Заболевание, ассоциированное с антителами к MOG (MOGAD: Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Antibody-Associated Disease), представляет собой демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся наличием аутоантител IgG к гликопротеину миелина олигодендроцитов (MOG). Оно является самостоятельной нозологической единицей, отличной от рассеянного склероза (РС) и AQP4-антитело-положительной NMOSD (оптиконейромиелит спектра нарушений), с различными патофизиологией, клиническим течением и прогнозом. В 2023 году были установлены международные диагностические критерии 4). «Оптический неврит с антителами к MOG» известен как дифференциальный диагноз атипичного оптического неврита.
Мировая ежегодная заболеваемость MOGAD оценивается примерно в 1,6–4,8 случая на миллион человек, распространенность – 1,3–2,5 случая на 100 000 населения 1). Возраст начала заболевания имеет бимодальное распределение с пиками у детей 5–10 лет и взрослых 20–45 лет. Медианный возраст начала заболевания в целом составляет 20–30 лет.
У детей младше 11 лет на MOGAD приходится около 50% острых демиелинизирующих синдромов 1). У взрослых наиболее частым начальным симптомом является оптический неврит (30–60%), за которым следует поперечный миелит (10–25%). У детей младше 11 лет острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ) составляет около 45% первых проявлений. В нидерландском исследовании заболеваемость MOG-положительными острыми демиелинизирующими синдромами составила 0,31 на 100 000 детей по сравнению с 0,13 на 100 000 взрослых, что указывает на более высокую заболеваемость у детей.
Что касается распределения по полу, соотношение мужчин и женщин составляет примерно 1:1, что контрастирует с выраженным преобладанием женщин (Ж:М 7–9:1) при AQP4-антитело-положительной NMOSD.
Ранние исследования MOG-IgG были затруднены из-за технических ограничений вестерн-блоттинга и ИФА. Появление анализа на живых клетках (live CBA) позволило выявлять клинически значимые MOG-IgG, и это заболевание было признано самостоятельной нозологической единицей, отличной от РС и AQP4-положительной NMOSD.
Это самостоятельное заболевание, отличающееся по антигену-мишени, патогенезу, половому соотношению, ответу на стероиды и прогнозу. MOGAD — это заболевание олигодендроцитов с мишенью MOG, тогда как AQP4-положительная NMOSD — заболевание астроцитов с мишенью AQP4, а РС — демиелинизирующее заболевание с преобладанием CD8-положительных Т-клеток. Для MOGAD характерно почти равное соотношение полов (1:1), высокая чувствительность к стероидам и лучший прогноз для зрения по сравнению с AQP4-положительной NMOSD.
Клиническая картина MOGAD значительно варьирует в зависимости от возраста начала заболевания.
ADEM-тип (чаще до 11 лет)
Возраст начала : преимущественно до 11 лет. Составляет 40–50% всех случаев детской MOGAD.
Основные симптомы : изменение сознания или поведения, не объяснимое лихорадкой. Признаки энцефалопатии могут быть слабо выражены и проявляться изменением поведения.
Данные МРТ : двусторонние, нечетко очерченные гиперинтенсивные очаги на Т2-ВИ (>2 см). Сливные очаги, поражающие глубокое белое вещество и серое вещество (таламус, базальные ганглии).
Неврит зрительного нерва (с 11 лет и у взрослых)
Возраст начала : с 11 лет и у взрослых. Составляет 30–60% случаев MOGAD у взрослых.
Основные симптомы : острое снижение зрения, боль при движении глаз (73–92%), головная боль, двустороннее начало (31–84%).
Данные офтальмоскопии : отек диска зрительного нерва в 45–92% случаев (у детей 75–86%). Отек диска от умеренного до выраженного, иногда с перипапиллярными кровоизлияниями.
Миелитический тип (все возрасты)
Частота: 20–40% у взрослых, 15–20% у детей.
