Die MOG-Antikörper-assoziierte Erkrankung (MOGAD: Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Antibody-Associated Disease) ist eine demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch das Vorhandensein von IgG-Autoantikörpern gegen das Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG) gekennzeichnet ist. Sie stellt eine von Multipler Sklerose (MS) und Aquaporin-4 (AQP4)-Antikörper-positiver NMOSD (Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung) unabhängige Krankheitseinheit mit unterschiedlicher Pathophysiologie, klinischem Verlauf und Prognose dar. Im Jahr 2023 wurden internationale Diagnosekriterien festgelegt 4). Die „Anti-MOG-Antikörper-positive Optikusneuritis“ ist als Differenzialdiagnose atypischer Optikusneuritiden bekannt.
Die weltweite jährliche Inzidenz der MOGAD wird auf etwa 1,6 bis 4,8 pro Million Einwohner geschätzt, die Prävalenz auf 1,3 bis 2,5 pro 100.000 Einwohner 1). Das Erkrankungsalter zeigt eine bimodale Verteilung mit Spitzen bei Kindern von 5–10 Jahren und Erwachsenen von 20–45 Jahren. Das mediane Erkrankungsalter insgesamt liegt bei 20–30 Jahren.
Bei Kindern unter 11 Jahren macht die MOGAD etwa 50 % der akuten demyelinisierenden Syndrome aus 1). Bei Erwachsenen ist die Optikusneuritis das häufigste Erstsymptom (30–60 %), gefolgt von der transversen Myelitis (10–25 %). Bei Kindern unter 11 Jahren macht die akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) etwa 45 % der Erstmanifestationen aus. Eine niederländische Studie ergab eine Inzidenz MOG-positiver akuter demyelinisierender Syndrome von 0,31 pro 100.000 Kinder gegenüber 0,13 pro 100.000 Erwachsene, was auf eine höhere Inzidenz bei Kindern hinweist.
Hinsichtlich der Geschlechterverteilung beträgt das Verhältnis Männer zu Frauen etwa 1:1, im Gegensatz zu der starken weiblichen Dominanz (F:M 7–9:1) bei AQP4-Antikörper-positiver NMOSD.
Die frühe MOG-IgG-Forschung war aufgrund technischer Grenzen von Western Blot und ELISA schwierig. Mit dem Aufkommen des Lebendzell-basierten Assays (Live-CBA) wurde der klinisch relevante Nachweis von MOG-IgG möglich, und es etablierte sich als eigenständige Krankheitsentität unabhängig von MS und AQP4-positiver NMOSD.
Es handelt sich um eine eigenständige Erkrankung mit unterschiedlichem Zielantigen, Pathophysiologie, Geschlechterverteilung, Steroidansprechen und Prognose. MOGAD ist eine Oligodendrozyten-Erkrankung, die auf MOG abzielt, während AQP4-positive NMOSD eine Astrozyten-Erkrankung ist, die auf AQP4 abzielt, und MS eine CD8-positive T-Zell-dominierte demyelinisierende Erkrankung. MOGAD zeigt nahezu keine Geschlechterunterschiede (1:1), spricht gut auf Steroide an und hat eine bessere visuelle Prognose als AQP4-positive NMOSD.
Das klinische Bild der MOGAD variiert stark mit dem Erkrankungsalter.
ADEM-Form (häufig unter 11 Jahren)
Bevorzugtes Alter : hauptsächlich unter 11 Jahren. 40–50 % aller pädiatrischen MOGAD-Fälle.
Hauptsymptome : Bewusstseinsveränderung oder Verhaltensänderung, die nicht durch Fieber erklärbar ist. Enzephalopathiezeichen können subtil sein und sich als Verhaltensänderung äußern.
MRT-Befunde : bilaterale, unscharf begrenzte T2-hyperintense Läsionen (>2 cm). Konfluierende Läsionen, die tiefe weiße Substanz und graue Substanz (Thalamus, Basalganglien) betreffen.
Optikusneuritis-Form (ab 11 Jahren und Erwachsene)
Bevorzugtes Alter : ab 11 Jahren und Erwachsene. 30–60 % der adulten MOGAD-Fälle.
Hauptsymptome : akuter Sehverlust, Augenschmerzen bei Bewegung (73–92 %), Kopfschmerzen, bilaterales Auftreten (31–84 %).
Fundusbefunde : Papillenödem bei 45–92 % (bei Kindern 75–86 %). Mittelgradiges bis schweres Papillenödem, manchmal mit peripapillären Blutungen.
Myelitis-Typ (alle Altersgruppen)
Häufigkeit: 20–40 % bei Erwachsenen, 15–20 % bei Kindern.
