急性播散性脑脊髓炎

一目了然的要点

1. 什么是急性播散性脑脊髓炎？

急性播散性脑脊髓炎（ADEM）是一种中枢神经系统（脑和脊髓）的急性自身免疫性脱髓鞘疾病。免疫介导的髓鞘损伤导致多灶性神经功能缺损。首次描述约250年前，见于天花感染后的患者。¹⁾

流行病学

儿童发病率为每10万人0.23～0.4例。平均发病年龄3.6～7岁，好发于10岁以下儿童。儿童中男性多见。一项纳入437例成人病例的荟萃分析显示平均发病年龄37.1岁，男性占41.7%。¹⁾ 成人中女性略多。²⁾ 地理上，离赤道越远患病率越高。

亚型

单相性ADEM

最常见的类型：仅有一次发作，不复发。通常为此类型。

病程：症状在3个月内改善。

多相性ADEM

复发型：间隔3个月以上出现新病灶。

注意点：复发3次以上提示其他疾病，如MS或NMOSD。

ADEM-ON

合并视神经炎型：ADEM发病后3个月内合并视神经炎。多与MOGAD相关。

预后：视力恢复因病例而异。

AHLE

急性出血性白质脑炎：伴有出血和坏死的暴发型。表现为纤维素样坏死和坏死性血管炎。

严重程度：致死率最高的最重症型。

与MOGAD的关系

MOG（髓鞘少突胶质细胞糖蛋白）抗体阳性率在儿童ADEM中达33-66%。ADEM是MOGAD（MOG抗体相关疾病）的核心临床表型之一，儿童MOGAD的20-60%以ADEM起病。

Q ADEM会复发吗？

通常为单相病程（仅一次发作）。但多相性ADEM和ADEM-ON会复发。如果复发超过3次，或3个月后出现新病灶，需考虑MS或NMOSD等其他脱髓鞘疾病并重新评估。

2. 主要症状和临床所见

自觉症状

前驱症状（发病前3～4天）常表现为发热、乏力、头痛、恶心、呕吐。神经症状在发病后2～5天达到高峰。

一项包含437例成人的荟萃分析显示了主要症状的频率。¹⁾

多灶性发病：80.5%（95% CI 50.5–98.9）
锥体束征（腱反射亢进、痉挛、巴宾斯基征）：68.7%
运动障碍：63.4%
步态障碍：52.0%
脑干症状：46.7%
脑病（昏迷、昏睡、嗜睡、行为改变）：43.7%。这是区分ADEM与MS的重要特征。
括约肌功能障碍：40.1%
脑神经麻痹：38.3%
头痛：38.2%
感觉障碍：35.2%
视神经炎：13.6%
抽搐：12.4%

儿童主要症状（频率范围因报告而异）：肢体无力17–77%，共济失调10–52%，颅神经麻痹11–48%，视神经炎7–23%，抽搐4–48%，发热27–63%。

眼部症状（神经眼科重要体征）

视神经炎：单侧或双侧。双侧视神经炎在ADEM中比MS更常见。伴有视力下降（中位数20/600）、眼球运动痛和色觉异常。
复视：由脑干病变引起的眼球运动障碍所致。
皮质盲：由枕叶/视觉皮层病变引起。
视盘水肿：眼底检查可见。
葡萄膜炎：罕见报道。

重症病例需要入住ICU。成人中39.7%（95% CI 23.5–57.1）需要入住ICU。¹⁾

临床体征（医生检查确认的体征）

神经系统体征

锥体束征：上运动神经元体征，如腱反射亢进、痉挛、巴宾斯基征
小脑症状：共济失调、眼球震颤
脑干体征：颅神经III–XII功能障碍、吞咽困难、构音障碍。脑干病变与预后不良相关。
皮质症状：失语、失读、失写、同向偏盲、高级感觉丧失

眼科检查所见

rAPD（相对性瞳孔传入障碍）：视神经炎的客观证据
视乳头水肿：眼底镜/OCT所见
眼球运动障碍：由脑干/核间性功能障碍引起

MRI所见

T2/FLAIR：弥漫性、边界不清、大的双侧高信号病变（>1–2 cm）
白质和灰质均有病变
成人异常频率：脑MRI异常91.6%，白质病变87.1%，脑室周围43.2%，皮质下41.9%¹⁾
钆增强：成人中58.0%出现¹⁾
T1低信号“黑洞”罕见（与MS的鉴别点）
脊髓病变：成人41.6%，累及多个椎体节段¹⁾
DWI：发病1周内扩散减低，之后扩散增加

脑脊液所见（成人荟萃分析）¹⁾

脑脊液异常：70.0%
淋巴细胞为主的细胞增多：51.8%
蛋白升高（>45 mg/dL）：39.1%
寡克隆带阳性：23.9%

3. 原因和风险因素

ADEM由感染或抗原刺激触发。在成人所有病例中，67%可确定诱因性抗原刺激，从先兆感染到发病的平均间隔为12.5天（0-60天）。¹⁾

先兆感染

成人中，先兆感染见于51.7%（95% CI 38.2–65.0）。主要类型为上呼吸道感染25.7%和急性胃肠炎8.7%。¹⁾

相关病毒：巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、HHV-6、H1N1、肝炎病毒、HIV、流感病毒、麻疹病毒、风疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、SARS-CoV-2等
相关细菌：肺炎支原体、弯曲杆菌、肺炎衣原体、伯氏疏螺旋体、军团菌等

