMOSD dengan yang terkait MS?

A

Neuritis optik pada NMOSD lebih berat, bilateral, dan rekuren, dengan prognosis penglihatan yang buruk. Pada NMOSD AQP4-positif, 60-69% diperkirakan mengalami gangguan penglihatan permanen setidaknya 20/200 pada satu mata. Selain itu, neuritis optik cenderung melibatkan kiasma optikum, menyebabkan berbagai defek lapang pandang seperti hemianopsia bitemporal, yang membedakannya dari MS.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab pasti NMOSD belum sepenuhnya dipahami. Kehilangan toleransi autoimun diyakini sebagai penyebab mendasar.

Faktor risiko utama adalah sebagai berikut:

• Perempuan: Rasio jenis kelamin sekitar 1:9 (pria:wanita), dengan dominasi perempuan yang sangat tinggi
• Ras: Risiko lebih tinggi pada populasi Asia dan Afrika
• Penyakit autoimun penyerta: Seperti lupus eritematosus sistemik (SLE), sindrom Sjögren, miastenia gravis
  • 10-30% kasus NMOSD terkait dengan sindrom Sjögren. Juga dilaporkan pada kasus anak-anak ⁵⁾
  • Komorbiditas dengan miastenia gravis ditemukan pada 2-3% kasus¹⁾
• Tumor ganas (NMOSD paraneoplastik): Diperkirakan 3-5% NMOSD bersifat paraneoplastik²⁾³⁾
  • Kanker payudara, kanker paru, teratoma ovarium, dan lainnya telah dilaporkan³⁾
  • Mekanisme yang diajukan adalah ekspresi AQP4 dalam tumor memicu respons autoimun²⁾
  • NMOSD terkait teratoma lebih sering terjadi pada wanita muda (usia rata-rata 32,7 tahun)²⁾

Untuk pasien dengan penyakit autoimun

Jika Anda memiliki penyakit autoimun seperti sindrom Sjögren atau SLE dan mengalami penurunan penglihatan mendadak atau cegukan/muntah yang sulit diatasi, segera konsultasikan ke dokter saraf atau dokter mata saraf dengan mempertimbangkan kemungkinan NMOSD.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Kriteria Diagnosis (Konsensus Internasional 2015)

Kriteria diagnosis NMOSD AQP4-IgG positif adalah memenuhi tiga item berikut:

1. Setidaknya satu fitur klinis utama
2. AQP4-IgG positif (menggunakan metode deteksi terbaik)
3. Eksklusi diagnosis lain

Kriteria diagnosis NMOSD AQP4-IgG negatif atau tidak diperiksa adalah memenuhi empat item berikut:

1. Setidaknya dua fitur klinis utama (salah satunya harus neuritis optik, LETM, atau sindrom area postrema)
2. Multipel spasial
3. Memenuhi persyaratan MRI tambahan
4. Eksklusi diagnosis lain

Karakteristik klinis utama (6 item) adalah sebagai berikut:

• Neuritis optik
• Mielitis akut
• Sindrom area postrema (cegukan refrakter, mual, muntah)
• Sindrom batang otak akut
• Narkolepsi simtomatik/sindrom hipotalamus akut
• Sindrom serebral simtomatik

Pemeriksaan serologis

Tabel berikut menunjukkan perbandingan metode pemeriksaan antibodi utama.

Metode pemeriksaan	Sensitivitas	Spesifisitas	Keterangan
CBA (Uji Berbasis Sel)	69,7–100%	85,8–100%	Metode yang direkomendasikan
Metode ELISA	Sedikit lebih rendah dari CBA	Sedikit lebih rendah dari CBA	Ditanggung asuransi di Jepang

• AQP4-IgG: Spesifik untuk NMOSD. Disarankan diukur saat serangan akut dan sebelum memulai terapi imunosupresif¹⁾
• CBA (Uji Berbasis Sel): Metode deteksi yang direkomendasikan saat ini. Tingkat positif palsu ELISA dilaporkan 5 kali lipat dari CBA¹⁾
• MOG-IgG: Positif pada sekitar 30% kasus NMOSD yang negatif AQP4-IgG¹⁾
• Pita Oligoklonal CSF (OCB): Rendah (10–20%) pada NMOSD (88% pada MS). Negatif menunjukkan NMOSD¹⁾
• Jumlah leukosit CSF: >50/μL, adanya neutrofil atau eosinofil membantu membedakan NMOSD dari MS
• Nilai Flicker Kritis (CFF): Berguna untuk menilai aktivitas neuritis optik, menurun pada NMOSD

