MOG抗体相关疾病（MOGAD）

一目了然的要点

MOG抗体相关疾病（MOGAD）是一种以抗MOG IgG自身抗体为特征的中枢神经系统脱髓鞘疾病，是与MS和AQP4阳性NMOSD不同的独立疾病实体。
发病年龄呈双峰分布（儿童5-10岁，成人20-45岁），性别差异几乎不存在（男女比例≈1:1）。
11岁以下儿童中，急性播散性脑脊髓炎（ADEM）约占首次发作的45%；11岁及以上则以视神经炎为主要发病形式。
急性期首选甲泼尼龙静脉注射治疗（IVMP），发病7天内早期开始治疗可使复发风险降低6.7倍。
诊断采用基于活细胞的检测（live CBA）检测抗MOG-IgG，这是金标准。2023年国际诊断标准确认其敏感性为96.5%，特异性为98.9%。
视力预后优于AQP4阳性NMOSD（永久性失明在MOGAD中为6-12%，在AQP4阳性NMOSD中为60-69%）。
超过5年的随访中，复发率高达70%，因此长期维持治疗和随访至关重要。

1. 什么是MOG抗体相关疾病（MOGAD）？

MOG抗体相关疾病（MOGAD）是一种以抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）的IgG自身抗体为特征的中枢神经系统（CNS）脱髓鞘疾病。它与多发性硬化（MS）和水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性NMOSD（视神经脊髓炎谱系疾病）在病理、临床病程和预后上不同，是一个独立的疾病实体，2023年制定了国际诊断标准⁴⁾。“抗MOG抗体阳性视神经炎”被认为是非典型视神经炎的鉴别诊断之一。

流行病学

全球MOGAD的年发病率估计约为每百万人1.6-4.8例，患病率约为每10万人1.3-2.5例¹⁾。发病年龄呈双峰分布，儿童5-10岁和成人20-45岁为高峰。总体发病年龄中位数为20-30岁。

在11岁以下儿童中，约50%的急性脱髓鞘综合征由MOGAD引起¹⁾。成人最常见的首发症状是视神经炎（30-60%），其次是横贯性脊髓炎（10-25%）。11岁以下儿童中，急性播散性脑脊髓炎（ADEM）约占首次发作的45%。荷兰的一项研究显示，MOG阳性急性脱髓鞘综合征的发病率在儿童中为每10万人0.31例，而成人中为0.13例，表明儿童发病率更高。

性别分布方面，男女比例约为1:1，与AQP4抗体阳性NMOSD中明显的女性优势（女:男 7-9:1）形成对比。

历史背景

早期的MOG-IgG研究因Western blotting和ELISA的技术限制而困难重重。活细胞检测法（live CBA）的出现使得具有临床意义的MOG-IgG检测成为可能，并确立了其作为独立于MS和AQP4阳性NMOSD的疾病概念。

Q MOGAD与MS和NMOSD有何不同？

它们在靶抗原、病理、性别差异、类固醇反应性和预后方面均不同，是一种独立的疾病。MOGAD是以MOG为靶点的少突胶质细胞病，AQP4阳性NMOSD是以AQP4为靶点的星形胶质细胞病，MS是以CD8阳性T细胞为主的脱髓鞘疾病。MOGAD性别差异几乎不存在（1:1），类固醇反应性高，视力预后优于AQP4阳性NMOSD。

2. 主要症状与临床所见

临床表型的年龄依赖性

MOGAD的临床表现因发病年龄而异。

ADEM型（多见于11岁以下儿童）

好发年龄：主要在11岁以下。占所有儿童MOGAD的40-50%。

主要症状：无法用发热解释的意识改变或行为变化。脑病体征可能很微妙，表现为行为变化。

MRI所见：双侧、边界不清的T2高信号病灶（>2cm）。累及深部白质和灰质（丘脑、基底节）的融合性病灶。

视神经炎型（11岁以上及成人）

好发年龄：11岁以上及成人。占成人MOGAD的30-60%。

主要症状：急性视力下降、眼球运动痛（73-92%）、头痛、双眼发病（31-84%）。

眼底所见：视盘水肿占45-92%（儿童75-86%）。中重度视盘水肿可伴有视盘周围出血。

脊髓炎型（所有年龄）

频率：成人20~~40%，儿童15~~20%。

特征性表现：LETM（≥3个椎体节段的T2高信号）约占70%。H征（轴位像上呈H形的灰质局限性T2高信号）在儿童中为100%，成人中为12.5%，存在显著的年龄差异²⁾。

