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神经眼科

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 什么是视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）？

Section titled “1. 什么是视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）？”

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种中枢神经系统的炎症性、抗体介导的自身免疫性疾病。以前称为Devic病，长期以来被视为多发性硬化（MS）的一种亚型。然而，2004年发现针对水通道蛋白4（AQP4）的自身抗体（AQP4-IgG）后，它被确立为一种独立的疾病实体。

历史背景：1870年，Sir Thomas Clifford Allbutt首次描述了脊髓炎与视神经受累之间的关联。后续研究认识到它是一种不同于MS的疾病，现在以NMOSD这一综合概念来理解。

流行病学如下：

  • 发病率：AQP4阳性NMOSD的估计年发病率为每百万人0.4-7.3例1)
  • 性别比例：男女比例约为1:9，女性显著占优。
  • 发病年龄：主要好发于中年（4060岁），高峰在3545岁。
  • 种族：在非洲裔和亚洲裔人群中更常见1)
  • 与妊娠的关系：约20%~47%的女性在妊娠期间或分娩/流产后1年内首次发病。
Q NMOSD和多发性硬化（MS）有何不同？
A

NMOSD是一种针对星形胶质细胞AQP4水通道的抗体介导疾病，其病理、治疗和预后与MS根本不同。NMOSD的典型表现为长节段横贯性脊髓炎（LETM）和重症视神经炎，而一个重要的区别是，对MS有效的疾病修饰药物（如干扰素β）可能诱发NMOSD复发。

2. 主要症状和临床所见

Section titled “2. 主要症状和临床所见”
NMOSD相关视神经损伤的眼底照片。一眼视神经乳头萎缩，对侧眼轻度视乳头水肿。
NMOSD相关视神经损伤的眼底照片。一眼视神经乳头萎缩，对侧眼轻度视乳头水肿。
Chuai Y, et al. Paraneoplastic neuromyelitis optica spectrum disorder with dual AQP4-IgG and CRMP5 antibodies following thymectomy: a case report. Front Neurosci. 2026. Figure 1. PMCID: PMC13006573. License: CC BY.
双眼眼底照片显示，一眼因视神经乳头苍白而出现视神经萎缩，对侧眼有轻度视神经乳头肿胀。这些表现反映了NMOSD视神经炎从急性期到慢性期的眼底所见。

自觉症状

Section titled “自觉症状”

NMOSD的症状因受累部位而异。

  • 急剧视力下降：主要症状之一。特征是对类固醇治疗抵抗。
  • 眼痛：伴视神经炎，约半数病例出现。
  • 色觉异常：典型表现为红色饱和度下降。
  • 视野缺损：不仅限于中心暗点，还可出现水平偏盲、双颞侧偏盲或同向偏盲，因为病变可累及视交叉和视束。
  • 感觉障碍和截瘫：脊髓炎导致的运动和感觉障碍。
  • 膀胱直肠功能障碍：脊髓炎相关的自主神经功能障碍
  • 顽固性呃逆、恶心呕吐：最后区病变的特征性症状
  • 眼球运动障碍：由脑干病变引起
  • 嗜睡症（发作性睡病样）：由间脑/下丘脑病变引起

发病初期可能出现流感样症状（发热、肌痛、头痛）。

临床所见

Section titled “临床所见”

视神经炎

视盘水肿：急性期可见，后期发展为视神经萎缩。

RAPD（相对性传入瞳孔缺损）：单侧或双侧出现。

双侧同时性：NMOSD的视神经炎17-82%为双侧同时发生。与MS的重要区别。

严重视力下降：AQP4+ NMOSD患者最低视力中位数为手动（HM）水平。恢复后中位视力仍为指数，60-69%的患者至少一只眼遗留20/200或以下的永久性视力障碍。