Diagnostik Pencitraan (MRI)

• MRI Medula Spinalis: LETM adalah yang paling khas. Dominasi materi abu-abu sentral. Disertai pembengkakan medula spinalis, hipointensitas T1, dan peningkatan kontras Gd. Sekitar 85% pasien AQP4+ NMOSD menunjukkan LETM saat mielitis akut ¹⁾
• MRI Saraf Optik: Urutan penekanan lemak wajib. Ditandai dengan peradangan bilateral dan panjang (>50%). Keterlibatan bagian posterior dan kiasma optikum khas untuk AQP4+ NMOSD ¹⁾
• MRI Otak: Lesi area postrema, lesi batang otak periventrikel keempat, lesi hipotalamus/periventrikel ketiga, dan lesi substansia alba luas.
• Karakteristik NMOSD: Berbeda dengan MS, lesi T2 baru tanpa gejala jarang terjadi (3-13%). MRI surveilans biasanya tidak diperlukan ¹⁾

Diagnosis Banding

• Sklerosis Multipel (MS)
• Penyakit terkait antibodi MOG (MOGAD)
• Ensefalomielitis Diseminata Akut (ADEM)
• Lupus Eritematosus Sistemik
• Penyakit Behçet Neurologis
• Pada lansia, penting untuk membedakan dari neuropati optik iskemik, mielopati servikal, infark medula spinalis, dan limfoma SSP primer.

Q Apakah NMOSD dapat didiagnosis meskipun antibodi AQP4 negatif?

A

Ya. Bahkan jika AQP4-IgG negatif atau tidak diperiksa, jika memenuhi dua atau lebih fitur klinis utama, memenuhi persyaratan MRI tambahan, dan penyakit lain telah disingkirkan, NMOSD dapat didiagnosis. Selain itu, sekitar 30% kasus AQP4-IgG negatif memiliki MOG-IgG positif, dan pengukuran kedua antibodi dianjurkan. Kurang dari 1% kasus AQP4-IgG negatif kemudian mengalami serokonversi.

5. Terapi Standar

Terapi Fase Akut

Pilihan pertama: Terapi steroid pulsa

• Metilprednisolon 1.000 mg/hari infus intravena selama 3 hari
• Jika tidak ada perbaikan penglihatan, pertimbangkan untuk mengulang 1 siklus setelah jeda 3-4 hari
• Neuritis optik pada NMOSD memiliki resistensi tinggi terhadap steroid, sehingga jika respons tidak memadai, pertimbangkan terapi berikutnya lebih awal

Pilihan kedua: Terapi pertukaran plasma

Dilakukan jika tidak responsif terhadap steroid pulsa. Pilihan berikut tersedia:

• Pertukaran plasma sederhana (PE): Efektivitas tertinggi tetapi juga kerusakan terbesar pada tubuh
• Pertukaran plasma filtrasi membran ganda (DFPP)
• Terapi imunoadsorpsi (IA): Dapat menghilangkan antibodi secara selektif

Urutan efektivitas dianggap pertukaran plasma sederhana > filtrasi membran ganda > imunoadsorpsi. Dilakukan 5-6 kali per siklus, dan setelah perawatan diperlukan rawat inap sampai kadar IgG tubuh pulih. Perlu dicatat bahwa untuk “neuritis optik” mungkin tidak ditanggung asuransi, sehingga perlu penjelasan kepada pasien.

Pencegahan kekambuhan (terapi pemeliharaan)

Pada AQP4+NMOSD, terapi pemeliharaan harus dimulai sejak dini setelah serangan pertama ¹⁾. Setelah pertukaran plasma, umumnya beralih ke prednisolon 5-10 mg/hari + azatioprin 50-100 mg/hari.

