Tocilizumab (Handelsname: Actemra®) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der selektiv den Interleukin-6 (IL-6)-Rezeptor hemmt. IL-6 ist ein entzündungsförderndes Zytokin, das an der Verstärkung der Autoimmunantwort beteiligt ist.
Es ist von der FDA für rheumatoide Arthritis, systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA) und polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis zugelassen. Obwohl die Anwendung bei Uveitis Off-Label ist, haben mehrere Berichte seine Wirksamkeit bei refraktären Fällen gegen TNF-α-Inhibitoren gezeigt. 2)
In einer Umfrage der International Ocular Inflammation Society (IOIS) unter 221 Teilnehmern hatten 58,8 % (130) der Uveitis-Spezialisten Erfahrung mit Tocilizumab. 1) Es folgt in der Anwendungshäufigkeit auf Adalimumab (98,6 %), Infliximab (79,6 %) und Rituximab (62,9 %). 1)
In Japan gehört es zu den Optionen biologischer Wirkstoffe für Uveitis im Zusammenhang mit juveniler idiopathischer Arthritis, zusammen mit Methotrexat und TNF-α-Rezeptor-Inhibitoren (Etanercept). Es ist für Arthritis-Symptome versichert.
Es wird hauptsächlich bei refraktären Fällen gegen TNF-α-Inhibitoren eingesetzt. Es gibt Berichte über Wirksamkeit bei Morbus-Behçet-assoziierter Uveitis, juveniler idiopathischer Arthritis-assoziierter Uveitis, nichtinfektiöser Netzhautvaskulitis und refraktärem uveitischem zystoidem Makulaödem. 2) Die Anwendung bei Uveitis ist derzeit Off-Label.
Bei nichtinfektiöser Uveitis, die mit Tocilizumab behandelt wird, sind die folgenden Symptome die Hauptbeschwerden.
Bei der nichtinfektiösen Uveitis, für die Tocilizumab in Betracht gezogen wird, zeigen sich folgende Entzündungsbefunde.
Befunde des vorderen Augenabschnitts
Zellen in der Vorderkammer : entzündliche Zellen, die in der Vorderkammer schweben. Bewertung mittels SUN-Grading.
Vorderkammer-Flare : Hinweis auf eine Störung der Blut-Augen-Schranke.
Hornhautendothelbeschläge (KP) : mutton-fat-KP deuten auf eine granulomatöse Entzündung hin.
Hintere Synechien : bei chronischem Verlauf Verklebungen zwischen Iris und Linse.
Befunde des hinteren Augenabschnitts
Glaskörpertrübungen : treten bei intermediärer und posteriorer Uveitis auf.
Zystoides Makulaödem (CME) : Hauptursache für Sehverschlechterung.
Retinale Vaskulitis : äußert sich durch perivaskuläre Manschetten und Fluoreszein-Leckage.
Leckage der Papille : Beurteilung mittels Fluoreszenzangiographie.
Im Bericht von Karaca et al. betrug der mittlere Grad der Vorderkammer-Flare zu Studienbeginn in der Tocilizumab-Gruppe (11 Augen) 1,27, und ein zystoides Makulaödem lag bei 45,5 % vor 2).
Die wichtigsten Ätiologien der nichtinfektiösen Uveitis, bei denen Tocilizumab in Betracht gezogen wird, sind wie folgt:
Nichtinfektiöse Uveitiden sind vielfältige Krankheitsbilder auf der Grundlage von Autoimmun-/Autoinflammationserkrankungen, und Sehbehinderungen durch Komplikationen wie Makulaödem, choroidale Neovaskularisation, Glaukom und Hypotonie sind ein Problem 1).
Vor Beginn eines Biologikums ist ein Screening obligatorisch 1). Laut einer Umfrage der IOIS führten fast alle Spezialisten die folgenden Untersuchungen durch.
Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs bei nichtinfektiöser retinaler Vaskulitis werden folgende Untersuchungen eingesetzt.
| Untersuchungsmethode | Bewertungsgegenstand | Besondere Hinweise |
|---|---|---|
| Fluoreszenzangiographie (FA) | Gefäßleckage und Entzündungsausmaß | Semiquantitative Bewertung mittels ASUWOG-Score2) |
| OCT | Foveale Netzhautdicke (CST) | Objektive Beurteilung des Makulaödems |
| Spaltlampe | Vorderkammerzellen und Flare | Bewertung nach SUN-Grading |
In der Studie von Karaca et al. wurde gezeigt, dass das ASUWOG-Fluoreszenzangiographie-Scoring-System eine objektive Schweregradbeurteilung der retinalen Vaskulitis ermöglicht 2). Das System bewertet die Fluoreszenzangiographie-Befunde semiquantitativ auf einer Skala von 40 Punkten.
Die Beurteilung erfolgt umfassend: Fluoreszenzangiographie (FA)-Scoring, OCT-Messung der Netzhautdicke, Zählung der Zellen in der Vorderkammer usw. Im Bericht von Karaca et al. wurde das ASUWOG-FA-Scoring-System verwendet und eine signifikante Verbesserung nach 6 Monaten bestätigt 2).
Die systemische Behandlung der nichtinfektiösen Uveitis wird schrittweise nach einem Stufenplan intensiviert.
In diesem Stufenplan wird Tocilizumab als nächste Option für Fälle angesehen, die gegen TNF-α-Inhibitoren (Adalimumab, Infliximab) resistent sind. 60,2 % der Spezialisten haben Biologika ohne vorherige konventionelle Immunsuppressiva eingesetzt, mit der Begründung einer spezifischen Uveitis-Diagnose (91,0 %) 1).
Die Standardverabreichung von Tocilizumab ist wie folgt:
Im Bericht von Karaca et al. begannen 7 von 11 Augen (63,6 %) mit 8 mg/kg, und 4 Augen (36,4 %) begannen mit 4 mg/kg und wurden auf 8 mg/kg erhöht 2). 87,5 % der Patienten erhielten begleitend Methylprednisolon intravenös (250–1000 mg/Tag, 1–3 Tage/Monat) 2).
In Japan ist Tocilizumab eine Behandlungsoption für Uveitis im Zusammenhang mit juveniler idiopathischer Arthritis. Für Gelenksymptome sind Methotrexat, Tocilizumab (Anti-IL-6-Antikörper) und Etanercept (TNF-α-Rezeptor-Inhibitor) als Biologika von der Krankenkasse zugelassen. Bei anteriorer Uveitis sind lokale Steroid-Augentropfen und Mydriatika die Grundlage der Behandlung, und systemische Biologika zielen hauptsächlich darauf ab, die Augenentzündung durch Kontrolle der Gelenksymptome zu verbessern.
Karaca et al. (2023) verglichen retrospektiv die 6-monatige Behandlungswirkung von Infliximab (IFX-Gruppe: 14 Patienten, 24 Augen) und Tocilizumab (TCZ-Gruppe: 8 Patienten, 11 Augen) bei nichtinfektiöser retinaler Vaskulitis 2). Der ASUWOG-FA-Score der TCZ-Gruppe sank signifikant von 11,6 ± 4,4 zu Studienbeginn auf 5,8 ± 3,9 nach 6 Monaten (p = 0,001). Auch die zentrale foveale Netzhautdicke (CST) nahm signifikant von 353,2 ± 97,3 μm auf 299,1 ± 36,8 μm ab (p = 0,010). Das zystoide Makulaödem verschwand bei 4 von 5 Augen vollständig. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Verbesserung zwischen IFX und TCZ (p = 0,923).
75 % der TCZ-Gruppe (9 Augen entsprechend 4 von 6 Patienten) hatten eine Vorgeschichte mit IFX-Anwendung und wurden aufgrund unzureichender Wirksamkeit oder Nebenwirkungen umgestellt 2). Trotzdem zeigten sie eine gleichwertige FA-Verbesserung wie IFX, was darauf hindeutet, dass TCZ eine wirksame Alternative für IFX-refraktäre Fälle sein könnte 2).
Mehrere Berichte haben die Wirksamkeit von Tocilizumab bei Uveitis gezeigt, die auf Adalimumab oder Infliximab nicht anspricht. In der Studie von Karaca et al. zeigte die TCZ-Gruppe, einschließlich IFX-refraktärer Fälle, eine signifikante Verbesserung des FA-Scores 2). Aufgrund des unterschiedlichen Wirkmechanismus (IL-6-Hemmung) im Vergleich zu TNF-α-Inhibitoren ist ein Wechsel bei therapieresistenten Fällen eine sinnvolle Option.
Tocilizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor. Er bindet sowohl an membrangebundene als auch an lösliche IL-6-Rezeptoren und hemmt die IL-6-Signalübertragung.
IL-6 ist an folgenden Entzündungskaskaden beteiligt:
Die nichtinfektiöse Uveitis ist eine intraokulare Entzündung durch autoimmune/auto-inflammatorische Mechanismen. Beim konventionellen Stufenansatz wird die Entzündung zunächst mit oralen Steroiden kontrolliert, dann werden konventionelle Immunsuppressiva wie Methotrexat oder Mycophenolatmofetil eingesetzt, um die Steroiddosis zu reduzieren 1).
Biologika werden als zielgerichtetere Ansätze eingesetzt. TNF-α ist ein zentrales Zytokin in der Entzündungskaskade, und Adalimumab oder Infliximab, die es hemmen, sind die Biologika der ersten Wahl 1). Andererseits ist IL-6 auch über von TNF-α unabhängige Entzündungswege an der intraokularen Entzündung beteiligt, was die Wirksamkeit der IL-6-Hemmung bei TNF-α-Inhibitor-refraktären Fällen begründet.
Bei der nichtinfektiösen retinalen Vaskulitis führen Immunzellinfiltration in die Gefäßwand und Freisetzung von Entzündungszytokinen zu Gefäßleckage, Ischämie, Makulaödem und Gefäßverschluss 2). Tocilizumab unterdrückt die IL-6-vermittelte Aktivierung des Gefäßendothels und reduziert die Entzündung der Gefäßwand.
Eine klinische Phase-II-Studie (APTITUDE; ISRCTN95363507) zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von subkutan verabreichtem Tocilizumab bei juveniler idiopathischer Arthritis-assoziierter Uveitis wurde berichtet 3). Bei Kindern, die auf Methotrexat und TNF-Inhibitoren nicht ansprachen, zeigten 7 von 21 Patienten ein Ansprechen auf die Behandlung, jedoch wurde der primäre Endpunkt nicht erreicht 3).
Die Ergebnisse der IOIS-Umfrage zeigen, dass Tocilizumab zunehmend in der klinischen Praxis eingesetzt wird, jedoch noch nicht so standardisiert ist wie Adalimumab oder Infliximab 1). Zusammen mit Mycophenolatmofetil ist es ein Medikament, das nicht in den wichtigsten Empfehlungslisten aufgeführt ist 1).
In einer Umfrage von Branford et al. (2025) unter 221 Personen aus 53 Ländern hielten 81,9 % der Spezialisten einen 3- bis 6-monatigen Versuch mit Biologika für unzureichend wirksam 1). Tocilizumab hatte eine Erstlinien-Auswahlrate von 1,8 % bei Morbus-Behçet-Uveitis, 1,4 % bei Birdshot-Chorioretinopathie und 0,5 % bei multifokaler Choroiditis, in allen Fällen deutlich niedriger als Adalimumab 1). Die Evidenzakkumulation durch zukünftige prospektive Vergleichsstudien bleibt eine Herausforderung.
Bei Biologika trägt die Produktion von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) zur verminderten Wirksamkeit bei 2). Bei Infliximab wurden Fälle berichtet, die aufgrund des Auftretens von Anti-IFX-Antikörpern eine Dosiserhöhung erforderten. Das Nebenwirkungsprofil von Tocilizumab gilt als relativ günstig, und es gibt Berichte, dass ein Wechsel bei Patienten mit Anti-IFX-Antikörperproduktion oder IFX-Abbruch aufgrund von Nebenwirkungen wirksam war 2).
Derzeit ist Adalimumab das Biologikum der ersten Wahl. Die APTITUDE-Studie erfüllte nicht die Kriterien zur Unterstützung einer Phase-III-Studie, zeigte jedoch, dass Tocilizumab eine Behandlungsoption für einige TNF-Inhibitor-refraktäre Patienten sein könnte 3).
