Le tocilizumab (nom commercial : Actemra®) est un anticorps monoclonal humanisé qui inhibe sélectivement le récepteur de l’interleukine-6 (IL-6). L’IL-6 est une cytokine inflammatoire impliquée dans l’amplification de la réponse auto-immune.
Il est approuvé par la FDA pour la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) et l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire. Bien que son utilisation dans l’uvéite soit hors AMM, plusieurs rapports ont montré son efficacité dans les cas réfractaires aux anti-TNF-α. 2)
Dans une enquête menée par l’International Ocular Inflammation Society (IOIS) auprès de 221 participants, 58,8 % (130) des spécialistes de l’uvéite avaient de l’expérience avec le tocilizumab. 1) Sa fréquence d’utilisation est inférieure à celle de l’adalimumab (98,6 %), de l’infliximab (79,6 %) et du rituximab (62,9 %). 1)
Au Japon, il fait partie des options de biothérapie pour l’uvéite associée à l’arthrite juvénile idiopathique, avec le méthotrexate et les inhibiteurs du récepteur du TNF-α (étanercept). Il est approuvé par l’assurance maladie pour les symptômes arthritiques.
Il est principalement utilisé dans les cas réfractaires aux anti-TNF-α. Des rapports ont montré son efficacité dans l’uvéite associée à la maladie de Behçet, l’uvéite associée à l’arthrite juvénile idiopathique, la vascularite rétinienne non infectieuse et l’œdème maculaire cystoïde uvéitique réfractaire. 2) Son utilisation dans l’uvéite est actuellement hors AMM.
Dans l’uvéite non infectieuse traitée par tocilizumab, les symptômes suivants sont les principales plaintes.
Dans l’uvéite non infectieuse pour laquelle le tocilizumab est envisagé, on observe les signes inflammatoires suivants.
Signes du segment antérieur
Cellules dans la chambre antérieure : cellules inflammatoires en suspension dans la chambre antérieure. Évaluées selon le grading SUN.
Tyndall de la chambre antérieure : indique une rupture de la barrière hémato-oculaire.
Précipités rétro-cornéens (PRC) : les PRC en graisse de mouton suggèrent une inflammation granulomateuse.
Synéchies postérieures : au cours de l’évolution chronique, adhérences entre l’iris et le cristallin.
Signes du segment postérieur
Opacités vitréennes : observées dans les uvéites intermédiaires et postérieures.
Œdème maculaire cystoïde (OMC) : complication principale de la baisse d’acuité visuelle.
Vascularite rétinienne : se manifeste par des manchons périvasculaires et des fuites de fluorescence.
Fuites de la papille optique : évaluées par angiographie à la fluorescéine.
Dans le rapport de Karaca et al., le grade moyen de flare de la chambre antérieure au départ dans le groupe tocilizumab (11 yeux) était de 1,27, et un œdème maculaire cystoïde était présent dans 45,5 % des cas 2).
Les principales étiologies des uvéites non infectieuses pour lesquelles le tocilizumab est envisagé sont les suivantes :
Les uvéites non infectieuses sont des pathologies diverses basées sur des maladies auto-immunes/auto-inflammatoires, et la déficience visuelle due à des complications telles que l’œdème maculaire, la néovascularisation choroïdienne, le glaucome et l’hypotonie est un problème 1).
Avant de commencer un agent biologique, un dépistage est obligatoire 1). Selon une enquête de l’IOIS, presque tous les spécialistes effectuaient les examens suivants.