Agen biologis dengan tingkat bukti tinggi adalah sebagai berikut:

Penghambat komplemen

• Ekulizumab: 900 mg IV setiap minggu × 4 kali → 1.200 mg setiap 2 minggu sebagai dosis pemeliharaan ¹⁾
• Ravulizumab: Dosis muatan berdasarkan berat badan (2.400–3.000 mg) → setelah hari ke-15, 3.000–3.600 mg setiap 8 minggu¹⁾

Terapi deplesi sel B

• Rituximab: 375 mg/m² IV setiap minggu × 4 kali, atau 1.000 mg × 2 (dengan interval 2 minggu) → 1.000 mg × 2 setiap 6 bulan¹⁾
• Inebilizumab: 300 mg IV setiap 15 hari sebanyak 2 kali → setiap 6 bulan¹⁾

Penghambat reseptor IL-6

• Satralizumab: 120 mg subkutan, setiap 4 minggu¹⁾

Catatan pengobatan

• Interferon beta, natalizumab, dan fingolimod yang digunakan pada MS dapat memicu atau memperburuk kekambuhan NMOSD, sehingga harus diperlakukan sebagai kontraindikasi.
• Obat pencegahan kekambuhan harus dilanjutkan dalam jangka panjang dan tidak boleh dihentikan tanpa konsultasi dokter.
• Terapi pertukaran plasma mungkin tidak ditanggung asuransi untuk neuritis optik, sehingga perlu dikonfirmasi dengan fasilitas kesehatan sebelumnya.

Q Apa yang harus dilakukan jika terapi steroid dosis tinggi tidak efektif?

A

Pertukaran plasma adalah pilihan berikutnya. Terdapat tiga jenis: pertukaran plasma sederhana, pertukaran plasma filtrasi membran ganda, dan imunoadsorpsi. Pertukaran plasma sederhana dianggap paling efektif tetapi juga paling membebani tubuh. Satu siklus terdiri dari 5–6 sesi, dan perawatan memerlukan rawat inap.

6. Patofisiologi dan mekanisme penyakit secara rinci

NMOSD pada dasarnya adalah penyakit astrosit (astrocytopathy). Mekanisme penyakitnya adalah sebagai berikut:

Produksi antibodi dan penetrasi sawar darah otak (BBB)

Di periferi, sel B berdiferensiasi menjadi plasmablas yang mensekresi AQP4-IgG. IL-6 memfasilitasi diferensiasi ini dan meningkatkan permeabilitas sawar darah-otak. Area postrema adalah daerah yang tidak memiliki sawar darah-otak dan dapat menjadi jalur masuk AQP4-IgG ke SSP.

Rantai kerusakan astrosit

AQP4-IgG berikatan dengan saluran air AQP4 yang diekspresikan dengan kepadatan tinggi pada kaki-kaki astrosit, menyebabkan kerusakan astrosit melalui jalur berikut.

1. Aktivasi jalur komplemen klasik: Bagian Fc dari AQP4-IgG mengaktifkan komplemen, membentuk kompleks serangan membran (MAC) yang secara langsung merusak astrosit
2. ADCC (sitotoksisitas yang dimediasi antibodi): Sel NK dan neutrofil merusak astrosit melalui reseptor Fcγ
3. Pelepasan C5a anafilatoksin: Merekrut granulosit (neutrofil, eosinofil) menyebabkan kerusakan aksonal sekunder dan demielinasi¹⁾

Perbedaan patologis dengan MS

Pada MS, demielinasi dominan di substansia alba yang dimediasi oleh sel T CD8+ adalah utama, sedangkan pada NMOSD, keterlibatan sel T CD4+ lebih besar, membentuk lesi nekrotik yang melibatkan substansia grisea dan alba.

Alasan distribusi

Saluran AQP4 banyak didistribusikan di saraf optik, area postrema, dan medula spinalis, sehingga area-area ini menjadi target selektif.

Biomarker

• GFAP serum: Mencerminkan kerusakan astrosit dan meningkat saat serangan
• Neurofilamen rantai ringan serum (NfL): Mencerminkan kerusakan aksonal dan berkorelasi dengan keparahan serangan¹⁾

Sitokin yang terlibat termasuk IL-6, IL-10, IL-17a, G-CSF, TNF-α, dan BAFF/APRIL telah dilaporkan.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Penjelasan Mekanisme NMOSD Paraneoplastik dan Skrining Tumor

Diperkirakan 3-5% NMOSD bersifat paraneoplastik. Kasus yang terkait dengan teratoma ovarium telah diteliti secara rinci.