圆锥部病变：对MOGAD具有高度特异性。约50%可见强化。

视神经炎型（MOG-ON）的详细症状与体征

自觉症状：

眼球运动痛：73~~92%出现，高于AQP4-ON（28~~50%）和MS-ON（10~46%）
头痛：从眶周向额颞部扩散的疼痛，先于视力下降出现（中位时间3天前）
视力下降：急性起病，最低视力时logMAR 1.0（Snellen 6/60）或更差多见
双眼发病：31~84%（MS中极为罕见）
45岁以上患者更易出现双眼ON，复发风险也更高

临床体征：

视盘水肿：45~~92%（对比AQP4-ON 7~~52%，MS-ON 11~14%）
RAPD：因双侧病变多见，可能缺如
OCT：急性期pRNFL增厚（MOG-ON中位数164μm vs MS-ON 103μm）。恢复期pRNFL变薄（比MS更显著）。以pRNFL 118μm为截断值，鉴别MS-ON的敏感度74%，特异度82%¹⁾

以下是与主要疾病的临床比较。

项目	MOG-ON	AQP4-ON	MS-ON
双眼受累	31–84%	13–82%	极为罕见
视盘水肿	45–92%	7–52%	11–14%
眼痛	73–92%	28–50%	10–46%
性别比（女:男）	1:1	7~9:1	3:1
病变部位	前部（眶内）	后部（管内/颅内）	前部至中部
视神经周围炎	高频率	罕见	无报告
视力预后	良好（20/30~20/25）	不良（指数）	良好

MRI表现

纵向视神经病变（超过视神经长度的50%）：23~88%（儿童81.3%，成人41.7%）²⁾
视神经周围炎（轨道样强化）：约50%的MOG-ON可见，具有特征性
前部（眶内）视神经为主要病变部位（AQP4-ON好发于后部）
脑：边界不清的T2高信号（絮状病变）、深部灰质病变、桥脑/小脑中脚广泛病变是MOGAD的特征。T2病变在缓解期消退率为60~~79%（MS为0~~17%，形成对比）³⁾

罕见表型及合并表现

皮质脑炎：儿童13.5%，成人3.6%。伴有头痛（79%）、癫痫（68%）、脑病（63%），儿童更常见
眶尖综合征：有报道表现为脑神经II/III/IV/VI功能障碍。一例36岁男性经IVMP→血浆置换+IVIG后改善至6/36 ⁵⁾
合并PAMM（旁中心凹急性中层黄斑病变）的报道 ⁷⁾
ADEM-ON（ADEM后继发视神经炎）：占复发性MOGAD的40% ¹⁾

Q 如何区分MOG-ON与NAION（非动脉炎性前部缺血性视神经病变）？

两种疾病均可表现为视盘水肿，临床特征重叠。NAION的特点为无痛性、年龄>50岁、存在睡眠呼吸暂停等血管危险因素，而MOG-ON常伴有眼球运动痛且多见于年轻患者。抗MOG抗体检测有助于鉴别。

3. 病因与风险因素

MOG的分子特征

MOG是一种表达于中枢神经系统髓鞘最外层及少突胶质细胞表面的次要跨膜蛋白。由于其位置暴露于免疫系统，易成为自身抗体的靶标。MOG-IgG抗体以此为靶点，通过补体激活和细胞介导的细胞毒性导致脱髓鞘 ¹⁾。

自身免疫机制的诱因

外周循环中免疫耐受的破坏导致自身反应性淋巴细胞活化，免疫细胞迁移至中枢神经系统。感染和疫苗接种可能通过旁观者激活或分子模拟触发自身免疫级联反应。

COVID-19感染后发病报告：一名69岁男性在感染45天后出现双侧MOG-ON。24周后MOG-IgG转为阴性¹⁰⁾。
mRNA疫苗接种后发病报告：一名28岁女性在接种Moderna mRNA-1273疫苗7天后出现单侧MOG-ON。经IVMP和口服类固醇逐渐减量后完全康复，1年内无复发⁸⁾。
与其他自身免疫性疾病的合并罕见（与AQP4阳性NMOSD相反）
与恶性肿瘤的关联<1%，与背景风险相当

妊娠与产后

产后期间MOGAD的发病和复发风险可能增加。一项47例文献综述中，21例在产后确诊，推测机制为妊娠期免疫抑制后的反弹⁹⁾。

复发风险因素

长期复发风险：约35%。随访超过5年时可达70%¹⁾
早期复发（3个月内）和延迟早期复发（3-12个月）是长期复发风险的预测因素
类固醇治疗时间少于3个月显著增加复发风险
MOG-IgG持续高滴度与复发风险相关
45岁以上复发风险较高
识别非脯氨酸42表位的成人复发风险较高