Charakteristische Befunde: LETM (T2-Hyperintensität über ≥3 Wirbelkörper) bei etwa 70 %. H-Zeichen (auf die graue Substanz begrenzte T2-Hyperintensität in H-Form im axialen Schnitt) bei Kindern 100 %, bei Erwachsenen 12,5 %, deutlicher Altersunterschied2).
Konusläsion: Hohe Spezifität für MOGAD. Kontrastmittelanreicherung in etwa 50 % der Fälle.
Subjektive Symptome:
Klinische Befunde:
Nachfolgend ein klinischer Vergleich mit den wichtigsten Erkrankungen.
| Merkmal | MOG-ON | AQP4-ON | MS-ON |
|---|---|---|---|
| Beidseitigkeit | 31–84 % | 13–82 % | Äußerst selten |
| Papillenödem | 45–92 % | 7–52 % | 11–14 % |
| Augenschmerz | 73–92 % | 28–50 % | 10–46 % |
| Geschlechterverhältnis (F:M) | 1:1 | 7~9:1 | 3:1 |
| Läsionsort | Vorderer (intraorbital) | Hinterer (kanalikulär/intrakraniell) | Vorderer bis mittlerer |
| Optikusperineuritis | Häufig | Selten | Nicht berichtet |
| Sehprognose | Gut (20/30 bis 20/25) | Schlecht (Fingerzählen) | Gut |
Beide Erkrankungen können mit Papillenödem einhergehen, was zu klinischer Überlappung führt. NAION ist schmerzlos, tritt nach dem 50. Lebensjahr auf und ist mit vaskulären Risikofaktoren wie Schlafapnoe assoziiert, während MOG-ON häufig mit Augenbewegungsschmerzen einhergeht und bei jungen Menschen auftritt. Der Anti-MOG-Antikörpertest ist für die Differenzierung nützlich.
MOG ist ein geringfügiges Transmembranprotein, das auf der äußersten Schicht des ZNS-Myelins und der Oberfläche von Oligodendrozyten exprimiert wird. Aufgrund seiner exponierten Lage gegenüber dem Immunsystem ist es ein häufiges Ziel für Autoantikörper. MOG-IgG-Antikörper zielen auf dieses Protein ab und verursachen durch Komplementaktivierung und Zytotoxizität Demyelinisierung 1).
Der Zusammenbruch der Immuntoleranz im peripheren Kreislauf aktiviert autoreaktive Lymphozyten und ermöglicht die Migration von Immunzellen ins ZNS. Infektionen und Impfungen können über Bystander-Aktivierung oder molekulares Mimikry die Autoimmunkaskade auslösen.
Das Risiko für Beginn und Rezidiv von MOGAD kann in der postpartalen Phase erhöht sein. In einer Literaturübersicht von 47 Fällen wurden 21 postpartal diagnostiziert, und ein Rebound der Immunsuppression während der Schwangerschaft wird als vermuteter Mechanismus angeführt 9).
Durch Bystander-Aktivierung oder molekulares Mimikry können Infektionen und Impfungen eine autoimmune Kaskade auslösen. Fälle nach COVID-19-Infektion oder SARS-CoV-2-mRNA-Impfung wurden berichtet, die alle gut auf Steroidtherapie ansprachen8, 10).
Der definitive Nachweis erfordert den positiven Nachweis von MOG-IgG im Serum von Patienten mit entsprechendem klinischem Bild mittels zellbasierter Assay (CBA).
Fünf Kriterien dienen der Differenzialdiagnose einer atypischen Optikusneuritis. Bei Vorliegen wird eine erweiterte Untersuchung einschließlich Anti-AQP4- und Anti-MOG-Antikörpertests empfohlen.
Die Durchführung eines Anti-MOG-Antikörpertests bei allen Patienten mit bilateraler ON, rezidivierender ON oder Papillenödem erfasst alle MOG-ON-Fälle und erfordert nur Tests bei 50 % der ON-Patienten.