Характерные признаки: LETM (T2-гиперинтенсивность на протяжении ≥3 позвонков) примерно в 70%. H-знак (ограниченная серым веществом T2-гиперинтенсивность в форме буквы H на аксиальном срезе) у детей 100%, у взрослых 12,5%, выраженная возрастная разница2).
Поражение конуса: Высокая специфичность для MOGAD. Контрастное усиление примерно в 50% случаев.
Субъективные симптомы:
Клинические признаки:
Ниже представлено клиническое сравнение с основными заболеваниями.
| Признак | MOG-ON | AQP4-ON | MS-ON |
|---|---|---|---|
| Двусторонность | 31–84 % | 13–82 % | Крайне редко |
| Отек диска зрительного нерва | 45–92 % | 7–52 % | 11–14 % |
| Боль в глазу | 73–92 % | 28–50 % | 10–46 % |
| Соотношение полов (Ж:М) | 1:1 | 7~9:1 | 3:1 |
| Локализация поражения | Передний (внутриорбитальный) | Задний (каналикулярный/внутричерепной) | Передний до среднего |
| Периневрит зрительного нерва | Часто | Редко | Не сообщалось |
| Прогноз зрения | Хороший (20/30 – 20/25) | Плохой (счет пальцев) | Хороший |
Оба заболевания могут проявляться отеком диска зрительного нерва, что приводит к клиническому сходству. NAION безболезненна, возникает после 50 лет, связана с сосудистыми факторами риска (апноэ во сне и др.), тогда как MOG-ON часто сопровождается болью при движении глаз и встречается у молодых. Тест на антитела к MOG полезен для дифференциации.
MOG — это минорный трансмембранный белок, экспрессирующийся на самом внешнем слое миелина ЦНС и поверхности олигодендроцитов. Из-за своего экспонированного положения по отношению к иммунной системе он является частой мишенью для аутоантител. Антитела MOG-IgG нацелены на этот белок и вызывают демиелинизацию посредством активации комплемента и цитотоксичности 1).
Нарушение иммунной толерантности в периферическом кровообращении активирует аутореактивные лимфоциты, что приводит к миграции иммунных клеток в ЦНС. Инфекции и вакцинация могут запускать аутоиммунный каскад через активацию наблюдателя (bystander activation) или молекулярную мимикрию.
Риск развития и рецидива MOGAD может повышаться в послеродовом периоде. В обзоре 47 случаев 21 был диагностирован после родов, и предполагаемым механизмом является отскок иммуносупрессии во время беременности 9).
Посредством активации «свидетелей» или молекулярной мимикрии инфекции и вакцинация могут запускать аутоиммунный каскад. Сообщалось о случаях после инфекции COVID-19 или вакцинации мРНК SARS-CoV-2, все они хорошо реагировали на терапию стероидами8, 10).
Для окончательного диагноза необходимо обнаружение MOG-IgG в сыворотке пациентов с соответствующей клинической картиной с помощью клеточного анализа (CBA).
Существует пять критериев для дифференциальной диагностики атипичного неврита зрительного нерва. При их наличии рекомендуется расширенное обследование, включая тесты на антитела к AQP4 и MOG.
Проведение теста на антитела к MOG у всех пациентов с двусторонним ОН, рецидивирующим ОН или отеком диска зрительного нерва позволяет выявить все случаи MOG-ОН, при этом тестируется только 50% пациентов с ОН.