Les examens suivants sont utilisés pour évaluer l’efficacité du traitement de la vascularite rétinienne non infectieuse.
| Examen | Objet d’évaluation | Remarques |
|---|---|---|
| Angiographie à la fluorescéine (FA) | Fuite vasculaire et étendue de l’inflammation | Évaluation semi-quantitative par le score ASUWOG2) |
| OCT | Épaisseur rétinienne fovéale (CST) | Évaluation objective de l’œdème maculaire |
| Lampe à fente | Cellules et flare de la chambre antérieure | Évaluation selon la classification SUN |
Dans l’étude de Karaca et al., le système de score de fluorescence ASUWOG a montré qu’il permet une évaluation objective de la sévérité de la vascularite rétinienne 2). Ce système score semi-quantitativement les résultats de l’angiographie à la fluorescéine sur un total de 40 points.
L’évaluation est globale : score d’angiographie à la fluorescéine (FA), mesure de l’épaisseur rétinienne par OCT, comptage des cellules dans la chambre antérieure, etc. Dans le rapport de Karaca et al., le système de score FA ASUWOG a été utilisé et une amélioration significative a été confirmée à 6 mois 2).
Le traitement systémique de l’uvéite non infectieuse est intensifié progressivement selon une approche par paliers.
Dans cette approche par paliers, le tocilizumab est considéré comme l’option suivante pour les cas résistants aux anti-TNF-α (adalimumab, infliximab). 60,2 % des spécialistes ont utilisé une biothérapie sans passer par un immunosuppresseur conventionnel, la raison étant un diagnostic spécifique d’uvéite (91,0 %) 1).
Le mode d’administration standard du tocilizumab est le suivant :
Dans le rapport de Karaca et al., 7 yeux sur 11 (63,6 %) ont commencé avec 8 mg/kg, et 4 yeux (36,4 %) ont commencé avec 4 mg/kg puis ont été augmentés à 8 mg/kg 2). 87,5 % des patients ont reçu une perfusion intraveineuse de méthylprednisolone (250-1000 mg/jour, 1-3 jours/mois) en association 2).
Au Japon, le tocilizumab est l’une des options thérapeutiques pour l’uvéite associée à l’arthrite juvénile idiopathique. Pour les symptômes articulaires, le méthotrexate, le tocilizumab (anticorps anti-IL-6) et l’étanercept (inhibiteur du récepteur du TNF-α) sont approuvés par l’assurance maladie. Pour l’uvéite antérieure, les collyres de stéroïdes locaux et les mydriatiques sont la base du traitement, et les agents biologiques systémiques visent principalement à améliorer l’inflammation oculaire en contrôlant les symptômes articulaires.
Karaca et al. (2023) ont comparé rétrospectivement l’efficacité thérapeutique de l’infliximab (groupe IFX : 14 patients, 24 yeux) et du tocilizumab (groupe TCZ : 8 patients, 11 yeux) sur 6 mois dans la vascularite rétinienne non infectieuse 2). Le score ASUWOG FA du groupe TCZ a significativement diminué de 11,6 ± 4,4 au départ à 5,8 ± 3,9 à 6 mois (p = 0,001). L’épaisseur rétinienne fovéale (CST) a également significativement diminué de 353,2 ± 97,3 μm à 299,1 ± 36,8 μm (p = 0,010). L’œdème maculaire cystoïde a complètement disparu dans 4 yeux sur 5. Il n’y avait pas de différence significative dans l’amélioration entre IFX et TCZ (p = 0,923).
75 % du groupe TCZ (9 yeux correspondant à 4 patients sur 6) avaient des antécédents d’utilisation d’IFX, et ont été commutés en raison d’une efficacité insuffisante ou d’effets secondaires 2). Malgré cela, ils ont montré une amélioration de l’angiographie à la fluorescéine (FA) équivalente à celle de l’IFX, ce qui suggère que le TCZ pourrait être une alternative efficace pour les cas réfractaires à l’IFX 2).
Plusieurs rapports ont montré l’efficacité du tocilizumab dans les uvéites réfractaires à l’adalimumab ou à l’infliximab. Dans l’étude de Karaca et al., le groupe TCZ, incluant des cas réfractaires à l’IFX, a montré une amélioration significative du score FA 2). En raison de son mécanisme d’action différent (inhibition de l’IL-6) par rapport aux anti-TNF-α, le passage au tocilizumab est une option raisonnable pour les cas résistants au traitement.