Die internationalen Diagnosekriterien von Banwell et al. 2023 (Lancet Neurology)4) bestehen aus zwei Stufen:
Gesicherte Diagnose: Typisches klinisches Bild (Optikusneuritis, Myelitis, ADEM, Hirnstamm-/Kleinhirnsymptome, kortikale Enzephalitis, mono-/multifokale Hirnläsionen) + CBA-Titer ≥ 1:100 oder positiver Live-CBA
Unterstützende Diagnose (bei unbekanntem Titer, niedrigem Titer oder nur CSF-positiv): mindestens ein unterstützender klinischer/MRT-Befund erforderlich
| Phänotyp | Unterstützende klinische/MRT-Befunde |
|---|---|
| Optikusneuritis | Bilateral gleichzeitig, longitudinale Sehnervenläsion (>50%), perineurale Kontrastierung, Papillenödem |
| Myelitis | LETM, zentrale Rückenmarksläsion/H-Zeichen, Konusläsion |
| Hirn/Hirnstamm/dienzephale Symptome | Unscharf begrenzte T2-Hyperintensität, tiefe Grau-Hirnsubstanz-Läsion, T2-Hyperintensität in Pons/Kleinhirnstielen/Medulla, kortikale Läsion ± leptomeningeale Kontrastierung |
Validierungsdaten der Diagnosekriterien (Varley et al. 2024, 539 Fälle) 2)
| Indikator | Kinder (135 Fälle) | Erwachsene (404 Fälle) | Gesamt |
|---|---|---|---|
| Sensitivität | 100% | 91,9% | 96,5% |
| Spezifität | 98,8 % | 98,9 % | 98,9 % |
| PPV | 98 % | 89,4 % | 94,3 % |
| NPV | 100 % | 99,2 % | 99,3 % |
| Genauigkeit | 99,2 % | 98,3 % | 98,5 % |
Im Vergleich zum alleinigen MOG-Ab-Test verbessern die diagnostischen Kriterien von 2023 die Spezifität bei Erwachsenen signifikant (98,9 % vs. 95,6 %, p = 0,0005). Kinder weisen mehr unterstützende Befunde auf als Erwachsene (p = 0,0011) 2).
In 1–2 % der Krankheitskontrollgruppen gibt es falsch-positive Ergebnisse. Die Übereinstimmungsrate grenzwertig positiver Ergebnisse zwischen verschiedenen Tests beträgt nur 33 %. Es ist wichtig, die Tests auf Fälle mit hoher Vortestwahrscheinlichkeit zu beschränken und die Übereinstimmung mit den klinischen Befunden zu bestätigen. Bei Verdacht auf MOGAD sollte eine erneute Untersuchung mit der CBA-Methode erfolgen, die quantitative Daten liefern kann.
Erstlinientherapie: Methylprednisolon intravenös (IVMP)
MOGAD zeigt eine hohe Steroidempfindlichkeit. In der Akutphase wird bei fast allen Fällen IVMP eingesetzt.
Zweitlinientherapie: Bei IVMP-Resistenz
Zeitpunkt des Therapiebeginns
Etwa 50 % der Fälle haben einen monophasischen Verlauf, daher wird die Erhaltungstherapie in der Regel nach dem zweiten klinischen Ereignis begonnen. Bei einem schweren ersten Schub mit Restsymptomen kann ausnahmsweise bereits ab dem ersten Schub eine Therapie erwogen werden3).
Orale Kortikosteroide
Während die Steroidempfindlichkeit hoch ist, ist auch die Steroidabhängigkeit hoch, was die Behandlung erschwert.
Immunsuppressiva (steroidsparend)
Erhaltungs-IVIG
Eine große internationale retrospektive Studie zeigte eine signifikante Reduktion der jährlichen Rezidivrate1). Es besteht eine Dosis-Wirkungs-Beziehung: Eine Dosis von ≥1 g/kg alle 4 Wochen reduziert Rezidive signifikant.
Es senkt die Rückfallrate, aber trotz B-Zell-Depletion treten bei einigen Rückfälle auf. Eine Metaanalyse (19 Studien) zeigte, dass die jährliche Rückfallratenreduktion bei MOGAD im Vergleich zu AQP4-positiver NMOSD signifikant geringer war, und die biologische Wirksamkeit wird bei MOGAD als begrenzt angesehen1).
Tocilizumab (IL-6-Rezeptor-Antikörper)
Eine Rückfallprävention von bis zu 29 Monaten wurde berichtet (Off-Label-Anwendung). IL-6-Rezeptor-Inhibitoren werden klinisch als Erhaltungstherapie bei MOGAD bevorzugt3).
Über MS-Medikamente
Krankheitsmodifizierende Medikamente für MS sind bei MOGAD unwirksam und können die Krankheit wie bei AQP4-positiver NMOSD verschlimmern.
Ein multidisziplinäres Team aus Kinderneurologie, Augenheilkunde, Rehabilitationsmedizin und Psychologie wird empfohlen. Wachstum und Entwicklung, schulische Unterstützung, psychische Gesundheit, Sehtraining und familiäre Belastung sind wichtig.
Nach der IVMP in der Akutphase erfolgt die Umstellung auf orales Prednisolon mit schrittweiser Dosisreduktion. Das Europäische Pädiatrische MOG-Konsortium empfiehlt eine Gesamtreduktionsdauer von mindestens 3 Monaten; eine kürzere Dauer erhöht das Rezidivrisiko. Bei ausreichender Erhaltungsdosis über 6 Monate bleiben 95 % der Patienten länger als ein Jahr rezidivfrei. Bei Kindern wird die Therapie in Absprache mit dem behandelnden Arzt unter Berücksichtigung von Langzeitnebenwirkungen festgelegt.