Ikeguchi dkk. (2021) melakukan tinjauan terhadap 6 kasus NMOSD terkait teratoma ovarium dengan AQP4-positif²⁾. Semua pasien adalah wanita, usia onset rata-rata 32,7 tahun (15-50 tahun). Dari 6 kasus, 83% (5/6) mengalami mual dan muntah, 83% memiliki pita oligoklonal CSF positif, dan 83% memiliki lesi batang otak dorsal. Analisis patologis mengonfirmasi reaktivitas imun AQP4 dan infiltrasi limfosit pada jaringan saraf positif GFAP di dalam tumor, menunjukkan mekanisme di mana presentasi antigen AQP4 di dalam tumor memicu respons autoimun. Setelah reseksi tumor, AQP4-IgG menjadi negatif pada 60% (3/5) kasus.

Ding dkk. (2021) melakukan tinjauan terhadap 43 kasus NMOSD paraneoplastik³⁾. 88,4% adalah wanita, dengan kanker payudara dan paru-paru sebagai jenis tumor yang paling umum. Pentingnya skrining tumor terutama pada pasien NMOSD berusia di atas 50 tahun ditekankan.

Skrining tumor termasuk teratoma dianjurkan bahkan pada kasus usia muda.

Terapi Imunoadsorpsi untuk Kasus Refrakter

Efektivitas terapi imunoadsorpsi Protein-A (IA) telah dilaporkan pada NMOSD refrakter yang tidak responsif terhadap steroid, plasmaferesis, atau rituximab.

Fan dkk. (2024) melakukan 3 sesi imunoadsorpsi Protein-A pada seorang wanita berusia 35 tahun dengan NMOSD terkait sindrom Sjögren refrakter yang tidak responsif terhadap steroid pulse dan IVIG⁴⁾. Dalam satu minggu, gangguan penglihatan, paraplegia, dan gangguan proprioseptif membaik secara signifikan, dan terjadi penurunan cepat AQP4-IgG, IgA, IgG, dan IgM. Tidak ada kekambuhan atau perkembangan yang diamati selama 4 tahun masa tindak lanjut.

Karakteristik Kasus dengan Komorbiditas Penyakit Autoimun

Gambaran sebenarnya dari berbagai penyakit autoimun yang menyertai NMOSD mulai terungkap.

Zhu dkk. (2025) melaporkan kasus seorang gadis berusia 14 tahun yang didiagnosis NMOSD pada usia 11 tahun⁵⁾. AQP4-IgG positif, dan sindrom Sjögren primer terkonfirmasi selama perjalanan penyakit. Remisi dipertahankan dengan metilprednisolon, IVIG, dan mikofenolat mofetil (MMF) yang kemudian diganti dengan takrolimus. Komorbiditas penyakit autoimun dilaporkan pada 20-30% kasus NMOSD dewasa, tetapi kasus ini menunjukkan bahwa komorbiditas juga dapat terjadi pada anak-anak⁵⁾.

---

8. Referensi

1. Cacciaguerra L, Flanagan EP. Updates in NMOSD and MOGAD Diagnosis and Treatment. Neurol Clin. 2024;42(1):77-114.
2. Ikeguchi R, Shimizu Y, Shimomura A, et al. Paraneoplastic AQP4-IgG-Seropositive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder Associated With Teratoma: A Case Report and Literature Review. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021;8(5):e1045.
3. Ding M, Lang Y, Cui L. AQP4-IgG positive paraneoplastic NMOSD: A case report and review. Brain Behav. 2021;11(9):e2282.
4. Fan W, Chen X, Xiao P, et al. Protein-A immunoadsorption combined with immunosuppressive treatment in refractory primary Sjögren’s syndrome coexisting with NMOSD: a case report and literature review. Front Immunol. 2024;15:1429405.
5. Zhu G-q, Hu R-x, Peng Y, et al. A Chinese girl with neuromyelitis optica spectrum disorder coexisting with primary Sjogren’s syndrome: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1559825.

---