Международные диагностические критерии Banwell et al. 2023 (Lancet Neurology)4) состоят из двух этапов:
Определенный диагноз: типичная клиническая картина (неврит зрительного нерва, миелит, ADEM, стволово-мозжечковые симптомы, корковый энцефалит, моно-/многоочаговые поражения головного мозга) + титр CBA ≥ 1:100 или положительный живой CBA
Поддерживающий диагноз (при неизвестном титре, низком титре или положительном только в ЦСЖ): требуется как минимум один поддерживающий клинический/МРТ-признак
| Фенотип | Поддерживающие клинические/МРТ-признаки |
|---|---|
| Неврит зрительного нерва | Двусторонний одновременный, продольное поражение зрительного нерва (>50%), периневральное контрастирование, отек диска зрительного нерва |
| Миелит | LETM, центральное поражение спинного мозга/H-образный знак, поражение конуса |
| Головной мозг/ствол мозга/диэнцефальные симптомы | Нечеткий T2-гиперинтенсивный сигнал, поражение глубоких серых структур, T2-гиперинтенсивность моста/ножек мозжечка/продолговатого мозга, корковое поражение ± лептоменингеальное контрастирование |
Данные валидации диагностических критериев (Varley et al. 2024, 539 случаев) 2)
| Показатель | Дети (135 случаев) | Взрослые (404 случая) | Всего |
|---|---|---|---|
| Чувствительность | 100% | 91,9% | 96,5% |
| Специфичность | 98,8% | 98,9% | 98,9% |
| ППЗ | 98% | 89,4% | 94,3% |
| ООЗ | 100% | 99,2% | 99,3% |
| Точность | 99,2% | 98,3% | 98,5% |
По сравнению с одним лишь тестом MOG-Ab, диагностические критерии 2023 года значительно улучшают специфичность у взрослых (98,9% против 95,6%, p=0,0005). У детей больше подтверждающих признаков, чем у взрослых (p=0,0011) 2).
В 1–2% контрольных групп заболеваний наблюдаются ложноположительные результаты. Уровень согласованности погранично положительных результатов между различными анализами составляет всего 33%. Важно ограничить тестирование случаями с высокой априорной вероятностью и подтвердить соответствие клиническим данным. При подозрении на MOGAD следует провести повторное исследование методом CBA, способным предоставить количественные данные.
Первая линия: внутривенная терапия метилпреднизолоном (IVMP)
MOGAD демонстрирует высокую чувствительность к стероидам. В острой фазе IVMP используется практически во всех случаях.
Вторая линия: при резистентности к IVMP
Время начала лечения
Примерно 50% случаев имеют монофазное течение, поэтому поддерживающая терапия обычно начинается после второго клинического эпизода. При тяжелом первом приступе с остаточными явлениями можно исключительно рассмотреть терапию с первого раза3).
Пероральные стероиды
Хотя чувствительность к стероидам высока, стероидная зависимость также высока, что усложняет ведение.
Иммуносупрессанты (стероидсберегающие)
Поддерживающая ВВИГ
Крупное международное ретроспективное исследование показало значительное снижение годовой частоты рецидивов1). Существует зависимость доза-эффект: доза ≥1 г/кг каждые 4 недели значительно снижает рецидивы.
Ритуксимаб
Он снижает частоту рецидивов, но, несмотря на истощение B-клеток, у некоторых возникают рецидивы. Мета-анализ (19 исследований) показал, что снижение годовой частоты рецидивов при MOGAD было значительно меньше по сравнению с AQP4-положительной NMOSD, и биологическая эффективность при MOGAD считается ограниченной1).
Тоцилизумаб (антитело к рецептору IL-6)
Сообщалось о предотвращении рецидивов до 29 месяцев (применение не по инструкции). Ингибиторы рецептора IL-6 клинически предпочтительны в качестве поддерживающей терапии при MOGAD3).
О препаратах для лечения РС
Болезнь-модифицирующие препараты для РС неэффективны при MOGAD и могут усугублять заболевание, как и при AQP4-положительной NMOSD.
Рекомендуется ведение мультидисциплинарной командой, включающей детского невролога, офтальмолога, реабилитолога и психолога. Важно учитывать рост и развитие, поддержку в обучении, психологическое здоровье, ортоптику и нагрузку на семью.
После острой фазы ВВИГ (IVMP) осуществляется переход на пероральный преднизолон с постепенным снижением дозы. Европейский педиатрический консорциум по MOG рекомендует общую продолжительность снижения не менее 3 месяцев; более короткий срок увеличивает риск рецидива. При поддержании достаточной дозы в течение 6 месяцев у 95% пациентов не возникает рецидивов в течение более года. У детей решение о лечении принимается совместно с лечащим врачом с учетом долгосрочных побочных эффектов.