与COVID-19的关联

在一项30例的系统综述中，从COVID-19感染到ADEM发病的平均间隔为23.2天（4-60天）。73.68%的病例为成年男性，平均年龄49.8岁。⁴⁾

疫苗接种后

成人发病仅为2.9%（95% CI 0–8.3），疫苗接种后风险相对较低，约为0.1%。感染后风险更高。¹⁾

MOG抗体

33-66%的儿童病例MOG抗体阳性。这表明MOGAD与ADEM之间存在强关联。

遗传易感性

已提示与特定HLA-DR亚型存在关联。

Q 疫苗接种后发生ADEM的风险有多大？

成人疫苗接种后ADEM约占所有病例的2.9%，绝对风险约为0.1%，低于感染诱发的ADEM发病率，表明疫苗接种的益处大于风险。¹⁾

4. 诊断与检查方法

诊断标准

**IPMSSG诊断标准（儿童）**包括以下四项。

推测由炎症性脱髓鞘引起的多灶性临床CNS事件
不能用发热、全身性疾病或发作后状态解释的脑病
发病3个月后无新的临床或MRI发现
急性期脑MRI异常与脱髓鞘一致

对于成人诊断，IPMSSG标准是针对儿童的，因此应用时半数以上病例无法诊断。¹⁾

检查项目

MOG抗体：通过细胞基检测法（CBA）检测。作为ADEM的核心临床表型纳入MOGAD诊断标准。
AQP4抗体：阴性有助于鉴别ADEM和NMOSD。
其他血清学检查：血常规、ESR、CRP、ANA、病毒血清学（HSV、EBV）、支原体、COVID-19
脑脊液检查：细胞计数、蛋白、寡克隆区带（详见“临床表现”部分）
MRI：包括T2/FLAIR、DWI和钆增强的头颅和脊髓MRI

ADEM与MS的MRI鉴别要点

ADEM和MS在影像学表现上存在以下差异：

表现	ADEM	MS
道森手指征	无	有
脑室周围病变	倾向于保留	多见
病灶大小和形态	大、边界不清、双侧	小、边界清晰
深部灰质和皮质病变	有	少见
T1黑洞	罕见	有（陈旧性病变）

MOGAD的影像支持标准包括多发边界不清的T2高信号病变、深部灰质病变、桥脑/小脑中脚/延髓边界不清的T2高信号以及皮质病变。

鉴别诊断：MS、NMOSD、感染性脑脊髓炎、中枢神经系统血管炎、恶性肿瘤

5. 标准治疗方法

治疗阶段

一线治疗

大剂量类固醇冲击疗法：甲泼尼龙1克/日静脉注射3-5天，随后4-6周口服逐渐减量。

使用率：在成人中使用率为95.2%（95% CI 87.4–99.7）。¹⁾

二线治疗

静脉注射免疫球蛋白（IVIG）：用于类固醇无效的病例。

使用率：在成人中使用率为16.4%（95% CI 9.2–24.9）。¹⁾

三线治疗

血浆置换疗法（TPE/PLEX）：用于类固醇和IVIG无效的三线治疗。

使用率：在成人中使用率为7.3%（95% CI 2.0–14.7）。¹⁾ ASFA指南将其定位为二线治疗。³⁾

重症病例的附加治疗

环磷酰胺可能用于AHLE等暴发性重症病例。⁵⁾ 对于颅内压增高，使用甘露醇等进行脑水肿管理。⁵⁾

血浆置换疗法的效果

在儿童回顾性研究中，经过4-5次TPE治疗后，观察到意识改善、抽搐消失和运动功能恢复等渐进性改善。³⁾

Bhardwaj等人（2024）的儿童ADEM回顾性研究显示，95%的TPE治疗病例出现即时临床改善，78%在随访时获得显著改善。³⁾ 但标准化方案尚未建立，治疗次数、交换量和置换液的优化仍是未来的课题。

转归（成人荟萃分析）¹⁾

死亡率：7.8%（95% CI 3.3–13.5）
残留残疾：47.5%（95% CI 31.8–63.4）
复发率：7.2%（95% CI 2.0–20.8）
平均住院天数：23.1天
亚洲死亡率：14.5%（各地区中最高）
儿童预后：60–90%实现神经功能完全恢复²⁾

Q 类固醇无效怎么办？

对于类固醇脉冲治疗无效的病例，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）作为二线选择（成人使用率16.4%）。对于IVIG无效的病例，血浆置换（TPE）作为三线选择（成人使用率7.3%）。¹⁾ 在儿童研究中，TPE治疗的病例中95%报告了即时临床改善，提示早期积极引入可能有助于改善预后。³⁾