Q 感染和疫苗接种如何影响MOGAD的发病？

通过旁观者激活和分子模拟，感染和疫苗接种可能诱发自身免疫级联反应。已有COVID-19感染后和SARS-CoV-2 mRNA疫苗接种后发病的报道，两者均对类固醇治疗反应良好^{8, 10)}。

4. 诊断与检查方法

MOG-IgG检测

对于临床表现合适的患者，血清中通过细胞基检测法（CBA）检测到MOG-IgG阳性是确诊的必要条件。

推荐使用血清样本。脑脊液阳性率仅为40-60%，单独检测容易漏诊。但3-29%的病例脑脊液单独阳性，因此即使血清阴性也可能考虑脑脊液检测¹⁾。
活细胞CBA（live CBA）是金标准。固定CBA也可使用，但低滴度时存在假阳性风险。
ELISA：因使用变性MOG导致不一致较多，不推荐使用
特异性：约98~99%。703例健康儿童对照中MOG-IgG阳性为零
低滴度CBA阳性：疾病对照组中1~2%为假阳性 → 应仅限于高事前概率的病例进行检测
所有10岁以下出现脱髓鞘症状的儿童均应进行MOG-IgG检测¹⁾

检测对象的选择

非典型视神经炎的鉴别指标有以下5项。符合者建议进行包括抗AQP4抗体和抗MOG抗体检测在内的详细检查。

发病年龄在15~45岁以外
双眼发病
发病2周后症状仍进展
激素依赖性病程
合并全身症状

对所有双眼ON、复发性ON、视乳头水肿的病例进行抗MOG抗体检测，可检出所有MOG-ON，且仅需检测50%的ON病例。

2023年国际MOGAD诊断标准

Banwell等人2023年（Lancet Neurology）提出的国际诊断标准⁴⁾由以下两个步骤组成。

确诊：典型临床表现（视神经炎、脊髓炎、ADEM、脑干/小脑症状、皮质脑炎、单/多灶性脑病变之一）+ CBA滴度≥1:100或活细胞CBA阳性

支持性诊断（滴度未知、低滴度阳性或仅脑脊液阳性时）：需要一项或多项支持性临床/MRI表现

表型	支持性临床/MRI表现
视神经炎	双侧同时性、纵向视神经受累（>50%）、视神经鞘周围强化、视盘水肿
脊髓炎	LETM、中央脊髓病变/H征、圆锥病变
脑/脑干/大脑症状	边界不清的T2高信号、深部灰质病变、桥脑/小脑脚/延髓T2高信号、皮质病变±软脑膜强化

诊断标准的验证数据（Varley et al. 2024，539例）²⁾

指标	儿童（135例）	成人（404例）	总体
敏感性	100%	91.9%	96.5%
特异度	98.8%	98.9%	98.9%
阳性预测值	98%	89.4%	94.3%
阴性预测值	100%	99.2%	99.3%
准确度	99.2%	98.3%	98.5%

与单独MOG-Ab检测相比，2023年诊断标准显著提高了成人特异性（98.9% vs 95.6%，p=0.0005）。儿童的支持性发现多于成人（p=0.0011）²⁾。

附加检查

脑脊液：细胞增多44–72%（可能超过50 cells/μL），蛋白升高32–42%
OCB（寡克隆带）：MOGAD约10–20%（MS >88%）→ MOGAD阳性罕见
MRZ反应（麻疹/风疹/水痘带状疱疹抗体）：MS超过60%阳性，MOGAD 0% → 强鉴别指标¹⁾
VEP：P100潜伏期延长、振幅降低。潜伏期较MS-ON偏短
OCT血管成像：视乳头周围及中心凹旁血管密度降低

鉴别诊断

MS：单眼ON、无视乳头水肿、MOG-IgG阴性、脑脊液寡克隆带阳性有助于鉴别
AQP4阳性NMOSD：后方（眶内/颅内）视神经病变、孤立性视交叉受累、AQP4-IgG阳性、女性优势
GFAP抗体相关疾病：放射状血管周围强化
NAION：无痛性、年龄≥50岁、血管危险因素（如睡眠呼吸暂停）
结节病、感染性视神经炎、LHON：需结合全身表现和炎症标志物进行全面评估
CRION（慢性复发性炎性视神经病变）：原始CRION队列中高达25%为MOG-IgG阳性³⁾
病毒性脑炎、CNS血管炎、线粒体疾病、恶性肿瘤、HLH（儿童鉴别诊断）