MOG ist ein gering exprimiertes Transmembranprotein auf der äußersten Schicht der Myelinscheide des ZNS und auf der Oberfläche von Oligodendrozyten. Die MOGAD ist eine Oligodendrogliopathie, die sich grundlegend von der Astrozytopathie der AQP4-Antikörper-positiven NMOSD und der CD8+ T-Zell-dominierten demyelinisierenden Erkrankung der MS unterscheidet3).
MOG wird in der Netzhaut nicht exprimiert. Für die Degeneration retinaler Ganglienzellen werden andere Mechanismen wie Glutamat-Toxizität vermutet.
Es zeigen sich variable Infiltration von Granulozyten, MOG-haltige Makrophagen, Komplement- und Ig-Ablagerungen, variable Oligodendrozyten- und Axonzerstörung sowie Astrogliose1). Vorläufer-Oligodendrozyten können ohne aktive Remyelinisierung vorhanden sein.
Nachfolgend ein pathophysiologischer Vergleich zwischen MOGAD und AQP4-positiver NMOSD.
| Merkmal | MOGAD | AQP4-positive NMOSD |
|---|---|---|
| Zielantigen | MOG | AQP4 |
| Zielzelle | Oligodendrozyten | Astrozyten |
| Komplementaktivierung | Vorhanden (schwach) | Vorhanden (stark) |
| Hauptinfiltrationszellen | CD4+ T-Zellen und Makrophagen | Granulozyten |
| Intrathekale Antikörperproduktion | Vorhanden | Nicht vorhanden |
| GFAP-Biomarker | Normal | Erhöht |
| Schweregrad der Nervenschädigung | Relativ mild | Schwer |
Das H-Zeichen (auf axialen Rückenmarkschnitten H-förmiges, auf die graue Substanz begrenztes T2-Hyperintensität) wird bei 30–50 % der MOGAD-Patienten beobachtet. Bei AQP4-positiver NMOSD ist es selten und bei MS nicht vorhanden, daher gilt es als hochspezifischer Bildgebungsbefund für MOGAD 11). Der deutliche Altersunterschied zwischen Kindern (100 %) und Erwachsenen (12,5 %) bei der Myelitis-Form wird mit der altersabhängigen Verteilung der MOG-Expression in Verbindung gebracht.
Varley et al. (2024) bewerteten retrospektiv 539 Patienten (135 Kinder, 404 Erwachsene) von 1.879 MOG-Ab-getesteten Patienten2). Bei Kindern gab es mehr unterstützende Befunde als bei Erwachsenen (p=0,0011), und bei der Myelitis-Form zeigte sich ein deutlicher Unterschied beim H-Zeichen (100 % bei Kindern vs. 12,5 % bei Erwachsenen). Bei rezidivierenden Erkrankungen nahmen die unterstützenden Befunde im Verlauf zu (Median 2→3,5, p=0,03). Alle 5 falsch-positiven Fälle wurden letztlich als MS diagnostiziert (OCB-positiv, MS-typisches MRT).
Heroor et al. (2024) berichteten über einen Fall von PAMM (parazentrale akute intermediäre Makulopathie) bei einer 25-jährigen Frau mit MOG-ON7). Nach IVMP 1 g × 5 Tage kam es nach einem Monat zur vollständigen Erholung. Es wurde vermutet, dass ein entzündliches Ödem durch die Optikusneuritis zu einer verminderten Durchblutung des oberflächlichen Kapillargeflechts führen könnte.
Bei MOGAD nach COVID-19 wurde ein Muster vorübergehender MOG-IgG-Positivität vorgeschlagen10). Bei impfstoffassoziiertem MOGAD wird die Möglichkeit einer Blut-Hirn-Schranken-Störung und Autoantikörperproduktion durch mRNA-Impfstoffe diskutiert8). Eine Literaturübersicht über 47 Fälle ergab, dass 21 Fälle postpartal diagnostiziert wurden, was auf ein erhöhtes Risiko für Beginn und Rezidiv in der Postpartalperiode hindeutet9).
Bei Kindern erholen sich 75–96 % vollständig, mit einer besseren Prognose als bei Erwachsenen. Bei einem rezidivierenden oder multiphasischen Verlauf sinkt die vollständige Erholungsrate jedoch auf 31–50 %. Bei einer Langzeitnachbeobachtung von über 5 Jahren wird eine Rezidivrate von bis zu 70 % berichtet, was die Bedeutung einer langfristigen Überwachung und Fortsetzung der Erhaltungstherapie unterstreicht.