6. 病理生理学与详细发病机制

ADEM发病机制的核心是分子模拟。外来抗原（感染病原体）与宿主髓鞘的结构相似性导致抗原特异性免疫应答转化为自身免疫反应。

主要靶抗原：MBP（髓鞘碱性蛋白）、MOBP、OSP、MOG、MAG、PLP

发病过程

启动阶段：感染破坏血脑屏障（BBB）。BBB破坏涉及蛋白酶和自由基的释放，以及ICAM-1和E-选择素表达增加（ADEM儿童中升高）。髓鞘表位泄漏到外周循环，并在次级淋巴组织中被呈递给T淋巴细胞。
效应阶段：活化的髓鞘反应性T细胞浸润脑实质。细胞因子和趋化因子的产生招募多形核吞噬细胞和单核细胞。发生TNF-α产生、补体激活、ADCC、髓鞘吞噬、氧/氮自由基以及CD8+细胞毒性T细胞介导的轴突损伤。

表位扩散和旁观者激活

“表位扩散”（epitope spreading），即免疫应答多样化至初始靶点以外的自身抗原，以及“旁观者激活”（bystander activation），即感染引起的非特异性免疫激活导致CNS损伤，也参与发病。³⁾

组织病理学特征

特征性表现为静脉周围的袖套状脱髓鞘（perivenular sleeves of demyelination）。浸润细胞包括巨噬细胞、B/T淋巴细胞、浆细胞和粒细胞。重要的是，所有病变处于相同的脱髓鞘阶段（与MS的鉴别点，MS中不同活动阶段的病变并存）。

与MOGAD病理的关系

MOGAD是一种少突胶质细胞病（oligodendrogliopathy），与星形细胞病（AQP4靶向的NMOSD）不同。病理特征包括CD4阳性T细胞为主的浸润、粒细胞浸润和含MOG的巨噬细胞。约50%的ADEM病例MOG-IgG阳性。

AHLE的病理

暴发型AHLE（急性出血性白质脑炎）伴有纤维素样坏死、坏死性血管炎和出血，病程严重，与典型ADEM不同。⁵⁾

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

认知功能与精神病理学结局

Kazzi等人（2024）的系统评价显示，儿童ADEM后的认知功能障碍包括注意力障碍43%、学习和记忆33%、执行功能30%、处理速度27%。²⁾ 至少一个认知领域受损的比例为16%至66%。有报道称注意力障碍可持续5年以上。以色列的一项研究发现，符合ADHD标准的比例高达44%，抑郁和焦虑症状也升高。成人认知和精神结局的数据目前有限。

COVID-19相关ADEM的发现

Zelada-Ríos等人（2021）对30例病例的系统评价分析了9例儿童和21例成人。⁴⁾ 儿童中77.8%为中度/重度ADEM，但77.8%结局良好。成人中68.42%为中度/重度ADEM，详细死亡率数据有限。COVID-19感染后的ADEM推测与SARS-CoV-2的神经侵袭或免疫介导机制有关。

血浆交换疗法的方案优化

TPE的标准化方案尚未确立。优化治疗次数、交换量、置换液以及识别治疗反应的预测性生物标志物被认为是未来的重要课题。³⁾

MOGAD的治疗证据

针对MOG抗体阳性ADEM（MOGAD）的高级别循证治疗方法尚未确立，但多项临床试验正在进行中。

Q ADEM后是否会遗留认知功能障碍？

据报道，16%至66%的儿童至少在一个认知领域存在障碍，其中注意力障碍最常见（43%）。注意力障碍可持续超过5年。²⁾ 因此，即使在恢复后，长期的神经心理学随访也很重要。成人数据目前有限。

8. 参考文献

Li K, Li M, Wen L, et al. Clinical Presentation and Outcomes of Acute Disseminated Encephalomyelitis in Adults Worldwide: Systematic Review and Meta-Analysis. Front Immunol. 2022;13:870867.
Kazzi C, Alpitsis R, O’Brien TJ, et al. Cognitive and psychopathological outcomes in acute disseminated encephalomyelitis. BMJ Neurol Open. 2024;6:e000640.
Bhardwaj T, Kumar S, Parashar N, et al. Evaluating Therapeutic Plasma Exchange in Pediatric Acute Disseminated Encephalomyelitis: A Comprehensive Review. Cureus. 2024;16(7):e64190.
Zelada-Ríos L, Pacheco-Barrios K, Galecio-Castillo M, et al. Acute disseminated encephalomyelitis and COVID-19: A systematic synthesis of worldwide cases. J Neuroimmunol. 2021;359:577674.
Alsaid HM, Atawneh MAA, Abukhalaf S, et al. Acute Hemorrhagic Leukoencephalitis - A Rare but Fatal Form of Acute Disseminated Encephalomyelitis - Complicated by Brain Herniation: A Case Report and Literature Review. Am J Case Rep. 2022;23:e935636.
Ciçek A, De Temmerman L, De Weweire M, et al. Thunderclap headache as a first manifestation of acute disseminated encephalomyelitis: case report and literature review. BMC Neurol. 2024;24:315.