Q 低滴度MOG-IgG阳性结果可信吗？

疾病对照组中有1-2%的假阳性率。不同检测方法之间临界阳性的一致率仅为33%。应仅限于高先验概率的病例进行检测，并确认与临床发现的一致性。如有理由怀疑MOGAD，应使用能提供定量数据的CBA法重新检测。

5. 标准治疗

急性期治疗

一线治疗：甲泼尼龙静脉注射（IVMP）

MOGAD对类固醇高度敏感。几乎所有急性期病例均使用IVMP。

成人：1克/天，持续3-5天
儿童：20-30毫克/公斤/天（最大约1克/天），持续3-5天（欧洲儿童MOG联盟推荐）
IVMP后完全恢复50%，部分恢复44%。与未治疗相比，恢复率提高10-20%¹⁾
发病7天内早期开始治疗可使复发风险降低6.7倍¹⁾
发病超过10天开始治疗与3个月时视力恢复不良及pRNFL变薄显著相关
IVMP后口服泼尼松从20-40毫克开始，数周至数月逐渐减量。EU儿童MOG联盟建议总减量期至少3个月

二线治疗：IVMP抵抗时

IVIG（静脉注射免疫球蛋白）：总量1-2克/公斤，分1-5天给予。40%的IVMP抵抗患者改善。儿童耐受性良好⁶⁾
血浆置换（PLEX）：隔日一次，共5-7个周期。81%的国际专家支持作为二线治疗。早期开始是完全恢复的最强预测因子¹⁾。有病例报告IVMP后联合PLEX+IVIG可改善视力⁵⁾

维持治疗与复发预防

治疗开始时机

约50%的病例呈单相病程，因此通常在第二次临床事件后开始维持治疗。如果首次发作严重且留有后遗症，可例外地从首次发作开始考虑³⁾。

口服类固醇

虽然类固醇敏感性高，但类固醇依赖性也高，这使得管理变得复杂。

70%的发作在口服泼尼松治疗期间复发（尤其是在减量至每日低于10 mg时或停药后2个月内）
类固醇治疗时间少于3个月会显著增加复发风险
持续服用泼尼松20 mg或以上6个月的患者中，95%在1年以上无复发¹⁾
注意长期类固醇的副作用（儿童生长障碍、神经精神症状、代谢紊乱、感染风险）

免疫抑制剂（类固醇节约剂）

硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯（MMF）：常用但难以完全预防复发。开始治疗后3-6个月内复发风险高，建议同时逐渐减量口服类固醇³⁾
甲氨蝶呤：比不治疗更有效，但不能完全预防复发

维持性IVIG

一项大型国际回顾性研究显示年复发率显著降低¹⁾。存在剂量-反应关系，每4周给予1 g/kg或更高剂量时复发显著减少。

利妥昔单抗

可降低复发率，但部分患者尽管B细胞清除仍会复发。荟萃分析（19项研究）显示，与AQP4阳性NMOSD相比，MOGAD的年复发率降低幅度显著较小，因此认为其在MOGAD中的生物学有效性有限¹⁾。

托珠单抗（IL-6受体抗体）

已有报道显示最长29个月的复发预防效果（超说明书使用）。IL-6受体抑制剂在MOGAD中作为维持疗法在临床上更受青睐³⁾。

关于MS治疗药物

MS的疾病修饰药物对MOGAD无效，并且与AQP4阳性NMOSD类似，可能加重疾病。

多学科团队管理

建议由小儿神经科、眼科、康复科和心理专业人员组成的多学科团队进行管理。关注生长发育、学业支持、心理健康、视觉训练和家庭负担非常重要。

Q 类固醇需要持续使用多久？

急性期IVMP后，转为口服泼尼松龙并逐步减量。欧洲儿童MOG联盟建议减量总时长至少3个月，短于该时间会增加复发风险。维持足量6个月后，95%的患者1年以上无复发。在儿童中，需与主治医生协商，考虑长期副作用后决定方案。

6. 病理生理学与详细发病机制

靶分子与疾病分类

MOG是表达于CNS髓鞘最外层和少突胶质细胞表面的微量跨膜蛋白。MOGAD是一种少突胶质细胞病，与AQP4抗体阳性的NMOSD（星形胶质细胞病）和MS（CD8阳性T细胞主导的脱髓鞘疾病）在发病机制上根本不同³⁾。