MOG — это минорный трансмембранный белок, экспрессирующийся на самом внешнем слое миелиновой оболочки ЦНС и на поверхности олигодендроцитов. MOGAD является олигодендроглиопатией, принципиально отличающейся от астроцитопатии при AQP4-антитело-позитивной NMOSD и от демиелинизирующего заболевания с преобладанием CD8+ T-клеток при РС3).
MOG не экспрессируется в сетчатке. Дегенерация ганглиозных клеток сетчатки, вероятно, обусловлена другими механизмами, такими как глутаматная цитотоксичность.
Наблюдается вариабельная инфильтрация гранулоцитами, макрофаги, содержащие MOG, отложения комплемента и Ig, вариабельное разрушение олигодендроцитов и аксонов, а также астроглиоз1). Клетки-предшественники олигодендроцитов могут присутствовать без активной ремиелинизации.
Ниже приведено патофизиологическое сравнение MOGAD и AQP4-позитивной NMOSD.
| Параметр | MOGAD | AQP4-положительная NMOSD |
|---|---|---|
| Антиген-мишень | MOG | AQP4 |
| Клетка-мишень | Олигодендроциты | Астроциты |
| Активация комплемента | Присутствует (слабая) | Присутствует (сильная) |
| Основные инфильтрирующие клетки | CD4+ T-клетки и макрофаги | Гранулоциты |
| Интратекальная продукция антител | Присутствует | Отсутствует |
| Биомаркер GFAP | Нормальный | Повышенный |
| Степень тяжести повреждения нервов | Относительно легкая | Тяжелая |
H-знак (ограниченный серым веществом T2-гиперинтенсивный сигнал в форме буквы H на аксиальных срезах спинного мозга) наблюдается у 30–50% пациентов с MOGAD. При AQP4-положительной NMOSD он встречается редко, а при РС отсутствует, поэтому считается высокоспецифичным визуализационным признаком MOGAD 11). Заметная возрастная разница между детьми (100%) и взрослыми (12,5%) при миелитической форме, как полагают, связана с возраст-зависимым распределением экспрессии MOG.
Varley et al. (2024) ретроспективно оценили 539 пациентов (135 детей, 404 взрослых) из 1879 пациентов, протестированных на антитела к MOG2). У детей было больше подтверждающих признаков, чем у взрослых (p=0,0011), а при миелитической форме наблюдалась заметная разница в H-знаке (100% у детей против 12,5% у взрослых). При рецидивирующем течении количество подтверждающих признаков увеличивалось при наблюдении (медиана 2→3,5, p=0,03). Все 5 ложноположительных случаев в конечном итоге были диагностированы как РС (OCB-положительные, типичная МРТ головного мозга при РС).
Heroor и соавт. (2024) сообщили о случае PAMM (парацентральной острой средней макулопатии) у 25-летней женщины с MOG-ON7). После IVMP 1 г × 5 дней через месяц наступило полное выздоровление. Было высказано предположение, что воспалительный отек вследствие оптического неврита может вызывать снижение кровотока в поверхностном капиллярном сплетении.
При MOGAD после COVID-19 предполагается паттерн транзиторной позитивности MOG-IgG10). При MOGAD, связанном с вакциной, рассматривается возможность нарушения гематоэнцефалического барьера и продукции аутоантител мРНК-вакцинами8). Обзор литературы, включающий 47 случаев, показал, что 21 случай был диагностирован в послеродовом периоде, что предполагает повышенный риск начала и рецидива в послеродовом периоде9).
У детей 75–96% полностью выздоравливают, что дает лучший прогноз, чем у взрослых. Однако при рецидивирующем или многофазном течении частота полного выздоровления снижается до 31–50%. При долгосрочном наблюдении более 5 лет частота рецидивов может достигать 70%, что подчеркивает важность длительного наблюдения и продолжения поддерживающей терапии.