脊髓炎

LETM（长节段横贯性脊髓炎）：连续病变累及3个或以上椎体节段。约85%的AQP4+ NMOSD患者在急性脊髓炎时出现。

完全性脊髓综合征：累及运动、感觉和自主神经三条通路。

严重功能障碍：超过30%的患者在发作最低点依赖轮椅。37-44%的AQP4+ NMOSD患者最终需要助行器。

最后区综合征

顽固性呃逆：持续数天至数周，对常规止吐药无反应。

恶心和呕吐：由于最后区缺乏血脑屏障，AQP4-IgG容易直接到达该部位。

NMOSD的核心诊断发现：无法解释的顽固性呃逆应积极怀疑NMOSD。

Q NMOSD的视神经炎与MS相关视神经炎有何不同？
A

NMOSD的视神经炎更严重、双侧性、复发率高，视力预后差。在AQP4+ NMOSD中，60-69%的患者至少一只眼永久性视力障碍低于20/200。此外，它容易累及视交叉，导致双颞侧偏盲等多种视野缺损，这也是与MS的区别。

3. 病因和风险因素

Section titled “3. 病因和风险因素”

NMOSD的确切病因尚未完全阐明。自身免疫耐受丧失被认为是根本原因。

主要风险因素如下：

  • 女性：男女比例约为1:9，女性占绝对优势
  • 种族：亚洲人和非洲人发病风险较高
  • 合并自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征、重症肌无力等
    • NMOSD患者中10-30%合并干燥综合征。儿童病例也有报道5)
    • 与重症肌无力的合并发生率为2~3%1)
  • 恶性肿瘤（副肿瘤性NMOSD）：估计3~5%的NMOSD为副肿瘤性2)3)
    • 已有乳腺癌、肺癌、卵巢畸胎瘤等的报道3)
    • 有假说认为肿瘤内AQP4表达会诱发自身免疫反应2)
    • 畸胎瘤相关NMOSD多见于年轻女性（平均年龄32.7岁）2)

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

诊断标准（2015年国际共识）

Section titled “诊断标准（2015年国际共识）”

AQP4-IgG阳性NMOSD的诊断标准需满足以下三项：

  1. 至少1个核心临床特征
  2. AQP4-IgG阳性（使用最佳检测方法）
  3. 排除其他诊断

AQP4-IgG阴性或未检测的NMOSD诊断标准需满足以下四项：

  1. 至少2个核心临床特征（其中1个必须是视神经炎、LETM或最后区综合征）
  2. 空间多发性
  3. 满足额外的MRI要求
  4. 排除其他诊断

**主要临床特征（6项）**如下：

  • 视神经炎
  • 急性脊髓炎
  • 最后区综合征（顽固性呃逆、恶心呕吐）
  • 急性脑干综合征
  • 症状性发作性睡病/急性间脑综合征
  • 症状性大脑综合征

血清学检查

Section titled “血清学检查”

下表显示了主要抗体检测方法的比较。

检测方法灵敏度特异度备注
CBA（细胞基检测法）69.7～100%85.8～100%推荐方法
ELISA法略逊于CBA略逊于CBA日本医保覆盖
  • AQP4-IgG：对NMOSD具有疾病特异性。建议在急性发作时和免疫抑制治疗开始前检测1)
  • CBA（细胞基检测法）：目前推荐的检测方法。ELISA的假阳性率据称是CBA的5倍1)
  • MOG-IgG：约30%的AQP4-IgG阴性NMOSD患者呈阳性1)
  • 脑脊液寡克隆带（OCB）：NMOSD中阳性率低（10～20%），MS中为88%。阴性提示NMOSD1)
  • 脑脊液白细胞计数：>50/μL、中性粒细胞或嗜酸性粒细胞的存在是区分NMOSD与MS的线索
  • 临界闪烁频率（CFF）：用于评估视神经炎活动性，NMOSD中降低

影像诊断（MRI）

Section titled “影像诊断（MRI）”
  • 脊髓MRI：LETM最具特征性。中央灰质为主。伴有脊髓肿胀、T1低信号、Gd增强。约85%的AQP4+ NMOSD在急性脊髓炎时表现为LETM 1)
  • 视神经MRI：必须使用脂肪抑制序列。双侧、长节段炎症（≥50%）为特征。后部及视交叉受累是AQP4+ NMOSD的典型表现 1)
  • 脑MRI：可见最后区病变、第四脑室周围脑干病变、下丘脑/第三脑室周围病变、广泛白质病变等
  • NMOSD的特点：与MS不同，无症状的新发T2病变罕见（3–13%）。通常不需要监测MRI 1)