MOG在视网膜中不表达。视网膜神经节细胞变性可能由其他机制引起，如谷氨酸兴奋毒性。

免疫机制

MOG-IgG亚类：IgG1。可激活经典和替代补体途径，但比AQP4-IgG弱（因为存在大量二价结合MOG-IgG）¹⁾
Fc受体途径：MOG-IgG激活新生儿Fc受体途径，促进T细胞活化和组织浸润
T细胞特征：炎症斑块中CD4阳性T细胞占优势（MS中CD8阳性T细胞占优势）
IL-6的作用：IL-6促进B细胞分化为分泌MOG-IgG的浆母细胞 → IL-6具有作为治疗靶点的潜力
细胞因子特征：Th17和部分Th1相关分子上调。与AQP4阳性NMOSD相似，与MS不同
鞘内产生：MOGAD中已报道MOG-IgG的鞘内产生（AQP4阳性NMOSD中未见报道）

组织病理学

可见可变性粒细胞浸润、含MOG的巨噬细胞、补体和Ig沉积、可变性少突胶质细胞和轴突破坏、以及星形胶质细胞增生¹⁾。前体少突胶质细胞可能在没有活动性髓鞘再生的情况下出现。

以下为MOGAD与AQP4阳性NMOSD的病理生理学比较。

项目	MOGAD	AQP4阳性NMOSD
靶抗原	MOG	AQP4
靶细胞	少突胶质细胞	星形胶质细胞
补体激活	有（弱）	有（强）
主要浸润细胞	CD4+T细胞、巨噬细胞	粒细胞
鞘内抗体产生	有	无
GFAP生物标志物	正常	升高
神经损伤严重程度	相对较轻	严重

H征的病理学基础

H征（脊髓轴位像上呈H形的灰质局限性T2高信号）见于30%–50%的MOGAD患者。在AQP4阳性NMOSD中较少见，在MS中未见，因此被认为是MOGAD高度特异的影像学表现¹¹⁾。脊髓炎型中儿童100%对成人12.5%的显著年龄差异被认为与MOG表达分布的年龄依赖性有关。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

2023年国际MOGAD诊断标准的验证

Varley等人（2024）回顾性评估了1,879例MOG-Ab检测患者中的539例（儿童135例，成人404例）²⁾。儿童的支持性发现多于成人（p=0.0011），在脊髓炎型中，H征在儿童中为100%，成人中为12.5%，差异显著。复发性疾病中，支持性发现在随访时增加（中位数从2增至3.5，p=0.03）。所有5例假阳性最终均诊断为MS（OCB阳性、MS典型脑MRI）。

预后数据

急性发作后高达90%的患者完全或部分恢复¹⁾
永久性失明（VA 20/200或以下）：MOGAD 6–12%（与AQP4阳性NMOSD的60–69%形成对比）
儿童75–96%完全恢复（优于成人）。MOG-ON患者56–73%视力完全恢复
OCT与功能恢复的差异：尽管结构损伤与成人相似，但儿童功能恢复良好
发病年龄越大，视力预后越差，呈线性相关
复发性和多相病程：完全恢复率31–50%（约为单相的一半）。50%的MDEM患者存在认知功能障碍
5年随访复发率高达70%。16%发展为CRION（激素依赖性慢性视神经病变）
EDSS（残疾评分）相对良好，为1–2（与AQP4阳性NMOSD >3形成对比）

正在进行的临床试验

Rozanolixizumab（NCT05063162）：新生儿Fc受体抑制剂，III期试验
Satralizumab（NCT05271409）：IL-6受体抑制剂，III期试验
利妥昔单抗（NCT05545384）：III期试验^{1, 3)}

MOGAD中的视网膜缺血（PAMM）

Heroor等人（2024）报告了一例25岁女性MOG-ON合并PAMM（旁中心凹急性中层黄斑病变）的病例⁷⁾。经IVMP 1g×5天治疗后，一个月后完全恢复。提示视神经周围炎引起的炎性水肿可能导致表层毛细血管丛血流减少。

COVID-19/疫苗相关MOGAD及妊娠相关MOGAD

COVID-19后的MOGAD提示存在一过性MOG-IgG阳性的模式¹⁰⁾。疫苗相关MOGAD中，考虑mRNA疫苗可能导致血脑屏障破坏和自身抗体产生⁸⁾。在47例文献综述中，21例在产后确诊，提示产后期发病和复发风险增加⁹⁾。

Q MOGAD的长期预后如何？

儿童中75-96%完全恢复，预后优于成人。但若为复发性或多相性病程，完全恢复率降至31-50%。有报告称超过5年的长期随访中复发率可达70%，因此长期随访和维持治疗的持续非常重要。

8. 参考文献

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