Le tocilizumab est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le récepteur de l’IL-6. Il se lie à la fois aux récepteurs membranaires et solubles de l’IL-6, inhibant ainsi la signalisation de l’IL-6.
L’IL-6 est impliquée dans les cascades inflammatoires suivantes :
L’uvéite non infectieuse est une inflammation intraoculaire due à des mécanismes auto-immuns ou auto-inflammatoires. Dans l’approche par paliers conventionnelle, l’inflammation est d’abord contrôlée par des corticostéroïdes oraux, puis des immunosuppresseurs conventionnels tels que le méthotrexate ou le mycophénolate mofétil sont utilisés pour réduire la dose de stéroïdes 1).
Les agents biologiques sont utilisés comme approche plus ciblée. Le TNF-α est une cytokine centrale dans la cascade inflammatoire, et l’adalimumab ou l’infliximab, qui l’inhibent, sont les agents biologiques de première intention 1). D’autre part, l’IL-6 est également impliquée dans l’inflammation intraoculaire via des voies inflammatoires indépendantes du TNF-α, ce qui explique l’efficacité de l’inhibition de l’IL-6 dans les cas réfractaires aux anti-TNF-α.
Dans la vascularite rétinienne non infectieuse, l’infiltration de cellules immunitaires dans la paroi vasculaire et la libération de cytokines inflammatoires entraînent une fuite vasculaire, une ischémie, un œdème maculaire et une occlusion vasculaire 2). Le tocilizumab est censé inhiber l’activation endothéliale vasculaire médiée par l’IL-6 et réduire l’inflammation de la paroi vasculaire.
Un essai clinique de phase II (APTITUDE ; ISRCTN95363507) évaluant l’efficacité et la sécurité du tocilizumab par voie sous-cutanée dans l’uvéite associée à l’arthrite juvénile idiopathique a été rapporté 3). Chez les enfants réfractaires au méthotrexate et aux inhibiteurs du TNF, 7 des 21 patients ont montré une réponse au traitement, mais le critère principal n’a pas été atteint 3).
Les résultats de l’enquête IOIS montrent que le tocilizumab est de plus en plus utilisé en pratique clinique, mais n’est pas encore aussi standardisé que l’adalimumab ou l’infliximab 1). Avec le mycophénolate mofétil, il s’agit d’un médicament non inclus dans les principales listes de recommandations 1).
Dans une enquête menée par Branford et al. (2025) auprès de 221 personnes dans 53 pays, 81,9 % des spécialistes considéraient qu’un traitement biologique de 3 à 6 mois était insuffisamment efficace 1). Le tocilizumab était prescrit en première intention dans 1,8 % des cas d’uvéite de Behçet, 1,4 % de choriorétinopathie de Birdshot et 0,5 % de choriorétinite multifocale, bien inférieur à l’adalimumab dans tous les cas 1). L’accumulation de preuves issues d’essais comparatifs prospectifs futurs reste un défi.
Dans les agents biologiques, la production d’anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies) contribue à une diminution de l’efficacité 2). Avec l’infliximab, des cas nécessitant une augmentation de dose en raison de l’apparition d’anticorps anti-IFX ont été rapportés. Le profil d’effets secondaires du tocilizumab est considéré comme relativement favorable, et des rapports indiquent qu’il est efficace chez les patients ayant développé des anticorps anti-IFX ou ayant arrêté l’IFX en raison d’effets secondaires 2).
Actuellement, l’adalimumab est l’agent biologique de première intention. L’essai APTITUDE n’a pas satisfait aux critères pour soutenir un essai de phase III, mais il a montré que le tocilizumab pourrait être une option thérapeutique pour certains patients réfractaires aux inhibiteurs du TNF 3).