鉴别诊断

Section titled “鉴别诊断”
Q AQP4抗体阴性时也能诊断NMOSD吗？
A

可以。即使AQP4-IgG阴性或未检测，若满足两个以上核心临床特征、附加MRI要求，并排除其他疾病，仍可诊断NMOSD。此外，约30%的AQP4-IgG阴性病例MOG-IgG阳性，建议检测两种抗体。AQP4-IgG阴性病例中后期血清转换者不足1%。

5. 标准治疗

Section titled “5. 标准治疗”

急性期治疗

Section titled “急性期治疗”

一线治疗：类固醇冲击疗法

  • 甲泼尼龙1000mg/日静脉滴注，连续3天
  • 如视力无改善，间隔3-4天后考虑再次进行1个疗程
  • NMOSD的视神经炎对类固醇耐药性高，若反应不充分，应尽早考虑下一步治疗

二线治疗：血浆置换疗法

在类固醇冲击无效时实施。以下方法可供选择。

  • 单纯血浆置换（PE）：效果最强，但对身体损伤也最大
  • 双重膜滤过血浆置换（DFPP）
  • 免疫吸附疗法（IA）：可选择性地清除抗体

效果顺序为单纯血浆置换 > 双重膜滤过 > 免疫吸附。1个疗程进行5-6次，治疗后需住院直至体内IgG水平恢复。需要注意的是，对于“视神经炎”，可能不在医保覆盖范围内，需向患者说明。

预防复发（维持治疗）

Section titled “预防复发（维持治疗）”

在AQP4+ NMOSD中，首次发作后应尽早开始维持治疗1)。血浆置换后，通常转为泼尼松龙5-10mg/日联合硫唑嘌呤50-100mg/日。

证据水平高的生物制剂如下。

补体抑制剂

  • 依库珠单抗：900mg静脉注射，每周1次×4次，然后1200mg每2周维持给药1)
  • 拉武利珠单抗：基于体重的负荷剂量（2,400–3,000 mg）→ 从第15天起每8周3,000–3,600 mg1)

B细胞清除疗法

  • 利妥昔单抗：375 mg/m² 静脉注射，每周一次×4次，或1,000 mg×2次（间隔2周）→ 每6个月1,000 mg×2次1)
  • 伊奈利珠单抗：300 mg 静脉注射，间隔15天两次→ 每6个月一次1)

IL-6受体抑制剂

  • 萨特利珠单抗：120 mg 皮下注射，每4周一次1)
Q 如果类固醇冲击疗法无效怎么办？
A

血浆置换疗法是下一个选择。可选择单纯血浆置换、双重膜滤过血浆置换或免疫吸附。单纯血浆置换被认为效果最好，但对身体负担也较大。一个疗程进行5–6次，治疗后需要住院管理。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

NMOSD本质上是一种星形细胞病。发病机制如下。

抗体产生与血脑屏障（BBB）穿越

在外周，B细胞分化为分泌AQP4-IgG的浆母细胞。IL-6促进这种分化并增强血脑屏障的通透性。最后区缺乏血脑屏障，可能成为AQP4-IgG进入中枢神经系统的途径。

星形胶质细胞损伤的级联反应

AQP4-IgG与星形胶质细胞足突上高表达的AQP4水通道结合，通过以下途径导致星形胶质细胞损伤：

  1. 补体经典途径激活：AQP4-IgG的Fc部分激活补体，形成膜攻击复合物（MAC），直接损伤星形胶质细胞。
  2. 抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）：NK细胞和中性粒细胞通过Fcγ受体损伤星形胶质细胞。
  3. C5a过敏毒素释放：招募粒细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞），导致继发性轴突损伤和脱髓鞘1)。

与多发性硬化的病理差异

多发性硬化以CD8+ T细胞为核心，主要表现为白质脱髓鞘；而视神经脊髓炎谱系疾病中CD4+ T细胞参与更多，形成累及灰质和白质的坏死性病变。

分布原因

AQP4通道在视神经、最后区和脊髓中分布丰富，因此这些区域被选择性靶向。

生物标志物

  • 血清GFAP：反映星形胶质细胞损伤，发作时升高。
  • 血清神经丝轻链（NfL）：反映轴突损伤，与发作严重程度相关1)。

涉及的细胞因子包括IL-6、IL-10、IL-17a、G-CSF、TNF-α和BAFF/APRIL。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

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副肿瘤性NMOSD的机制阐明与肿瘤筛查

Section titled “副肿瘤性NMOSD的机制阐明与肿瘤筛查”

估计3-5%的NMOSD为副肿瘤性。与卵巢畸胎瘤相关的病例已被特别详细地研究。

Ikeguchi等人（2021）对6例卵巢畸胎瘤相关AQP4+ NMOSD进行了综述2)。所有患者均为女性，平均发病年龄32.7岁（15-50岁）。6例中83%（5/6）出现恶心和呕吐，83%脑脊液寡克隆区带阳性，83%有背侧脑干病变。病理分析显示，肿瘤内GFAP阳性神经组织中有AQP4免疫反应性和淋巴细胞浸润，提示肿瘤内AQP4抗原呈递触发自身免疫反应。肿瘤切除后，60%（3/5）的病例AQP4-IgG转为阴性。

Ding等人（2021）对43例副肿瘤性NMOSD进行了综述3)。88.4%为女性，乳腺癌和肺癌是最常见的肿瘤类型。尤其强调50岁及以上NMOSD患者进行肿瘤筛查的重要性。

即使年轻患者也建议进行包括畸胎瘤在内的肿瘤筛查。

难治性病例的免疫吸附疗法

Section titled “难治性病例的免疫吸附疗法”

对于对类固醇、血浆置换和利妥昔单抗等治疗无效的难治性NMOSD，已有报道称Protein-A免疫吸附疗法（IA）有效。

Fan等人（2024）对一名35岁合并干燥综合征且对类固醇冲击和IVIG无反应的难治性NMOSD女性患者进行了三次Protein-A免疫吸附治疗4)。一周内，视力障碍、截瘫和本体感觉障碍显著改善，并确认AQP4-IgG、IgA、IgG和IgM迅速下降。随访4年未观察到复发或进展。

合并自身免疫性疾病病例的特征

Section titled “合并自身免疫性疾病病例的特征”

NMOSD合并各种自身免疫性疾病的实际情况正逐渐明朗。

Zhu等人（2025）报告了一名11岁发病的14岁女性NMOSD病例5)。该患者AQP4-IgG阳性，病程中确诊为原发性干燥综合征。通过甲泼尼龙、IVIG以及从霉酚酸酯（MMF）转换为他克莫司维持缓解。虽然成人NMOSD病例中有20-30%报告合并自身免疫性疾病，但该病例表明儿童病例中也可能存在这种合并症5)。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Cacciaguerra L, Flanagan EP. Updates in NMOSD and MOGAD Diagnosis and Treatment. Neurol Clin. 2024;42(1):77-114.
  2. Ikeguchi R, Shimizu Y, Shimomura A, et al. Paraneoplastic AQP4-IgG-Seropositive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder Associated With Teratoma: A Case Report and Literature Review. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021;8(5):e1045.
  3. Ding M, Lang Y, Cui L. AQP4-IgG positive paraneoplastic NMOSD: A case report and review. Brain Behav. 2021;11(9):e2282.
  4. Fan W, Chen X, Xiao P, et al. Protein-A immunoadsorption combined with immunosuppressive treatment in refractory primary Sjögren’s syndrome coexisting with NMOSD: a case report and literature review. Front Immunol. 2024;15:1429405.
  5. Zhu G-q, Hu R-x, Peng Y, et al. A Chinese girl with neuromyelitis optica spectrum disorder coexisting with primary Sjogren’s syndrome: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1559825.

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